NPM1突变对IDH2突变急性髓系白血病患者的预后分析.pdf

论著N PM 1突变对I D H 2突变急性髓系白血病患者的预后分析胡晓青 李骏(蚌埠医学院第一附属医院血液科,安徽 蚌埠 2 3 3 0 0 4)【摘要】目的 探讨核仁磷酸蛋白(N PM 1)突变对异柠檬酸脱氢酶2(I DH 2)突变急性髓系白血病(AML)患者的预后影响。方法 选取蚌埠医学院第一附属医院血液内科2 0 1 8年0 1月2 0 2 0年0 6月收治AML患者1 0 5例为研究对象。将AML患者分为I DH 2突变阳性组(2 8例)和I DH 2突变阴性组(7 7例)。比较两组患者化疗完全缓解率(C R)和2年生存率差异。结果 AML患者I DH 2突变阳性组C R率与I DH 2突变阴性组患者比较,差异无统计学意义(P=0.1 1 3)。I DH 2突变阳性组患者2年生存率、总体生存时间(O S)中位数与I DH 2突变阴性组患者比较,差异无统计学意义(P=0.1 1 0)。1 0 5例患者中4 9例患者伴随N PM 1突变,5 6例患者不伴随N PM 1突变。伴随N PM 1突变中I DH 2突变阳性患者(1 3例)C R率、2年生存率、O S中位数与I DH 2突变阴性患者(3 6例)比较,差异均无统计学意义(P0.0 5);不伴随N PM 1突变中I DH 2突变阳性(1 5例)患者C R率、2年生存率、O S中位数与I DH 2突变阴性患者(4 1例)比较,差异有统计学意义(P0.0 5)。结论 在AML不伴随N PM 1突变的背景下,I DH 2突变阳性患者的化疗疗效和2年生存率差于I DH 2突变阴性患者。【关键词】急性髓系白血病;核仁磷酸蛋白;异柠檬酸脱氢酶2;生存率【中图分类号】R 7 3 3.7 1 【文献标志码】A D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-3 5 1 1.2 0 2 3.1 0.0 1 2 通讯作者:李骏,E-m a i l:1 8 9 0 5 5 2 8 0 7 81 8 9.c n引用本文:胡晓青,李骏.N PM 1突变对I DH 2突变急性髓系白血病患者的预后分析J.西部医学,2 0 2 3,3 5(1 0):1 4 7 3-1 4 7 7.D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-3 5 1 1.2 0 2 3.1 0.0 1 2P r o g n o s t i c a n a l y s i s o f N PM 1 m u t a t i o n o n I D H 2-m u t a t e d a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a p a t i e n t sH U X i a o q i n g,L I J u n(D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y,T h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f B e n g b u M e d i c a l C o l l e g e,B e n g b u 2 3 3 0 0 4,A n h u i,C h i n a)【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e e f f e c t o f N PM 1 m u t a t i o n o n t h e p r o g n o s i s o f I DH 2-m u t a t e d a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a p a t i e n t s.M e t h o d s A t o t a l o f 1 0 5 AML p a t i e n t s a d m i t t e d t o t h e D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y o f T h e F i r s t A f f i l i-a t e d H o s p i t a l o f B e n g b u M e d i c a l C o l l e g e f r o m J a n u a r y 2 0 1 8 t o J u n e 2 0 2 0 w e r e s e l e c t e d.AML p a t i e n t s w e r e d i v i d e d i n t o I DH 2 m u t a t i o n p o s i t i v e g r o u p(2 8 c a s e s)a n d I DH 2 m u t a t i o n n e g a t i v e g r o u p(7 7 c a s e s).T h e d i f f e r e n c e s i n C R r a t e a n d 2-y e a r s u r v i v a l r a t e w e r e c o m p a r e d b e t w e e n t h e t w o g r o u p s.R e s u l t s 1.Am o n g t h e 1 0 5 AML p a t i e n t s,5 6 p a t i e n t s w e r e n o t a c c o m p a n i e d b y N PM 1 m u t a t i o n,o f w h i c h 1 5 c a s e s w e r e I DH 2 m u t a t i o n p o s i t i v e a n d 4 1 c a s e s w e r e I DH 2 m