PD-1单抗联合化疗与化疗治疗Ⅲ-Ⅳ期SMARCA4缺失型非小细胞肺癌的疗效评估及预后分析.pdf

659中国肺癌杂志2023年9月第26卷第9期Chin J Lung Cancer,September 2023,Vol.26,No.9 临 床 研究PD-1单抗联合化疗与化疗治疗III-IV期SMARCA4缺失型非小细胞肺癌的疗效评估及预后分析王新娟 屠蒙 贾红霞 刘宏平 王琰 王一博 姜楠 卢春亚 张国俊【摘要】背景与目的 SMARCA4突变广泛分布于各种人类肿瘤中，具有SMARCA4突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）至少占所有NSCLC的10%。由于SMARCA4缺失型非小细胞肺癌（SMARCA4-deficient non-small cell lung cancer,SMARCA4-DNSCLC）具有高侵袭性和难治性，且缺乏靶向药物治疗的敏感位点突变，常规放疗和靶向治疗难以改善患者预后，联合或不联合免疫治疗仍是其主要治疗方案，但对于SMARCA4-DNSCLC的有效治疗方案仍存在争议。本研究旨在探讨程序性死亡受体1（programmed cell death 1,PD-1）单抗联合化疗与化疗在III-IV期SMARCA4-DNSCLC患者中的疗效及预后。方法 回顾性分析46例III-IV期SMARCA4-DNSCLC患者的一般资料，并探讨其预后的影响因素，按治疗方案将其分为PD-1单抗联合化疗组及化疗组，对两组患者进行疗效评估和生存分析。结果 SMARCA4-DSCLC多发生于男性吸烟患者。PD-1单抗联合化疗组与化疗组间的客观缓解率（76.5%vs 69.0%,P=0.836）及疾病控制率（100.0%vs 89.7%,P=0.286）差异无统计学意义；PD-1单抗联合化疗组1年生存率为62.7%，化疗组为46.0%；PD-1单抗联合化疗组与化疗组中位无进展生存期（progression-free survival,PFS）差异具有统计学意义（9.3个月 vs 6.1个月，P=0.048）。Cox回归分析结果显示治疗方案及吸烟史是III-IV期SMARCA4-DNSCLC患者PFS的独立影响因素，家族史是III-IV期SMARCA4-DNSCLC患者总生存期的独立影响因素。结论 治疗方案是III-IV期SMARCA4-DNSCLC患者预后的影响因素，PD-1单抗联合化疗患者预后可能更好。【关键词】肺肿瘤；SMARCA4；免疫检查点抑制剂；化疗；预后；Cox比例风险模型 Evaluation of Efficacy and Prognosis Analysis of Stage III-IV SMARCA4-deficient Non-small Cell Lung Cancer Treated by PD-1 Immune Checkpoint Inhibitors plus Chemotherapy and Chemotherapy Xinjuan WANG,Meng TU,Hongxia JIA,Hongping LIU,Yan WANG,Yibo WANG,Nan JIANG,Chunya LU,Guojun ZHANGDepartment of Pulmonary Medicine,The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450000,China Corresponding author:Guojun ZHANG,E-mail:【Abstract】Background and objective The SMARCA4 mutation has been shown to account for at least 10%of non-small cell lung cancer(NSCLC).In the present,conventional radiotherapy and targeted therapy are difficult to improve outcomes due to the highly aggressive and refractory nature of SMARCA4-deficient NSCLC(SMARCA4-DNSCLC)and the absence of sensitive site mutations for targeted drug therapy,and chemotherapy combined with or without immunotherapy is the main treatment.Effective SMARCA4-DNSCLC therapeutic options,however,are still debatable.Our study aimed to inves-tigate the efficacy and prognosis of programmed cell death 1(PD-1)immune