补肾活血化痰方治疗肾虚血瘀痰阻证多囊卵巢综合征的临床疗效观察.pdf

基金项目：国家自然科学基金面上项目（）；国家自然科学基金青年项目（）；中国博士后科学基金面上基金项目（）作者简介：俞瑾（），女，博士，副主任医师，研究方向：中医药治疗多囊卵巢综合征的临床和基础研究，：通信作者：俞超芹（），女，博士，教授，博士研究生导师，研究方向：妇科内分泌疾病的中医药治疗，：；朱静（），女，硕士，副主任医师，研究方向：多囊卵巢综合征的中西医结合诊疗，：补肾活血化痰方治疗肾虚血瘀痰阻证多囊卵巢综合征的临床疗效观察俞瑾吴阳朱静俞超芹，（海军军医大学第一附属医院 上海长海医院中医妇科，上海，；上海中医药大学，上海，）摘要目的：观察补肾活血化痰方（）治疗肾虚血瘀痰阻证多囊卵巢综合征（）的临床疗效。方法：选取 年月至 年 月海军军医大学第一附属医院中医妇科收治的肾虚血瘀痰阻证患者 例作为研究对象，按照随机数字表法及受试患者入组的先后顺序分为对照组（）和观察组（）。分别给予 和达英 药物治疗，连续个月，并于治疗后随访 个月。统计 组患者的排卵率；观察 组患者治疗后各项人体测量学指标、临床症状、中医证候、血清性激素、代谢相关指标的变化情况；分析 组患者子宫内膜、卵巢体积、窦卵泡个数及基质血流的变化情况。结果：与达英 药物比较，可明显改善患者月经不调、经行腹痛、经色紫黯、腰膝酸软、头晕耳鸣、胸闷泛恶中医证候；可显著升高患者血清雌二醇、促卵泡素水平，降低患者血清胰岛素水平以及胰岛素曲线下面积；可明显增加患者子宫内膜厚度以及子宫动脉最大流速、卵巢动脉流速；可显著提升患者的周期排卵率，其临床总有效率为 ，显著高于达英 组（）。结论：可有效改善肾虚血瘀痰阻证 患者的临床症状、纠正其紊乱的内分泌水平，重塑子宫卵巢内环境，其疗效确切，安全性好。关键词多囊卵巢综合征；肾虚血瘀痰阻证；补肾活血化痰方；临床疗效；临床症状；中医证候；内分泌；代谢 ，（，；，）：（）（），：，（）（）（），：，（）：，；，；中图分类号：文献标识码：，多囊卵巢综合征（，）是育龄期女性常见的一类多因性、内分泌代谢紊乱性、遗传异质性疾病 。临床表现多样，常见如月经不调、稀发、排卵或无排卵性不孕、多毛、痤疮、黑棘皮征等，并可引起多种近远期并发症，如肥胖、糖尿病、心血管疾病、子宫内膜癌等 。的发病率占育龄期女性的 ，据统计中国约有 万患者，并呈逐年增加趋势。病因病机复杂多样，目前，尚无理想的治疗方案，严重困扰着育龄期女性的身心健康和生命质量 。因此，积极探寻治疗 的有效药物是妇科内分泌领域研究的重点内容。中医药是中华民族的瑰宝，可以多途径、多靶点的改善 患者的临床症状，且不良反应小，无药物依赖性，受到越来越多 患者的青睐 。补肾活血化痰方是治疗肾虚血瘀痰阻证 患者的经验方，在长期的临床实践中取得了较满意的治疗效果。本课题采用随机、对照的临床试验研究方法，明确补肾活血化痰方治疗肾虚血瘀痰阻证 的临床疗效，为补肾活血化痰方的临床推广应用奠定基础，现报道如下。资料与方法 一般资料选取 年 月至 年 月海军军医大学第一附属医院中医妇科收治的肾虚血瘀痰阻证患者 例作为研究对象，按照随机数字表法及受试患者入组的先后顺序分为对照组（）和观察组（）。观察组患者年龄 岁，平均年龄（）岁；对照组年龄 岁，平均年龄（）岁。观察组患者病程 年，平均病程（）年；观察组患者病程 年，平均病程（）年。