奥马珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹疗效相关的标志物.pdf

中华临床免疫和变态反应杂志 年 月第 卷 期 论著奥马珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹疗效相关的标志物杜志荣 支玉香 李论作者单位:北京 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态(过敏)反应科 过敏性疾病精准诊疗研究北京市重点实验室 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心通信作者:支玉香:【摘要】目的 分析与奥马珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹()疗效相关的标志物 方法 回顾性分析 年 月至 年 月在北京协和医院变态反应科接受奥马珠单抗(周 皮下注射)治疗的 例 患者的临床资料 应用 天荨麻疹活动度评分()评估患者在第、周的荨麻疹临床症状 比较奥马珠单抗治疗应答组与无应答组之间的临床特征 观察与奥马珠单抗疗效相关的临床指标 结果 共纳入 例 患者 ()患者奥马珠单抗治疗有效中位起效时间为治疗后 (:)()患者对奥马珠单抗治疗完全应答 其中 ()为早期完全应答 ()为晚期完全应答 ()患者对奥马珠单抗治疗晚期部分应答 ()患者无应答 应答组的基线总 水平显著高于无应答组()总 水平预测奥马珠单抗疗效的 曲线下面积为 (:)总 的最佳临界值为 敏感度为 特异度为 结论 患者的基线总 水平与奥马珠单抗疗效有关 基线总 水平大于 预示奥马珠单抗疗效较好【关键词】慢性自发性荨麻疹 奥马珠单抗 疗效 标志物 ():【】().()()()(:)()()()()()()中华临床免疫和变态反应杂志 年 月第 卷第 期 ()()(:)()【】慢性自发性荨麻疹()是指持续超过 周的自发性皮肤风团伴或不伴血管性水肿 常伴剧烈瘙痒 全球患病率高达 严重影响患者的生活质量 是一种慢性炎症性皮肤病 其病因及发病机制复杂 涉及多种免疫细胞、细胞因子及炎症介质 目前认为 肥大细胞和嗜碱性粒细胞异常活化及脱颗粒是 发作的基本致病过程根据 指南 的一线治疗方案为第二代非镇静抗组胺药()当常规剂量无法控制症状时 可逐渐增量至四倍作为二线选择但约有 的患者 即使使用加倍剂量的 仍无法控制症状 奥马珠单抗作为一种重组人源化抗免疫球蛋白 ()单克隆抗体 可结合游离 抑制 与肥大细胞、嗜碱性粒细胞结合 从而抑制效应细胞活化 阻断 介导的炎症反应 欧洲已于 年将奥马珠单抗批准为治疗 的三线药物 并于 年将奥马珠单抗列为 线药物虽然奥马珠单抗治疗 的有效性已得到充分证实 但国外报道仍有约 的患者对奥马珠单抗治疗无应答 由于奥马珠单抗治疗 疗效存在个体差异 因此探索可预测奥马珠单抗疗效的标志物具有重要临床意义 目前国内相关研究较少 本研究旨在通过回顾性分析奥马珠单抗治疗 患者的临床特征及实验室指标 寻找与奥马珠单抗疗效相关的标志物 为我国 患者的临床治疗提供参考 对象与方法 研究对象纳入 年 月至 年 月于北京协和医院变态反应科诊断为 并接受奥马珠单抗治疗的 例患者 纳入标准:()符合 年中国荨麻疹诊疗指南中 诊断标准()所有患者均经过 倍常规剂量抗组胺药治疗效果不佳或无效()至少接受 周奥马珠单抗治疗 同时排除胆碱能性、寒冷性、日光性、人工性等诱导性荨麻疹 研究方法 临床资料收集:回顾性收集患者的一般资料 包括性别、年龄、体重指数()、病程、伴随疾病 治疗前外周血总、二聚体、红细胞沉降率()、超敏 