checkpoint inhibitors(ICIs)in combination with chemotherapy and chemotherapy in patients with stage III-IV SMARCA4-DNSCLC.Methods 46 patients with stage III-IV SMARCA4-DNSCLC were divided into two groups based on their treatment regimen:the chemotherapy group and the PD-1 ICIs plus chemotherapy group,and their clinical data were retrospectively analyzed.Efficacy assessment and survival analysis were performed in both groups,and the influencing factors for prognosis were explored for patients with SMARCA4-DNSCLC.Results Male smokers are more likely to develop SMARCA4-DNSCLC.There was no significant difference in the objective response rate(76.5%vs 69.0%,P=0.836)between chemotherapy and the PD-1 ICIs plus chemotherapy or the disease control DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2023.101.26本研究受国家自然科学基金项目（No.81874042）和河南省呼吸疾病临床医学研究中心资助作者单位：450000 郑州，郑州大学第一附属医院呼吸内科（通信作者：张国俊，E-mail:）660中国肺癌杂志2023年9月第26卷第9期Chin J Lung Cancer,September 2023,Vol.26,No.9rate(100.0%vs 89.7%,P=0.286).The one-year overall survival rate in the group with PD-1 ICIs plus chemotherapy was 62.7%,and that of the chemotherapy group was 46.0%.The difference in median progression-free survival(PFS)between the PD-1 ICIs plus chemotherapy group and the chemotherapy group was statistically significant(9.3 mon vs 6.1 mon,P=0.048).The results of Cox regression analysis showed that treatment regimen and smoking history were independent influencing factors of PFS in patients with stage III-IV SMARCA4-DNSCLC,and family history was an individual influencing factor of overall survival in patients with stage III-IV SMARCA4-DNSCLC.Conclusion Treatment regimen may be a prognostic factor for patients with SMARCA4-DNSCLC,and patients with PD-1 ICIs plus chemotherapy may have a better prognosis.【Key words】Lung neoplasms;SMARCA4;Immune checkpoint inhibitors;Chemotherapy;Prognosis;Cox propor-tional hazards models【Copyright statement】Copyright 2023,Chinese Journal of Lung Cancer.This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China(No.81874042)(to Guo-jun ZHANG)and the Clinical Medical Research Center for Respiratory Diseases of Henan Province.SMARCA4是位于染色体19p13.2上编码SMARCA4/BRG1蛋白的抑癌基因1，该蛋白是SWI/SNF复合物的重要组成亚基之一，SMARCA4突变可能引起SMARCA4/BRG1蛋白表达缺失。