保留比值受损肺功能的临床研究进展.pdf

保留比值受损肺功能的临床研究进展杨小绪摇 彭丽萍摇 常益益摇 唐颖摇(吉林大学第一医院呼吸与危重症医学科,吉林摇 长春摇 130021)也关键词页摇 慢性阻塞性肺疾病;保留比值受损肺功能也中图分类号页摇 R563郾 9摇 也文献标识码页摇 A摇 也文章编号页摇 1005鄄9202(2023)17鄄4349鄄03;doi:10郾 3969/j郾 issn郾 1005鄄9202郾 2023郾 17郾 066通信作者:唐颖(1982鄄),女,医学博士,副主任医师,硕士生导师,主要从事慢性阻塞性肺疾病研究。第一作者:杨小绪(1998鄄),女,硕士在读,主要从事慢性阻塞性肺疾病研究。摇 摇 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种异质性肺部状态,以慢性呼吸道症状(呼吸困难、咳嗽、咳痰)为特征,是由于气道异常(支气管炎、细支气管炎)和(或)肺泡异常(肺气肿)导致的持续性(常为进展性)气流阻塞也1页。据全球 COPD 负担研究评估,在所有慢性呼吸道疾病中,COPD 患病率和死亡率最高,是全球第三大常见死亡原因。2019 年,全球约有 2郾 1 亿人患有 COPD,病死人数 330 万,失能调整生命年(DALYs)为 7 440 万人年也2页。预计到 2030年可能每年有超过 450 万人死于 COPD 及其相关疾病,中国的 COPD 患者约占全球慢性阻塞肺疾病患者的四分之一也3,4页。因此,对 COPD 患者尤其是对于尚未发生 COPD 有高危倾向人群的早期干预可能产生巨大的公共卫生效果,GOLD 2023 首次写入保留比值受损肺功能(PRISm),PRISm 是气流受限状态的一种,表现为非阻塞性肺功能异常,常常有肺结构性改变(例如肺气肿)和(或)生理异常也例如过度充气、弥散功能降低、第 1 秒用力呼气容积(FEV1)快速下降页,可以用于识别肺功能受损且不符合COPD 诊断标准的个体,目前临床关注度不高。PRISm 的诊断依据为:1 秒率正常也吸入支气管舒张剂后 FEV1/用力肺活量(FVC)逸70%页但肺通气功能减损也吸入支气管舒张剂后 FEV1 和(或)FVC80%页也5页。PRISm 的患病率为 7郾 1%20郾 3%,每8 例受试者中大约有 1 例为 PRISm,PRISm 是不稳定的群体,随时间的推移可以出现气道阻塞,进一步发展为 COPD 群体,也可以转变为肺活量正常人群也6页,也有部分停留在 PRISm 阶段,因此,定期随访观察以明确转变方向至关重要。1摇 PRISm 发生的危险因素摇 摇 PRISm 发生的机制尚不明确,研究发现 PRISm在先天性曲细精管发育不全综合征(Klinefelter 综合征)受试者中有明显的富集,提示基因突变与PRISm 之间可能存在遗传学关联也5页。有研究表明PRISm 的发生与小气道功能障碍和肺总量下降相关,可能为 PRISm 发生的病理生理学机制之一也7页。多种因素可能参与 PRISm 的发生,如女性、年龄超过 45 岁、当前吸烟、吸烟史超过 15 包年、体质量指数(BMI)异常(体质量不足、超重和肥胖)、全身炎症、环境暴露、结核病史、哮喘病史及高血压、糖尿病、心力衰竭、冠心病、脑卒中和估计肾小球滤过率(eGFR)30 ml/(min1郾 73 m2)等均可能作为PRISm 的危险因素也8页。研究表明 PRISm 人群发生率为 16郾 7%,40 49 岁 人 群 PRISm 发 生 率 为15郾 8%,虽然吸烟是阻塞性气道疾病的主要危险因素,但在该研究中,42郾 4%PRISm 患者从未吸烟也9页,表明吸烟并不一定是 PRISm 的主要决定因素,遗传因素、接触二手烟、其他非烟草环境、肺部生长发育程度及年龄等因素均可能参与其中。韩国健康和营养调查显示女性 PRISm 的患病率为 9郾 3%,男性为8郾 4%也10页,性别患病率差异表明女性可能是 PRISm的易感者。肥胖可能通过增加腹内压力和阻碍膈肌运动造成 FEV1 下降,成为 PRISm 的危险因素也11页。母亲孕期营养问题、足月小于胎龄儿及儿童期低BMI 可能导致肺生长发育受限,从而降低总肺活量,是成年后肺活量受限的独立预测因素。改善产前和儿童生长轨迹可能有助于防止成年后肺功能异常及其相关的发病率和死亡负担也12页。根据肺功能是否存在限制性通气功能障碍,可以将 PRISm 分成限制性和非限制性 PRISm 两组,其中非限制性 PRISm 具有与阻塞性气道疾病相似的特征,哮喘病史和吸烟是其非常明确的危险因素,其机制可能与气道炎症、支气管高反应性和肺气肿有关也13页。