反应蛋白()、羟基维生素、甲状腺自身抗体、抗核抗体()检查结果 治疗方案:纳入患者均接受奥马珠单抗(商品名茁乐 瑞士诺华公司生产)治疗 治疗剂量为 每 周皮下注射 次 治疗至少 周 疗效评估:收集患者奥马珠单抗治疗开始前及开始后的第 周及第 周的 天荨麻疹活动度评分()确定疾病活动度 是 周内每日发作的风团数目和瘙痒程度总分 包括风团数量(无风团 分 个风团 分)和瘙痒程度(无瘙痒 分 轻度瘙痒 分 中度瘙痒 分 严重瘙痒 分)每日评分为风团与瘙痒总分 范围为 分 周连续最高评分为 分 严重程度分级:分为疾病控制良好 分为轻度 分为中度 分为重度根据奥马珠单抗治疗反应 将患者分为应答组与无应答组 其中应答组包括早期完全应答 是指奥马珠单抗治疗后 周内 症状完全消失(为)晚期完全应答 是指奥马珠单抗治疗开始后 周内 症状完全消失(为)晚期中华临床免疫和变态反应杂志 年 月第 卷 期 部分应答 是指与基线相比 第 周 至少减少 无应答组 是指在第 周 减少低于 或病情恶化 统计学分析应用 软件进行数据统计分析 采用 软件制图 连续变量符合正态分布采用均数 标准差()不符合正态分布采用中位数(四位位距)()分类资料采用百分数表示 连续变量两组之间采用 检验或 检验 多个独立样本组间比较采用方差分析或 检验 若多个样本间有统计学差异 则采用 法进一步两两比较 分类资料两组之间采用卡方检验或 精确检验 将总 作为自变量绘制 曲线 根据约登指数标准最大化灵敏性和特异性 计算最佳临界值 以 为差异有统计学意义 结果 临床特征共纳入奥马珠单抗治疗 患者 例 男性 例()女性 例()确诊时平均年龄为()岁 中位病程为 (:)个月 中位基线 评分为(:)患者 中位数为 (:)()患者合并过敏性鼻炎 ()合并过敏性哮喘 ()合并食物过敏 ()合并特应性皮炎 ()合并药物过敏 例()患者合并甲状腺疾病 均为甲状腺功能亢进 实验室检查奥马珠单抗治疗前总 中位水平为 (:)()患者 二聚体水平升高 ()水平升高 ()水平升高 羟基维生素 中位水平为 (:)()阳性 ()抗甲状腺球蛋白抗体阳性 ()抗甲状腺过氧化酶抗体阳性 疗效评估 ()患者奥马珠单抗治疗有效中位起效时间为治疗后 (:)()患者对奥马珠单抗治疗完全应答 其中 ()为早期完全应答 ()为晚期完全应答 ()患者对奥马珠单抗治疗晚期部分应答 ()患者无应答根据基线 评分 例患者中 例为轻中度(分)例为重度(分)奥马珠单抗在轻中度组的有效率为()其中 ()为早期完全应答 ()为晚期完全应答 ()为晚期部分应答 奥马珠单抗在重度组的有效率为 ()其中 ()为早期完全应答 ()为晚期完全应答 ()为晚期部分应答 ()患者无应答 与奥马珠单抗疗效相关的影响因素应答者和无应答者的性别、年龄、病程、合并过敏性疾病及甲状腺疾病比例、基线 评分比较无显著差异 应答组基线总 水平显著高于无应答组()在总 升高的患者中 奥马珠单抗的应答率显著高于总 正常的患者()两组患者的 二聚体、羟基维生素 水平、阳性率及甲状腺自身抗体阳性率比较均无显著差异(表)晚期完全应答患者年龄显著小于晚期部分应答患者(岁 岁 )(图)与晚期完全应答组相比 早期完全应答组及晚期部分应答组奥马珠单抗的起效时间更早(图)四组患者基线总 水平存在显著差异()经 法进一步两两比较显示 与无应答组相比 晚期完全应答患者总 水平显著高于无应答组()早期完全应答及晚期部分应答组患者总 水平比无应答组高 但差异无统计学意义(图)早期完全应答、晚期完全应答及晚期部分应答三组间总 水平比较无统计学差异(表)曲线分析总 水平对奥马珠单抗治疗 疗效的预测价值 曲线分析显示 