根据视觉模拟评分法（，）（分为重度疼痛，分为中度疼痛，分为轻度疼痛，分为无痛）对入组患者经行腹痛症状进行评分，其中，对照组患者疼痛评分为 分，平均评分（）分；观察组患者疼痛 为 分，平均评分（）分。组患者一般资料比较，差异无统计学意义（，），具有可比性。本研究方案符合 世界医学协会赫尔辛基宣言 原则，获海军军医大学第一附属医院伦理委员会批准（伦理审批号：）且获得患者的知情同意。诊断标准 诊断标准参照欧洲人类生殖和胚胎学会（，）和美国生殖医学会（，）于 年荷兰鹿特丹会议修订的 诊断标准，即 标准 ：）稀发排卵或无排卵；）临床和（或）生化的高雄激素血症（临床高雄激素症，多表现为多毛、痤疮、秃顶等）；生化高雄激素症，主要是其生化参数睾酮 ；）卵巢多囊样改变：超声提示卵巢的一侧或双侧见直径 的卵泡 个，和（或）单侧卵巢体积 ，卵泡的分布可忽略；）以上 项中符合其中 项，并需排除其他因素引起的高雄激素血症，如库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤等。“肾虚血瘀痰阻证”中医诊断标准参照 中医病证诊断疗效标准 有关规定拟定“肾虚血瘀痰阻”证型诊断标准。主症：）月经量少甚或闭经，不孕，经色紫暗。）腰膝酸软，头晕耳鸣，形体肥胖，胸闷泛恶。次症：经行腹痛，胀痛拒按，块下痛减。典型舌脉：舌质白腻，脉滑，或舌质暗，有瘀点，脉沉涩。凡具备主症加典型舌脉者或具备主症中一项加次症及典型舌脉者即可确诊。纳入标准）同时符合上述 的西医诊断标准和“肾虚血瘀痰阻证”中医诊断标准者；）年龄 岁者；）未行药物、饮食及运动等疗法者；）曾行药物治疗但已停药 个月以上者；）自愿参加本临床研究者。需要同时符合以上 条方可纳入。排除标准）年龄 岁，或 岁者；）其他原因所导致的与 临床和（或）内分泌征象相仿的疾病者；）合并有心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，以及精神病者；）过敏体质、对本处方中的已知药物过敏或可引起不良反应者；）资料不全，或无法判断疗效等影响疗效或安全性评价者。脱落与剔除标准 脱落标准主要指未能如期完成临床研究方案的入组病例，包括：）自行退出者；）患者出现不适合继续治疗症状等情况，研究者令其退出者；）失访者。剔除标准）未按规定服用药物或者间断用药者；）使用其他可能干扰疗效评价的药物，以致无法正常评估者。治疗方法自患者月经周期（或黄体酮撤退性出血）第 天开始，对照组患者口服炔雌醇环丙孕酮片（达英 ，每片含醋酸环丙孕酮 和炔雌醇 ，德国先灵合资药业，批号：），世界中医药 年 月第 卷第 期 片，片 ，连服 为 个周期，停药 后续服下 个周期；观察组患者口服补肾活血化痰方（由熟地黄 、炒白芍 、醋鳖甲 、皂角刺、夏枯草 、海藻 、石菖蒲 、当归 等中药组成，由长海医院中药房统一制备成水煎剂约 ，次，次 ，经期停服）。组患者均连续治疗 个月经周期，并于治疗后随访 个月。观察指标与方法 周期排卵率组患者均于随访期间连续监测基础体温 个月，根据公式计算患者的周期排卵率，周期排卵率（）排卵周期数（排卵周期数 未排卵周期数）。人体测量学指标及临床症状比较 组患者治疗前后的体质量指数（，）体质量（）身高（）和腰臀比（，）腰围（）臀围（）的变化情况；观察 组患者治疗前后各项临床症状（主要包括多毛、痤疮、黑棘皮症评分）以及中医证候（主要包括月经不调、经行腹痛、经色紫黯以及痤疮、腰膝酸软、头晕耳鸣、胸闷泛恶症状）的变化情况。