SWI/SNF复合物是一种在进化上高度保守的ATP依赖性染色质重塑复合物，是最早被发现和熟知的染色质重塑复合物，在重要的细胞进程和功能调控，如基因的转录、增殖、分化和DNA修复等方面发挥重要作用2，研究3表明SWI/SNF复合体具有重要的抑癌作用，它由近22个基因编码的至少15个蛋白质亚基组装而成，但是发挥核心作用的是依赖ATP酶的催化亚基，包括SMARCA2和SMARCA4。在所有恶性肿瘤中5%-7%的SMARCA4发生突变，包括肺癌、结肠癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢高钙血症型小细胞癌、胸部肉瘤和子宫肉瘤4-6。在肺癌中，催化亚基SMARCA4的失活是SWI/SNF复合物中最常见的改变，约10%的NSCLC中存在SMARCA4突变7，这与患者的不良预后相关3,8,9。SMARCA4缺失型非小细胞肺癌（SMARCA4-deficient non-small cell lung cancer,SMARCA4-DNSCLC）具有较高的侵袭性和难治性，缺乏靶向药物治疗的敏感位点突变，传统放化疗和靶向治疗难以改善患者生存。随着免疫治疗的不断发展，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）在NSCLC患者的疗效及预后改善方面发挥了重大作用，但在SMARCA4-DNSCLC中的作用尚缺少相关研究。本研究旨在探讨程序性死亡受体1（programmed cell death 1,PD-1）单抗联合化疗与化疗在III-IV期SMARCA4-DNSCLC患者中的疗效及预后。1 资料与方法1.1 一般资料 回顾性收集2020年1月1日至2022年12月31日于我院确诊为SMARCA4-DNSCLC患者的临床资料。纳入标准：（1）年龄18岁；（2）组织病理确诊为SMARCA4-DNSCLC；（3）临床分期为III-IV期；（4）于我院规律治疗至少2个周期。排除标准：（1）临床资料不完整，疗效评价信息缺失；（2）合并其他部位原发肿瘤病史；（3）合并免疫性疾病；（4）联合手术治疗。最终共纳入46例患者。本研究得到郑州大学第一附属医院伦理委员会批准（No.2021-KY-0302）。1.2 资料收集 从电子病例系统中收集患者的一般临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、肺癌家族史、治疗方案、东部合作肿瘤小组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOG PS）评分等。收集检验信息包括程序性死亡配体1（programmed death ligand 1,PD-L1）表达状态、治疗前血常规、血生化、血凝、肿瘤标志物、Ki-67、肿瘤原发灶-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis,TNM）分期、远处转移部位、基因检测结果（主要包括TP53、KRAS、PI3KCA、STK11）等。1.3 疗效评估及随访 通过电子病历或电话咨询方式进行随访，末次随访时间为2023年2月1日。通过患者的影像学检查 胸部计算机断层扫描（computed tomography,CT）、腹部CT、头颅核磁共振（magnetic resonance imaging,MRI）、全身骨扫描、正电子发射断层显像计算机体层摄影术（positron emission tomography/CT,PET/CT）、彩超等进行疗效评价。疗效评价采用实体瘤疗效评估标准1.1版，分为完全缓解（complete response,CR）、部分缓解（partial response,PR）、疾病稳定（stable disease,SD）和疾病进展（progressive disease,PD）。疾病控制率（disease control rate,DCR）（CR+PR+SD）例数/总例数100%。客观缓解率（objective response rate,ORR）（CR+PR）例数/总例数100%。无进展生存期（progression-free survival,661中国肺癌杂志2023年9月第26卷第9期Chin J Lung Cancer,September 2023,Vol.26,No.9PFS）定义为接受治疗开始到观察到疾病进展或者因任何原因死亡的时间。总生存期（overall survival,OS）定义为接受治疗开始到因任何原因死亡的时间。本研究主要观察终点为PFS、OS。1.4 统计学方法 应用SPSS 26.0、GraphPad Prism 9.5.1进行分析与绘图。符合正态分布的计量资料以均数标准差表示，采用t检验。