u t a t i o n n e g a t i v e.T h e C R r a t e w a s 3 3.3%(5/1 5)i n 1 5 p a t i e n t s w i t h p o s i t i v e I DH 2 m u t a t i o n a n d 7 0.7%(2 9/4 1)i n 4 1 p a t i e n t s w i t h n e g a t i v e I DH 2 m u t a t i o n.T h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e t w o g r o u p s w a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(P0.0 5).2.T h e 2-y e a r s u r v i v a l r a t e o f 1 5 p a t i e n t s w i t h p o s i t i v e I DH 2 m u t a t i o n w a s 4 0.0%(6/1 5)a n d t h e m e d i a n O S w a s 1 7.0 0 m o n t h s.T h e 2-y e a r s u r v i v a l r a t e o f 4 1 p a t i e n t s w i t h n e g a t i v e I DH 2 m u t a t i o n w a s 7 0.7%(2 9/4 1),a n d t h e m e d i a n O S w a s 2 4.0 0 m o n t h s.T h e r e w e r e s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n s u r v i v a l r a t e b e t w e e n t h e t w o g r o u p s(P0.0 5).C o n c l u s i o n U n d e r t h e b a c k g r o u n d t h a t AML w a s n o t a c c o m p a n i e d b y N PM 1 m u t a t i o n,t h e c h e m o t h e r a p y e f f i c a c y a n d 2-y e a r s u r v i v a l r a t e o f p a t i e n t s w i t h p o s i t i v e I DH 2 m u t a t i o n a r e w o r s e t h a n t h o s e w i t h n e g a t i v e I DH 2 m u t a t i o n.【K e y w o r d s】A c u t e m y e l o i d l e u k e m i a;N PM 1;I DH 2;S u r v i v a l r a t e 急 性 髓 系 白 血 病(A c u t e m y e l o i d l e u k e m i a,AML)是一类以幼稚骨髓干细胞于骨髓克隆扩增为特点且具有较高异质性的恶性疾病。据报道1,全球范3741西部医学 2 0 2 3年1 0月 第3 5卷第1 0期 M e d J W e s t C h i n a,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.1 0围内AML发病以中老年人最为常见,发病率与年龄成正相关,生存率与年龄成负相关。AML作为一种人群高发病率的血液系统疾病,早期发病症状无特异性,后期随着骨髓中幼稚细胞等恶性增殖,骨髓的正常造血功能受到了抑制,外周血中成熟血细胞显著减少,出现皮肤黏膜苍白、乏力、出血、发热等症状。随着AML的深入研究,有研究2表明AML的发生与基因突变密切相关。异柠檬酸脱氢酶2(I s o c i t r a t e d e-h y d r o g e n a s e 2,I DH 2)突变是引发AML的重要因素之一,其机制与2-羟基戊二酸在体内堆积进而促使D NA和组蛋白甲基化有关。核仁磷酸蛋白1(N u-c l e o p h o s m i n 1,N PM 1)突变在AML中也较为常见,其通过影响P 5 3和可变阅读框(A l t e r n a t i v e r e a d i n g f r a m e,A R F)导致AML的发生3。目前,国内外虽有不少关于AML伴随I DH 2突变的生存预后研究,但其预后意义仍不明确,而N PM 1突变被认为与预后良好相关。本研 究探讨N PM 1突 变 对I DH 2突 变AML患者的预后影响,以期为后续的临床治疗提供参考依据。1 资料与方法1.1 一般资料 纳入蚌埠医学院第一附属医院血液内科2 0 1 8年0 1月2 0 2 0年0 6月收治的AML患者1 0 5例。根 据I DH 2突 变 与 否 将AML患 者 分 为I DH 2突变阳性组(2 8例)和I DH 2突变阴性组(7 7例)。纳入标准:所有患者均经M I CM即细胞形态不、免疫学、细胞遗传学、分子生物学特征确诊。诊断标准参照 血液病诊断及疗效标准 第4版。排除标准:未分型的急性髓系白血病。急性早幼粒白血病。急性混合细胞性白血病。急性继发性髓系白血病。存在精神类疾病。合并其他严重或恶性疾病。未进行与急性髓系白血病相关性的检查及随访的患者。本研究患者及其家属均签署知情同意书,研究方法遵从 赫尔辛基宣言2 0 1 3年版中的相关规定条例。1.2 方法1.2.1 仪器与试剂 A B I 7 5 0 0荧光定量P C R仪(美国A B I公司);O l i g o 7引物分析软件(美国M o l e c u l a r B i o l o g y I n s i g h t s公司);t a q酶(日本T a k a l a公司);p GM-T载体(北京天根生化科技有限公司)。