其中多毛评分参照 评分标准；痤疮评分参照 评分标准；黑棘皮评分参照黑棘皮症评分标准。实验室检查分别于治疗前后获取患者月经周期第 天静脉血，采用放射免疫法对患者血清性激素 主要包括睾酮（，）、雌二醇（，）、黄体生成素（，）、促卵泡素（，）、（硫酸脱氢表雄酮（，）、催乳素（，）水平以及代谢相关指标 空腹血糖（，）、胰岛素释放试验相关指标（包括胰岛素 、胰岛素 、胰岛素 、胰岛素 、胰岛素 ）进行检测，并结合公式计算胰岛素曲线下面积 （胰岛素 胰岛素 ）胰岛素 胰岛素 胰岛素 、胰岛素抵抗指数（空腹胰岛素 ）及胰岛素敏感指数 （胰岛素）。超声监测分别于治疗前后患者月经结束后第 天行妇科超声检查，监测患者子宫。卵巢的一般状况（包括子宫内膜厚度、卵巢体积及卵泡个数）和基质血流情况 包括子宫动脉最大流速、子宫血流灌注指数（，）、子宫动脉阻力指数（，）以及卵巢动脉流速、卵巢血流 、卵巢动脉 。疗效判定标准 疗效判定标准参照 中药新药临床研究指导原则 确定 种治疗方案的综合疗效。）痊愈：月经恢复正常周期，各项临床症状、中医证候消失或基本消失，实验室检测指标恢复正常，基础体温双相或妊娠；）显效：治疗后月经周期接近正常周期（以内），各项临床症状、中医证候明显改善，实验室检测指标一定程度恢复，基础体温至少有 次双相；）有效：治疗后月经周期 个月内来潮 次以上，各项临床症状、中医证候及实验室检测指标一定程度恢复；）无效：治疗后，月经周期未见改变，各项临床症状、中医证候及实验室检测指标无明显变化。安全性评价密切观察患者治疗及随访期间的不良反应，对补肾活血化痰方及达英 药物的安全性进行评价。统计学方法采用 统计软件进行数据处理和分析，计数资料采用均数 标准差（珋 ）进行统计描述，采用 检验；计量资料采用方差分析或非参数检验，以 为差异有统计学意义。结果 组患者随访期间排卵情况统计观察组患者的周期排卵率为 ，显著高于对照组的 ，差异有统计学意义（）。见表 。表 组患者随访期间排卵情况组别排卵周期数（个）未排卵周期数（个）周期排卵率（）对照组（）观察组（）注：与对照组比较，组患者治疗前后人体测量学指标、临床症状及中医证候的改善情况比较治疗前，组患者 、及各项临床症状、中医证候比较，差异均无统计学意义（均 ）。对照组治疗后，患者月经不调、痤疮症状明显改善（）。观察组治疗后，患者痤疮症状以及月经不调、经行腹痛、经色紫黯、腰膝酸软、头晕耳鸣、胸闷泛恶证候得到明显改善，且观察组治疗后患者月经不调、经行腹痛、经色紫黯、腰膝酸软、头晕耳鸣、胸闷泛恶证候所占构成比均显著低于对照组治疗后，差异有统计学意义（）。见表 。组患者治疗前后血清性激素及代谢相关指 ，标变化情况治疗前，组患者各项性激素及代谢指标比较，差异均无统计学意义（均 ）。对照组治疗后，患者血清 、及 水平较前明显降低（）；观察组治疗后，患者血清水平显著增高（），、胰岛素 、胰岛素 、胰岛素 及 水平显著降低；与对照组治疗后比较，观察组治疗后患者血清、水平显著升高，胰岛素 、胰岛素 、胰岛素 水平以及 显著降低（）。见表 。