不符合正态分布的计量资料以中位数和范围表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数或百分比表示，采用卡方检验进行比较；应用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank检验进行组间比较。使用Cox比例风险模型进行单因素及多因素分析。P0.05为差异有统计学意义，P值均为双侧检验。2 结果2.1 患者临床特征 共纳入SMARCA4-DNSCLC患者46例。65岁及以下的占54.3%（25/46）；男性占97.8%（45/46）；有吸烟史的占73.9%（34/46）；中心型肺癌占58.7%（27/46）；ECOG PS评分为0-1分的占60.9%（28/46）；IV期患者占58.7%（27/46）。根据治疗方案将患者分为化疗组29例（63.0%）和PD-1单抗联合化疗组17例（37.0%）；44例患者选用含铂方案化疗，根据铂类不同分为顺铂组6例（13.0%）和非顺铂组38例（82.6%）。经治后，无患者达到CR，71.7%（33/46）的患者达到PR，21.7%（10/46）达到SD，6.6%（3/46）达到PD。截止到观察终点，3例患者失访，37.0%（17/46）的患者观察到死亡，56.5%（26/46）存活，46例入组患者的基线资料及PD-1单抗联合化疗与化疗组基线比较见表1。2.2 患者基因检测结果 对46例SMARCA4-DNSCLC患者的基因检测结果，主要包括TP53、KRAS、PI3KCA、STK11进行统计；共11例患者检测TP53基因，10例发生突变，8例为错义突变，2例为无义突变；33例患者检测KRAS基因，5例发生突变，其中4例均为2号外显子错义突变；19例患者检测PI3KCA基因，均未突变；9例患者检测STK11基因，2例发生突变，1例为移码突变，1例为错义突变；34例患者检测ALK基因，均未突变；34例患者检测EGFR基因，1例发生拷贝数扩增；34例患者检测ROS1基因，2例发生错义突变（表2）。2.3 不良反应 46例患者中，共有89.1%（41/46）的患者发生了不同程度的不良反应（表3），其中最常见的不良反应为贫血（65.2%）、恶心（65.2%）和食欲减退（52.2%）。在PD-1单抗联合化疗组，5.9%（1/17）的患者在接受了2次治疗后出现了严重的皮疹，导致更换治疗方案；共8.7%（4/46）的患者出现甲状腺功能减退，其中化疗组出现1例，PD-1单抗联合化疗组出现3例，但均未导致更换治疗方案。2.4 PD-1单抗联合化疗组与化疗组的疗效评估 2.4.1 46例SMARCA4-DNSCLC患者的疗效比较 在46例SMARCA4-DNSCLC患者中，总体ORR达71.7%，DCR达93.4%。在PD-1单抗联合化疗组，76.5%（13/17）的患者达到PR，23.5%（4/17）达到SD，ORR达76.5%，DCR达100.0%；在化疗组，69.0%（20/29）的患者达到PR，20.7%（6/29）达到SD，10.3%（3/29）达到PD，ORR达69.0%，DCR达89.7%。但两组的ORR（69.0%vs 76.5%,P=0.836）及DCR（89.7%vs 100%,P=0.286）差异无统计学意义（表1）。2.4.2 生存分析比较 在全组46例SMARCA4-DNSCLC患者中，OS的中位随访时间为10.3个月（范围：2.2-30.9个月），PFS的中位随访时间为7.3个月（范围：1.4-30.9个月）。OS的Kaplan-Meier生存分析结果显示，全组46例SMARCA4-DNSCLC患者的中位OS为12.5个月，化疗组中位OS为12个月，PD-1单抗联合化疗组中位OS未到达；PD-1单抗联合化疗组1年OS率为62.7%，化疗组1年OS率为46.0%，差异无统计学意义（P=0.237，图1A）。PFS的Kaplan-Meier生存分析结果显示PD-1单抗联合化疗组中位PFS为9.3个月（范围：1.8-30.9个月），化疗组中位PFS为6.1个月（范围：1.4-13.9个月），差异有统计学意义（P=0.048）（图2A）。顺铂组中位PFS为8.0个月，其他铂类组中位PFS为6.6个月，差异无统计学意义（P=0.959，表5）。2.5 预后影响因素分析2.5.1 对于43例患者OS的Cox回归分析 关于OS的单因素Cox比例风险模型分析得出，吸烟史、家族史、肾上腺转移显示出统计学差异（P0.05）（表4），但考虑到治疗方案具有重要的临床意义，也将其纳入多因素Cox回归分析中，结果显示癌症家族史是影响SMARCA4-DNSCLC患者OS的独立影响因素（HR=0.215,95%CI:0.055-0.839,P=0.027）（表4），无家族史患者预后较好（P0.001）（图1B）。