尽管不同 PRISm 转归不一致,现有研究无法提供哪类 PRISm 人群容易转变成 COPD,但鉴于COPD 对人群的重大影响,早期识别 PRISm,给予适当干预,对于预防 COPD 及其他 PRISm 相关疾病都9434杨小绪等摇 保留比值受损肺功能的临床研究进展摇 第 17 期具有重要意义。2摇 PRISm 的临床特征摇 摇与肺功能正常人群相比,PRISm 的呼吸困难症状增加、呼吸困难指数量表(mMRC)评分更高、6 min步行距离更少、肺气肿程度更高、支气管壁厚度增加程度更大及与呼吸道相关的住院率和死亡率更高。与 COPD 患者相比,PRISm 的 BMI 增加、支气管扩张剂反应性降低、糖尿病患病率增加及肺气肿和气体陷闭程度低、支气管壁厚度增加程度低。相比正常人群,PRISm 伴随疾病增多,高血压、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖、脑卒中、缺血性心脏病、慢性肾病、甲状腺疾病和骨关节炎在 PRISm 中更为普遍也5,8,14页。韩国健康和营养调查显示 PRISm 的平均合并疾病数量为 2郾 45 个,数量明显多于正常肺功能组(2郾 1 个)和 COPD 组(2郾 03 个),PRISm 的伴随疾病以高血压最常见(51郾 5%),其次是肥胖(45郾 4%)、高胆固醇血症(31郾 2%)和糖尿病(24郾 0%),而缺血性心脏病(9郾 59%)、脑 卒 中(3郾 2%)较 COPD 相 对 少见也10页。对肺功能结果为 PRISm 者,不仅需关注呼吸系统症状、影像学和运动能力方面相应的临床特征,还需加强对伴随疾病的随访,以减轻疾病负担。不同 PRISm 人群的临床特征也各不相同。基于英国老龄化纵向研究将 PRISm 分为轻度 PRISm(FEV1 或 FVC 单 一 减 少)和 重 度 PRISm 亚 型(FEV1 和 FVC 均减少),发现重度 PRISm 较轻度PRISm 受试者年龄更大、教育程度更低、已婚或有伴侣的比例更低、目前吸烟的比例更高。重度 PRISm组的体力活动活跃性较轻度 PRISm 比例明显更低。同时,重度 PRISm 可能比轻度 PRISm 具有更严重的临床特征,痰液、喘息、呼吸困难、肺气肿的百分比更高,FVC 平均值更低,心血管疾病和癌症的比例更高也15页。依据患者不同临床特点将 PRISm 分为 3 个亚型:限制型亚型,表现为最高的 FEV1/FVC、最大呼气流速(FEF)25%75%和最轻的肺气肿和气体陷闭;慢性阻塞性肺疾病亚型,表现为最低的 BMI、FEV1/FVC 和最严重的肺气肿和气体陷闭;高代谢亚型,表现为最高的 BMI,最大程度支气管壁厚度增加、FEV1%pred 受损和最低的 FEF25%75%,最高的糖尿病患病率和支气管舒张剂反应性也5页。由此可见,临床医生不仅需要关注患者肺功能是否诊断为 PRISm,同时应关注肺功能特征,以助于辨别COPD 相关亚型,进一步早期干预,防止 PRISm 过渡为 COPD。3摇 PRISm 的纵向发展及临床结局3郾 1摇 PRISm 的纵向发展轨迹摇PRISm 的纵向发展主要包括 3 种不同的轨迹:持续 PRISM、过渡为正常肺功能及进展为 COPD,研究 PRISm 的纵向轨迹有助于阐明疾病的进程和进展。一项基于人群的前瞻性队列研究,阐明 PRISm 至少会发展成 3 种不同的临床结局:淤在 5 年的随访期间进展为 COPD;于具有高心血管疾病的发生率和早期死亡率;盂成为持续性 PRISm 并呈生理性肺功能下降也16页。这些不同的临床结局强调了在临床工作密切随访 PRISm 患者的重要性。在此研究中,32郾 6%的 PRISM 转变为COPD,10郾 4%转变为正常的肺功能,而在 Wan 等也5页研究,25郾 1%的 PRISM 转变为 COPD,22郾 2%转变为正常的肺功能。基于图森气道阻塞性疾病流行病学研究(TESAOD)队列的研究发现,32%PRISm 患者在随访期间发展为 COPD,并得出 PRISm 很难与阻塞性肺部疾病分开而论的结论也17页。He 等也15页提出轻度 PRISm 亚型和重度 PRISm 亚型在纵向过渡轨迹上同样存在差异,轻度 PRISm 倾向于向正常肺功能过渡,而重度 PRISm 倾向于持续状态或向 COPDGOLD 分级 2 4 级过渡,证实这两种亚型的异质性。上述研究也表明 COPD 可能包括两种不同的疾病进展过程:淤肺气肿主导途径:受试者首先发展成COPD GOLD 分级 1 级,然后进展到 COPD GOLD 分级 2 4 级;于气道疾病主导途径:受试者首先发展成 PRISm,然后进展到 COPD GOLD 分级 2 4 级。有研究对 PRISm 轨迹进行了长达 42 年的随访调查,研究从成年早期到中年具有不同 PRISm 肺功能轨迹的一般人群的长期预后。