总 水平预测 患者使用奥马珠单抗疗效的 曲线下面积为 (:)总 的最佳临界值为 敏感度为 特异度为 (图)中华临床免疫和变态反应杂志 年 月第 卷第 期 表 奥马珠单抗治疗应答与无应答 患者临床资料比较 临床指标无应答组(例)应答组(例)值女性 ()()()年龄(岁)()()()病程 ()月()()合并过敏性疾病 ()()()合并甲状腺疾病 ()()()基线 评分 ()分()()总 ()()()二聚体()()()()()()()()()羟基维生素 ()()()抗甲状腺球蛋白抗体阳性()()()抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性()()()阳性()()():体重指数:红细胞沉降率:超敏 反应蛋白:抗核抗体:例患者行 二聚体检测:例患者行 检测:例患者行 检测:例患者行抗甲状腺球蛋白抗体及抗甲状腺过氧化物酶抗体检测:例患者行 检测表 临床和实验室指标与奥马珠单抗疗效的关系 临床指标早期完全应答(例)晚期完全应答(例)晚期部分应答(例)值女性 ()()()()年龄(岁)()()()()病程 ()月()()()起效时间 ()()()()合并过敏性疾病 ()()()()合并甲状腺疾病 ()()()()基线 评分 ()分()()()总 ()()()()二聚体()()()()()()()()()()()()羟基维生素 ()()()()抗甲状腺球蛋白抗体阳性()()()()抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性()()()()阳性()()()():体重指数:红细胞沉降率:超敏 反应蛋白:抗核抗体:例患者行 二聚体检测:例患者行 检测:例患者行 检测:例患者行抗甲状腺球蛋白抗体及抗甲状腺过氧化物酶抗体检测:例患者行 检测中华临床免疫和变态反应杂志 年 月第 卷 期 基线总 水平低于 奥马珠单抗效果欠佳 治疗 周后有 ()的患者无应答 而基线总 水平高于 时 治疗 周后仅有 ()无应答 讨论 是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞病理性激活所致 其确切机制仍不清楚 可能涉及两种类型的自身免疫机制 一种为自身过敏 由抗自身抗原(如甲状腺过氧化物酶 双链 组织因子或 等)的 抗体驱动 另一种为自身免疫 由抗 或抗高亲和力 受体()的 自身抗体引起 奥马珠单抗可通过选择性地与游离 结合 降低游离 水平 阻止 与肥大细胞、嗜碱性粒细胞以及其他携带 的细胞(如树突状细胞)上的 结合 随着游离 的减少 空置的 内化和降解 的数量也随之减少 进而抑制 的临床症状多项临床研究证实了奥马珠单抗治疗 的有效性 与本研究结果类似 一项针对中国人群的研究显示 在奥马珠单抗治疗第 周 疾病达到部分或完全控制的比例为 治疗 周 奥马珠单抗有效率达 一项针对 例意大利 患者的多中心回顾性研究显示 经 周奥马珠单抗治疗 约 患者得到完全缓解 其中约 的患者为早期完全应答 约 的患者为晚期完全应答 荟萃分析显示 奥马珠单抗治疗 的完全应答率为 部分应答率为 本研究发现 的患者奥马珠单抗治疗 周后达到部分或完全应答 的患者完 全 应 答 其 中 为 早 期 完 全 应 答 为晚期完全应答 进一步根据患者基线 评分对患者进行分层 发现奥马珠单抗在轻中度组的有效率高于重度组()轻中度组中 为早期完全应答 为晚期完全应答 为晚期部分应答 由此可见 奥马珠单抗疗效可能受基线病情严重程度影响 本研究中奥马珠单抗治疗 总体应答率较低 可能与单中心研究人群病情较重及选择的观察终点时间较短有关 