2.5.2 对于46例患者PFS的Cox回归分析 关于PFS的单因素Cox比例风险模型分析发现，治疗方案、凝血酶原时间、吸烟史、家族史、肾上腺转移与较长的PFS相关（P0.05）；将其纳入多因素Cox回归分析发现，治疗方案和吸烟史是影响SMARCA4-DNSCLC患者PFS的独立影响因素（P245 U/L,n(%)17(37.0)11(37.9)6(35.3)0.858CA7246.9 U/mL,n(%)19(41.3)10(34.5)9(52.9)0.220CA2113.3 ng/mL,n(%)17(36.0)11(37.9)6(35.3)0.858CEA5 ng/mL,n(%)23(50.0)15(51.7)8(47.1)0.760Ki-6730%,n(%)32(69.5)21(72.4)11(64.7)0.583Cisplatin,n(%)6(13.0)5(17.9)1(6.3)0.276Efficacy evaluation,n(%)CR0(0.0)0(0.0)0(0.0)PR33(71.7)20(69.0)13(76.5)0.836ORR(PR+CR)33(71.7)20(69.0)13(76.5)0.836SD10(21.7)6(20.7)4(23.5)0.999DCR(PR+CR+SD)43(93.4)26(89.7)17(100.0)0.286PD3(6.6)3(10.3)0(0.0)0.286Death,n(%)17(37.0)13(44.8)4(23.5)0.133SMARCA4-DNSCLC:SMARCA4-deficient non-small cell lung cancer;ECOG PS:Eastern Cooperative Oncology Group performance status;PD-1:programmed cell death 1;PD-L1:programmed cell death ligand 1;ICIs:immune checkpoint inhibitors;LDH:lactic dehydrogenase;CA:carbohydrate antigen;CEA:carcinoembryonic antigen;CR:complete response;PR:partial response;SD:stable disease;PD:progressive disease;ORR:objective response rate;DCR:disease control rate;TNM:tumor-node-metastasis.95%CI:1.238-14.756,P=0.022），非吸烟患者的PD风险低于吸烟患者（HR=0.110,95%CI:0.020-0.589,P=0.010）（表5），无吸烟史患者中位PFS更长（13.9个月 vs 6.1个月，P=0.002）（图2B）。3 讨论根据2020年全球癌症统计数据10显示，肺癌占全球新发恶性肿瘤的11.4%，是第二常见恶性肿瘤，但肺癌 663中国肺癌杂志2023年9月第26卷第9期Chin J Lung Cancer,September 2023,Vol.26,No.9表 2 46例SMARCA4-DNSCLC患者的基因检测结果Tab 2 Genetic testing results of 46 patients with SMARCA4-DNSCLCGene statusTP53(n=46)KRAS(n=46)PI3KCA(n=46)STK11(n=46)ALK(n=46)EGFR(n=46)ROS1(n=46)Mutation10502012No-mutation128197343332Unknown35132737121211EGFR:epidermal growth factor receptor;ALK:anaplastic lymphoma kinase;ROS1:ROS proto-oncogene 1-receptor.表 3 46例SMARCA4-DNSCLC患者的不良反应Tab 3 Adverse events of 46 patients with SMARCA4-DNSCLCAdverse eventsAll patients(n=46)Chemotherapy(n=29)PD-1 ICIs plus chemotherapy(n=17)Leukopenia,n(%)10(21.7)7(24.1)3(17.6)Anemia,n(%)30(65.2)17(58.6)13(76.5)Thrombocytopenia,n(%)10(21.7)7(24.1)3(17.6)Nausea,n(%)30(65.2)18(62.1)12(70.6)Vomiting,n(%)14(30.4)9(31.0)5(29.4)Decreased appetite,n(%)24(52.2)17(58.6)7(41.2)Deglutition disorders,n(%)6(13.0)5(17.2)1(5.9)Exanthema,n(%)1(2.2)0(0)1(5.9)Thyroid function abnormality,n(%)4(8.7)1(3.4)3(17.6)表 4 46例SMARCA4-DNSCLC患者OS单因素与多因素Cox回归分析Tab 4 Univariate and multivariate Cox regression analysis of OS