表 组患者治疗前后人体测量学指标、临床症状比较（珋 ）组别 （）多毛评分（分）痤疮评分（分）黑棘皮症评分（分）对照组（）治疗前 治疗后 观察组（）治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，表 组患者治疗前后各项中医证候变化情况比较 例（）组别月经不调经行腹痛经色紫黯腰膝酸软头晕耳鸣胸闷泛恶对照组（）治疗前 （）（）（）（）（）（）治疗后 （）（）（）（）（）（）观察组（）治疗前 （）（）（）（）（）（）治疗后 （）（）（）（）（）（）注：与本组治疗前比较，表 组患者治疗前后血清性激素水平变化情况比较（珋 ）组别睾酮（，）雌二醇（，）促黄体僧成素（，）促卵泡素（，）促黄体生成素 促卵泡素（）硫酸脱氢表雄酮（，）对照组（）治疗前 治疗后 观察组（）治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，表 组患者治疗前后代谢相关指标变化情况比较（珋 ，）组别胰岛素 胰岛素 胰岛素 胰岛素 胰岛素 对照组（）治疗前 治疗后 观察组（）治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，表 组患者治疗前后代谢相关指标变化情况比较（珋 ）组别 （）（）（）对照组（）治疗前 治疗后 观察组（）治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，世界中医药 年 月第 卷第 期 组患者治疗前后子宫卵巢情况及血流情况妇科超声监测患者子宫内膜厚度、卵巢体积、窦卵泡个数及血流情况显示，对照组药物治疗后，患者卵巢体积较治疗前明显减小，卵泡个数较治疗前明显减少，差异有统计学意义（）；观察组治疗后，患者子宫内膜厚度以及子宫动脉最大流速、卵巢动脉流速显著增加，卵巢体积和卵泡个数显著下降；其中子宫内膜厚度以及子宫动脉最大流速、卵巢动脉流速明显高于对照组治疗后差异有统计学意义（）。见表 。组患者综合疗效判定结果及安全性评价观察组的临床总有效率为 ，显著高于对照组的 （）。见表 。药物治疗期间，达英 对照组有 例患者服药后出现食欲不振症状，治疗结束停药后症状好转；补肾活血化痰方观察组患者未见明显不适，组患者随访期间均未见明显不良反应。讨论 是一类常见的排卵障碍性疾病 ，以雄激素过多、卵巢体积增大、窦卵泡数增加和无优势卵泡形成为主要特征，常合并高 血症、高胰岛素血症、类固醇激素生成异常等 。发病率高、病程长、根治难度大，病理机制复杂不明。现有研究认为，女性正常月经周而复始的维系不仅受到传统的生殖激素的影响，还受到自分泌 旁分泌因子的调节 。传统的生殖激素如 、等主要在“下丘脑 垂体 卵巢 子宫轴”之间进行信息传递。正常情况下该性腺轴通过正反馈与反馈机制，保持着机体内分泌的动态平衡，促使女性的生殖器官发生周期性变化，出现正常的月经周期和排卵周期并为受精卵着床做好准备。若该性腺轴任一环节出现问题均可打破这一平衡，如下丘脑弓状核脉冲分泌促性腺激素释放激素幅度增加，患者继而出现高 水平，水平不与 同步增加但又未被完全抑制，小卵泡不断发育却不能达到成熟和排卵的阶段，卵泡膜细胞在高 的刺激下增生并形成卵巢间质，睾酮水平增加又进一步阻止卵泡的发育成熟，如此形成恶性循环。另外，自分泌 旁分泌因子如抑制素、激活素以及肽类生长因子（胰岛素、生长激素）等，在卵泡的发育过程中起协同作用，联合生殖激素共同调控卵泡的成熟与排出。总之，疾病的发生发展受到复杂的内分泌网络的调节。在治疗方面，西医目前主要采用手术或药物来调节患者的内分泌，达到改善月经周期或生育的目的。