在通过最初 25 年的随访确定了 PRISm 的 3 种不同的肺功能轨迹:20 40 岁和中年时,持续为 PRISm 的个体;20 40 岁为 PRISm,至中年时过渡为肺功能正常的个体;20 40 岁时肺功能正常,至中年时发展为PRISm 的个体。相比 PRISm 至正常肺功能轨迹,正常肺功能至 PRISm 轨迹和持续 PRISm 轨迹的个体有更高的累积吸烟暴露量和 BMI,更高的超敏 C 反应蛋白、纤维蛋白原水平和白细胞计数,并且报告困难、慢性支气管炎和低体力活动的频率更高,表明吸烟、全身炎症、超重和缺乏运动都与 PRISm 的发展和维持有关,并且与高负担的呼吸道症状有关。同样,相比 PRISm 至正常肺功能轨迹,正常肺功能至PRISm 轨迹和持续 PRISm 轨迹的个体因心肺疾病和全因死亡的风险显著增高。从 PRISm 过渡到正常肺功能者估计为持续处于 PRISm 状态者的 2 倍,从PRISm 中恢复的个体与肺功能正常的个体具有相似0534中国老年学杂志 2023 年 9 月第 43 卷的预后,表明如果肺功能能从 PRISm 过渡为正常肺功能,PRISm 既往史可能不会影响疾病的长期发病率和死亡率也18页。因此长期随访追踪肺功能,对 PRISm者以明确 PRISm 的过渡趋势、防治 COPD 至关重要。3郾 2摇 PRISm 的临床结局摇PRISm 可以看作是正常肺功能和 COPD 之间的一个过渡阶段,过渡方向不同,临床结局也各不相同。与正常肺功能相比,PRISm 的全因死亡率、出现呼吸相关事件(住院和死亡率)及冠状动脉粥样硬化性心脏病相关事件(住院和死亡率)的绝对风险和相对风险显著增加。与 COPD 相比,PRISm 的全因死亡率、出现冠状动脉粥样硬化性心脏病相关事件的绝对风险和相对风险明显增高,但出现呼吸相关事件的绝对风险和相对风险明显降低也8页。研究表明,无论是 PRISm 还是COPD 均可能合并肺一氧化碳弥散量(DLCO)下降,PRISm DLCO 下降的发生率明显高于轻、中度 COPD组,与重度/极重度 COPD 组相当,低 DLCO 组的总生存率明显低于保留 DLCO 组也19页。因此,对于PRISm,DLCO 的评估对于临床医生预测患者未来总体死亡风险至关重要。重度 PRISm 的全因死亡率、呼吸系统死亡率和心血管疾病死亡率的危险性显著增加,而 轻 度 PRISm 增 加 的 危 险 性 不 明 显,当PRISm 过渡至正常肺功能时,其生存率和发病率与最初即为正常肺功能的人相似,这些肺功能可以过渡到正常的群体往往拥有最高的教育程度,吸烟较少,并且更积极地参加体育锻炼和健康的生活方式可能对这一群体的良好发展和预后起重要作用也15,18页。综上,尽管 PRISm 在吸烟、不吸烟人群中的死亡风险均增加,但 PRISm 者的肺功能是可能恢复的,早期识别和监测 PRISm 人群,并加以积极干预,鼓励健康的生活方式,可能逆转部分患者 COPD 的发生。4摇 参考文献1摇 Agust侏 A,Celli BR,Ciner GJ,et al.Global initiative for chronic ob鄄structive lung disease 2023 report:gold executive summary也J页.EurRespir J,2023;61(4):2300239郾2摇Safiri S,Carson鄄Chahhoud K,Noori M,et al郾 Burden of chronic ob鄄structive pulmonary disease and its attributable risk factors in 204countries and territories,1990鄄2019:results from the global burden ofdisease study 2019也J页.BMJ,2022;378:e069679郾3摇 柳涛,杨汀,王辰 郾 重视慢性阻塞性肺疾病的预防与早期诊断也J页.协和医学杂志,2019;10(1):19鄄22郾4摇 Yin P,Wu J,Wang L,et al郾 The burden of COPD in China and itsprovinces:findings from the global burden of disease study 2019也J页.Front Public Health,2022;10:859499郾5摇 Wan ES,Castaldi PJ,Cho MH,et al郾 COPDGene investigators epide鄄miology,genetics,and subtyping of preserved ratio impaired spirometry(PRISm)in 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