in 46 patients with SMARCA4-DNSCLCCharacteristicsUnivariate analysisMultivariate analysisHR(95%CI)PHR(95%CI)PAge(65 yr vs 65 yr)0.538(0.203-1.431)0.214ECOG PS(0-1 vs 2)0.888(0.334-2.356)0.811Smoking(Yes vs No)0.102(0.013-0.789)0.0290.131(0.016-1.078)0.059Family history(Yes vs No)0.130(0.042-0.359)245 U/L vs 245 U/L)0.923(0.339-2.513)0.876CA724(6.9 ng/mL vs 6.9 ng/mL)0.765(0.293-1.999)0.585CA211(3.3 ng/mL vs 3.3 ng/mL)0.838(0.308-2.275)0.728CEA(5 ng/mL vs 5 ng/mL)1.127(0.433-2.937)0.808Ki-67(30%vs 30%)0.657(0.228-1.895)0.437Treatment(Chemotherapy vs PD-1 ICIs plus chemotherapy)1.945(0.630-6.001)0.2470.757(0.224-2.554)0.653Cisplatin(Yes vs No)0.407(0.127-1.303)0.130 664中国肺癌杂志2023年9月第26卷第9期Chin J Lung Cancer,September 2023,Vol.26,No.9图 2 PFS的生存曲线。A：PD-1单抗联合化疗组与化疗组的生存曲线；B：有吸烟史组与无吸烟史组患者的生存曲线。Fig 2 Survival curve of PFS.A:Survival curve of PD-1 ICIs plus chemotherapy group and chemotherapy group;B:Survival curve of no-smoking group and smoking group.PFS:progression-free survival.图 1 OS的生存曲线。A：PD-1单抗联合化疗组与化疗组的生存曲线；B：有家族史组与无家族史组患者的生存曲线。Fig 1 Survival curve of OS.A:Survival curve of PD-1 ICIs plus chemotherapy group and chemotherapy group;B:Survival curve of no-family history group and family history group.OS:overall survival.PFS probability1.00.50.0APFS probability1.00.50.0BPD-1 ICIs plus chemotherapy(median 9.3,95%CI:4.760-13.840)0 10 20 30Time(mon)0 10 20 30Time(mon)Smoking(median 6.1,95%CI:4.951-7.249)Chemotherapy(median 6.1,95%CI:4.858-7.342)No-smoking(median 13.9,95%CI:8.589-19.211)P=0.048P=0.002仍是癌症死亡的首要原因，占所有癌症死亡的18.0%。虽然有很多方法用于肺癌患者的治疗，但5年生存率仍较低。研究11表明，除了与致癌因素相关外，肺癌的发生还与非致癌因素或抑癌基因突变有关。Schoenfeld等7研究表明约10%的NSCLC中存在抑癌基因SMARCA4突变，SMARCA4-DNSCLC预后较差，并首次提出这是一类具有独特分子遗传学、形态学及免疫表型特征的罕见NSCLC。SMARCA4-DNSCLC多发于中老年男性吸烟患者，这与我们的研究结果相符。研究11发现SMARCA4-DNSCLC患者中位生存时间为15.6个月，Reisman等8发现6例SMARCA4阴性表达的NSCLC患者1年生存率为33%，2年生存率为17%，3年生存率为0%，研究12,13均表明，SMARCA4-DNSCLC患者的预后差。我们的研究提示SMARCA4-DNSCLC患者中位生存时间为12.5个月，化疗组中位生存时间为12.0个月，预后更差，这可能也与我们研究纳入的患者均为III-IV期相关。在1年OS率上，PD-1单抗联合化疗组优于化疗组（62.7%vs 46.0%）。这都进一步说明了SMARCA4-DNSCLC患者预后不佳。此外，我们的研究发现，SMARCA4基因可能更常与TP53发生共突变，而极少与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）、肉瘤致癌因子受体（ROS proto-oncogene 1-receptor,ROS1）等可使用靶向药物治疗的位点共同突变7,14，因此化疗及免疫治疗仍是其主要治疗方法，但目前尚无明确有效的治疗方案。