例如，卵巢表 组患者治疗前后子宫卵巢情况及血流情况比较（珋 ）组别子宫内膜（）子宫动脉最大流速（）子宫血流灌注指数（）子宫动脉阻力指数（）卵巢体积（）对照组（）治疗前 治疗后 观察组（）治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，表 组患者治疗前后妇科超声相关指标变化情况（珋 ）组别卵泡（个）卵巢动脉流速（）对照组（）治疗前 治疗后 观察组（）治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，表 组患者综合疗效判定结果比较 例（）组别痊愈显效有效无效总有效对照组（）（）（）（）（）（）观察组（）（）（）（）（）（）注：与对照组比较，楔形切除或卵巢打孔可使雄激素下降进而恢复排卵，但存在手术创伤大，易发生卵巢过度刺激征等弊端；药物达英 可以通过释放孕激素、抑制雄激素来恢复月经周期，但存在停药后复发率高、不良反应大等问题。因此，临床上仍需要不断探索新的治疗方案。中医学古籍中对于 这一疾病的记载大多分散于“月经后期”“闭经”“无子”“断绪”“肥胖”以及“瘕”等病症的某些证候范畴内。如 金匾钩玄 中明确阐述：“但凡妇人痰多体质，大都为体肥气虚，痰多可致月经色淡、过期，经血不及期而下多或经闭不行。”诸病源候论 记录：“无论与瘕，均为腹内有结块，出现月水或多或少等证候。”辨证录 言：“任督之间有疝之症，则外多障碍，胞胎缩于病之内，往往精不能施”，而致不孕。在女子生长发育以及月经、胎孕等生理活动过程中，“肾 天癸 冲任 胞宫轴”发挥着重要作用，这与西医学的“下丘脑 垂体 卵巢 子宫”轴极为相似。女子的特殊生理与肾、天癸、冲任的功能密切关系，早在 素问上古天真论篇 中就详细阐述了肾气的盛衰对女子月经与胎孕的自然规律的影响以及天癸、冲任在女子月经与胎孕中的重要作用。中医学认为 是“肾 天癸 冲任 胞宫轴”失调所致 ，其病位在肾、肝、脾三脏，其病性为本虚标实，肾虚与脾虚是为本虚，痰阻与血瘀是为标实 。年形成的 多囊卵巢综合征中西医结合诊断分型规范专家共识（草案）指出，伴有高血压和 或糖尿病家族史的患者，更容易出现肥胖、月经量少、闭经、不孕和多毛，这类患者多数还伴有口渴不欲饮、便秘、头身沉着、嗜睡、胸闷痰多、面色晦暗、皮肤褶皱色素沉着或黑棘皮症，舌色暗红或有瘀斑，苔白腻，脉沉涩或滑 。该专家共识（草案）将此类患者归属于“肾虚血瘀痰阻证”，认为其基本病机是肾精虚弱，痰湿凝滞任冲二脉，气血运行不畅。补肾活血化痰方是我们根据中医学理论并结合多年临床经验自主创制的治疗“肾虚血瘀痰阻证”患者临床验方，由生地黄、熟地黄、炒白芍、麦冬、知母、黄柏、醋鳖甲、制黄精等 味中药组成，方中以生地黄、熟地黄、制黄精、山茱萸补肾健脾、益精填髓；以麦冬、醋鳖甲、知母、黄柏养阴生津、滋阴润燥；以炒白芍、当归养血敛阴、活血通经；以陈皮、皂角刺、夏枯草、海藻、石菖蒲理气健脾、燥湿化痰；全方重在滋肾阴、调血脉、豁痰湿。在长期的临床实践中，治疗“肾虚血瘀痰湿证”取得了较满意的临床疗效，目前已申获国家发明专利（专利号 ）。本临床研究发现，补肾活血化痰方可明显改善 患者月经不调、经行腹痛、经色紫黯、腰膝酸软、头晕耳鸣、胸闷泛恶等临床症状、纠正紊乱的内分泌、增加基础代谢率以及子宫、卵巢的血液循环，促进自发排卵周期的建立，临床总有效率显著高于达英 ，且无明显不良反应，值得临床推广应用。利益冲突声明：无。