本研究显示晚期完全应答患者年龄明显小于晚期部分应答患者 但应答组与无应答组之间以及三个应答组组间患者年龄无差异 既往文献未发现图 不同应答组患者的基线特征及总 预测价值 奥马珠单抗治疗不同应答组的年龄 奥马珠单抗治疗不同应答组的起效时间 奥马珠单抗治疗不同应答组的基线总 水平 总 对奥马珠单抗治疗 疗效的预测价值:早期完全应答:晚期完全应答:晚期部分应答:无应答中华临床免疫和变态反应杂志 年 月第 卷第 期 年龄与奥马珠单抗疗效的关系 故年龄与治疗反应的关系尚不明确 与晚期完全应答组相比 早期完全应答组起效时间更早 但该差异也存在于晚期完全应答组及晚期部分应答组 故起效时间早不一定可达到完全应答的治疗效果 因此无法根据奥马珠单抗的起效时间 预测治疗 周是否可达到完全应答与既往研究结果一致 本研究奥马珠单抗应答组 患者的基线总 水平显著高于无应答组()一项多中心回顾性研究证实 升高的基线 水平与奥马珠单抗治疗完全应答相关 等研究发现 对奥马珠单抗无应答的患者 水平显著低于部分应答者和完全应答者 本研究发现 不同应答组的基线总 水平不同 但上述差异均无统计学意义 只有无应答组与晚期完全应答组之间的总 水平差异具有统计学意义 因此 本研究仅可根据基线总 水平评估奥马珠单抗是否有效 但无法根据基线总 水平推断奥马珠单抗的应答程度 考虑到按照奥马珠单抗的不同应答程度分组后各组样本量较小 本结论有待在大样本研究中进一步验证 本研究显示 总 水平高于 时 奥马珠单抗治疗效果更好 等研究显示 基线总 水平低于 奥马珠单抗效果不好 治疗 周后有 的患者无应答 而基线总 水平高于 时 治疗 周后仅有 无应答 的发病与自身免疫密切相关 是一组针对细胞核中相应抗原的自身抗体 在 患者中的阳性率为 与之类似 本研究 阳性率为 文献报道 在自身免疫(自身抗体)引起的 患者中 奥马珠单抗疗效较差 本研究奥马珠单抗无应答组 阳性率高于应答组 但差异无统计学意义有待进一步完善大样本研究 凝血级联反应可能参与 发病 研究表明 在奥马珠单抗治疗有效的 患者中 二聚体基线水平显著高于奥马珠单抗无效的患者 在重度 患者中 血浆 二聚体基线水平升高与奥马珠单抗的迅速反应有关 但本研究及 等研究均未发现基线 二聚体水平与奥马珠单抗疗效的相关性需要进一步完善前瞻性研究作为单中心回顾性研究 本研究存在样本量小及部分临床数据不全等不足 研究结果尚需大样本前瞻性研究进一步验证 目前国内关于奥马珠单抗治疗 疗效相关标志物的研究有限 本研究通过分析奥马珠单抗治疗 患者的临床特征及疗效 有助于了解中国人群与奥马珠单抗疗效相关的标志物 对临床治疗有一定的指导意义综上所述 患者的基线总 水平与奥马珠单抗疗效有关 基线总 水平大于 预示奥马珠单抗治疗有效 及 二聚体与奥马珠单抗疗效之间的相关性有待进一步研究参 考 文 献 .:.:.:.:.:.:.:.陈玉迪 耿鹏 赵嘉惠 等.慢性自发性荨麻疹:奥马珠单抗治疗作用机制与疗效评估.中华皮肤科杂志:.:.:.:.:.:.:.中华医学会皮肤性病学分会荨麻疹研究中心.中国荨麻疹诊疗指南(版).中华皮肤科杂志 :.中华临床免疫和变态反应杂志 年 月第 卷 期 .:.张宇 高迎霞 顾宁琰 等.奥马珠单抗对慢性自发性荨麻疹患者的临床疗效和安全性分析.中华皮肤科杂志:.:.:.:.:.:.宋晓婷 刘擘 陈玉迪 等.奥马珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹的疗效及安全性分析.中华皮肤科杂志:.():“”.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.(收稿日期:)