作 为 经 典 的 抗 肿 瘤 治 疗 方 案，含 铂 化 疗 是OS probability0 10 20 30PD-1 ICIs plus chemotherapyChemotherapyFamily historyNo-family history1.00.50.0ABOS probability0 10 20 301.00.50.0P=0.237P0.001Time(mon)Time(mon)665中国肺癌杂志2023年9月第26卷第9期Chin J Lung Cancer,September 2023,Vol.26,No.9SMARCA4-DNSCLC患者的首选治疗方法，但其疗效仍存在争议。Park等15的研究表明SWI/SNF复合物参与DNA损伤的修复，而含铂的化疗方案，可诱导DNA损伤导致肿瘤细胞凋亡16，SWI/SNF染色质重塑复合物的稳定敲低可增强肿瘤细胞对顺铂的敏感性17，所以在理论上，作为SWI/SNF的核心催化亚基之一，SMARCA4缺失的肿瘤应该对此类基因毒性药物敏感。Kothandapani等17的研究显示稳定敲除BRG1的细胞DNA双链断裂修复能力降低，对顺铂的敏感性增加。有研究18整合了两项试验数据发现，与中、高表达组相比，SMARCA4低表达组的OS较短，接受顺铂联合长春瑞滨方案治疗的SMARCA4低表达患者5年疾病特异性生存期（disease-specific survival,DSS）较高19，最终得出结论，SMARCA4的低表达可增加NSCLC对铂基化疗的敏感性12。相反地，SMARCA4缺失与NSCLC患者的化疗耐药性相关，SMARCA4缺失在化疗诱导的细胞凋亡过程中产生抑制作用20。在本研究中，顺铂化疗的患者6例，其他铂类化疗的38例，我们发现顺铂化疗患者的中位PFS与其他铂类相比，差异无统计学意义（8.0个月 vs 6.6个月，P=0.959），可能与本研究中纳入病例数较少、选择顺铂化疗方案的个案数更少相关，这需要大型前瞻性研究进一步探讨顺铂在SMARCA4-DNSCLC患者中的作用。近年来，随着免疫治疗的发展，ICIs在肺癌中的应用也取得了巨大进展，但在SMARCA4-DNSCLC患者中的疗效仍待商榷。有研究21表明，免疫治疗与SMARCA4缺失肿瘤患者的预后改善相关。一项个案报道了1例43岁的SMARCA4-DNSCLC青年男性患者，行左上叶肺切除术后2个月出现多发肺内转移，PD-L1阴性表达，四线选择纳武利尤单抗免疫治疗，肺转移病灶明显减少达14个月以上22，说明SMARCA4-DNSCLC可能对免疫治疗出现持久反应。但大多研究23,24表明SMARCA4-DNSCLC患者并不能从免疫治疗中获益，SMARCA4突变是导致肺腺癌非免疫治疗或免疫治疗不良临床结局的遗传因素，特别是KRAS突变的SMARCA4-DNSCLC患者免疫治疗结果更差。由于样本量不足，我们并未对SMARCA4-DNSCLC患者进行KRAS突变相关亚组分析，这需要在未来的研究中进一步阐述。我 们 的 研 究 发 现，与 单 纯 接 受 化 疗 相 比，表 5 46例SMARCA4-DNSCLC患者PFS单因素与多因素Cox回归分析Tab 5 Univariate and multivariate Cox regression analysis of PFS in 46 patients with SMARCA4-DNSCLCCharacteristicsUnivariate analysisMultivariate analysisHR(95%CI)PHR(95%CI)PAge(245 U/L vs 245 U/L)0.670(0.293-1.534)0.343CA724(6.9 ng/mL vs 6.9 ng/mL)0.526(0.229-1.208)0.130CA211(3.3 ng/mL vs 3.3 ng/mL)0.698(0.304-1.603)0.397CEA(5 ng/mL vs 5 ng/mL)0.548(0.229-1.312)0.177Ki-67(30%vs 30%)0.500(0.190-1.311)0.158Treatment(Chemotherapy vs PD-1 ICIs plus chemotherapy)2.605(1.007-6.742)0.0484.275(1.238-14.756)0.022Cisplatin(Yes vs No)1.033(0.300-3.557)0.959 666中国肺癌杂志2023年9月第26卷第9期Chin J Lung Cancer,September 2023,Vol.26,No.9SMARCA4-DNSCLC患者从PD-1单抗联合化疗方案中获益更多。研究25,26表明，化疗除了可以直接杀伤肿瘤细胞外，还可以正向调节机体抗肿瘤的免疫应答，增加肿瘤细胞对ICIs的敏感性；而ICIs下调细胞内PD-L1表达又可以增加患者对铂基化疗的敏感性。Chu等25的研究验证了