参考文献 ，（）：，（）：，（）：陈苗，杜小利，冯亚宏，等 基于 炎症通路探讨健脾益肾化浊方对多囊卵巢综合征大鼠卵巢功能的影响 中国实验方剂学杂志，（）：，（）：，（）：俞瑾，俞超芹，侯丽辉，等 多囊卵巢综合征证治方案研究及应用 中国中西医结合杂志 ，（）：俞瑾，刘璐茜，翟东霞，等 俞氏清肝方治疗肝经湿热型多囊卵巢综合征随机对照研究 中国中西医结合杂志，（）：李芊，吴效科 中医药诊治多囊卵巢综合征的研究进展 中医药学报，（）：，（）：国家中医药管理局 中医病证诊断疗效标准 南京：南京大学出版社，：国家食品药品管理局 中药新药临床研究指导原则（试行）北京：中国医药科技出版社 ：，：，（）：马，宫林娟，陈燕霞，等 基于网络药理学和分子对接研究补肾促卵方治疗多囊卵巢综合征不孕的分子机制 中国中药杂志，（）：，？，（）：（下接第 页）世界中医药 年 月第 卷第 期 陈卫衡 膝骨关节炎中医诊疗指南（年版）中医正骨，（）：，（）：陈卫衡 藤黄健骨片治疗膝骨关节炎临床应用专家共识 中医正骨，（）：，金鑫瑶，郑文科，张俊华，等 推进真实世界研究的透明化 世界中医药，（）：黎丹东，李琳琳，苏峰，等 膝骨关节炎与性别和年龄的相关性研究 临床医学研究与实践，（）：，王斌，邢丹，董圣杰，等 中国膝骨关节炎流行病学和疾病负担的系统评价 中国循证医学杂志，（）：吕苏梅，张瑞丽 中老年膝骨关节炎的流行病学研究进展 中国老年学杂志，（）：程鹏，杨自权，马文升 与老年严重膝骨关节炎发病的相关性研究 中华关节外科杂志（连续型电子期刊），（）：张航铭，胡亦新，刘正，等 老年人体成分与症状性膝骨关节炎的相关性探讨 中国临床保健杂志，（）：黄志，刘瀚霖，魏垒，等 原发性膝骨关节炎合并高血压的临床研究 实用骨科杂志，（）：高希武，吴疆，张帅，等 膝骨关节炎发生发展与糖尿病的相关性研究 当代医学，（）：肖延成，王培民，徐波，等 异常代谢网络调控膝骨关节炎的研究进展 中国中医骨伤科杂志，（）：，：，（）：甘浩然，程楷，赵文胜，等 膝骨关节炎中骨性力线改变的影像学及临床研究 实用骨科杂志，（）：，张洪逵，陈国华，叶壮益 膝骨关节炎发生的影响因素分析 实用中西医结合临床，（）：戴七一，谈驰，王雄，等 中老年女性膝关节骨关节炎发病与性激素水平关系的研究 广西中医药大学学报，（）：薛龙喜，查敏，卢娜 老年 型糖尿病患者合并心脑血管疾病危险因素分析 中西医结合心血管病（连续型电子期刊），（）：，郑艳芳，郭军霞，张永春 原发性高血压合并阵发性心房颤动的危险因素分析 医学信息，（）：欧阳训彦，郭涛，张豪杰，等 贵阳市症状性膝骨关节炎疼痛与关节间隙狭窄影像学表现的相关性研究 实用骨科杂志，（）：张荣，张向东，赵明宇 膝骨关节炎发病机制及治疗进展 风湿病与关节炎，（）：沈枫，刘昆鹏，彭李华，等 藤黄健骨片治疗肾虚血瘀型膝骨关节炎临床疗效观察 中南药学，（）：钟彩玲，高利霞，陈艳，等 藤黄健骨片联合玻璃酸钠注射液治疗膝骨关节炎的效果 中国中医药现代远程教育，（）：（收稿本文编辑：芮莉莉）（上接第 页），（），（）：吴家满，卓缘圆，叶杨阳，等 调任通督针法治疗多囊卵巢综合征不孕症临床思路与方法探析 中国医药导报，（）：张翌蕾，潘文，汪永娟 多囊卵巢综合征病因病机中西医研究进展 中国中医基础医学杂志，（）：王浩，程玲，丁永芬，等 中医中药治疗多囊卵巢综合征研究进展 吉林中医药，（）：，（），（）：（收稿本文编辑：芮莉莉），