1.2.2 标本采集及处理 患者入院后第2 d采集5 m l清晨空腹静脉血和肝素抗凝骨髓液5 m l,检测分析其白细胞计数、中性粒细胞计数、红细胞计数、血红蛋白 含 量、血 小 板 计 数 及 骨 髓 原 始 细 胞 计 数 等。N PM 1和I DH 2基因检测是运用P C R扩增技术捕获目的片段,利用核酸外切酶和碱性磷酸酶分别与P C R反应后的引物和d NT P相互反应,降解其底物并获取纯化P C R产物,以纯化P C R产物模板,进行双脱氧末端测序。1.3 首次诱导化疗方案与疗效评价 主要采用蒽环类药物+阿糖胞苷为首次诱导化疗方案。具体治疗天数和剂量如下:第13 d注射去甲柔红霉素81 2 m g/m2或柔红霉素6 09 0 m g/m2。第17 d注射阿糖胞苷1 0 02 0 0 m g/m2。老年患者采用地西他滨+HAG为其化疗方案。根据血象和骨髓象复查结果评估首次诱导化疗疗效,记录完全缓解(C o m-p l e t e r e m i s s i o n,C R)例数,标准参照 血液病诊断及疗效标准 第4版。1.4 随访方法 对所有纳入患者进行电话随访,时间截止至2 0 2 2年0 6月。生存状态分为存活或死亡。统计患者的总体生存时间(O v e r a l l s u r i v i v a l,O S),即从确诊至随访截止、死亡或失访的时间,以月份为计量单位。1.5 统计学分析 使用S P S S 2 5.0软件对数据做统计学处理,计数资料以百分比(%)表示,组间比较采取2检验。不符合正态分布的计量资料以中位数(百分位数间距)M(P2 5,P7 5)表示,组间比较采用两独立样本的非参数检验。应用K a p l a n-M e i e r曲线进行生存分析,组间比较采用l o g-r a n k检验。以P0.0 5),见表1。2.2 两组AML患者C R率比较 I DH 2突变阳性组C R率4 6.4%(1 3/2 8),与I DH 2突变阴性组患者C R率6 3.6%(4 9/7 7)比 较,差 异 无 统 计 学 意 义(2=2.5 1 4,P=0.1 1 3)。1 0 5例 患 者 中4 9例 患 者 伴 随N PM 1突 变,5 6例 患 者 不 伴 随N PM 1突 变,伴 随N PM 1突变中I DH 2突变阳性1 3例,I DH 2突变阴性3 6例,1 3例I DH 2突变阳性患者C R率6 1.5%(8/1 3)与3 6例I DH 2突变阴性患者C R率5 5.6%(2 0/3 6)比 较,差 异 无 统 计 学 意 义(2=0.1 4 0,P=0.7 0 9);不伴随N PM 1突变中I DH 2突变阳性1 5例,I DH 2突变阴性4 1例,I DH 2突 变 阳 性 患 者C R率3 3.3%(5/1 5)与I DH 2突 变 阴 性 患 者C R率7 0.7%(2 9/4 1)比 较,差 异 有 统 计 学 意 义(2=6.4 4 0,P=0.0 1 1)。4741西部医学 2 0 2 3年1 0月 第3 5卷第1 0期 M e d J W e s t C h i n a,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.1 0表1 临床资料比较M(P2 5,P7 5),n(1 0-3)T a b l e 1 C o m p a r i s o n o f c l i n i c a l d a t a项目I DH 2突变阳性组(n=2 8)I DH 2突变阴性组(n=7 7)Z/2P性别(男/女)1 8/1 04 3/3 40.6 0 10.4 3 8年龄(岁)5 2.5 5(4 6.2 0,6 0.5 3)5 0.2 0(4 4.9 0,5 7.3 0)-1.3 7 70.1 6 9白细胞计数(1 09/L)4 3.0 5(3 8.7 5,4 8.6 5)4 1.6 0(3 6.1 5,4 8.3 5)-0.4 1 70.6 7 7血小板计数(1 09/L)6 1.5 0(2 9.2 5,9 2.2 5)6 0.0 0(4 1.5 0,8 6.5 0)-0.8 5 90.3 9 0血红蛋白含量(g/L)7 7.5 0(6 6.2 5,8 7.0 0)7 9.0 0(7 1.5 0,9 6.5 0)-1.4 1 40.1 5 7骨髓原始细胞比例(1 0-2)4 5.0 0(3 6.5 0,5 3.2 5)4 8.0 0(4 0.0 0,5 3.0 0)-1.2 4 00.2 1 5N PM 1突变1 3(4 6.4)3 6(4 6.8)0.0 0 10.9 7 6M 14(1 4.3)1 6(2 0.8)0.5 6 10.4 5 4M 21 1(3 9.3)2 4(3 1.2)0.6 0 90.4 3 5M 47(2 5.0)2 5(3 2.5)0.5 4 00.4 6 2M 56(2 1.4)1 2(1 5.6)0.4 9 40.4 8 22.3 两组AML患者2年生存率比较 I DH 2突变阳性组患者2年生存率、O S中位数与I DH 2突变阴性组患者比较,差异无统计学意义(P=0.1 1 0)(见表2、图1);伴随N PM 1突变患者中1 3例I DH 2突变阳性患者中2年生存率、O S中位数与3 6例I DH 2突变阴性患者比较,差异均无统计学意义(P=0.8 0 3)(见表3、图2);不伴随N PM 1突变中1 5例I DH 2突变阳性患者2年生存率、O S中位数与4 1例I DH 2突变阴性患者中2年生存率、O S中位数比较,差异有统计学意义(P=0.0 0 8),见表4、图3。表2 2年生存率比较T a b l e 2 C o m p a r i s o n o f 2-y e a r s u r v i v a l r a t e组别存活(1 0-2)O S中位数I DH 2突变阳性组(n=2 8)1 4(5 0.0)2 1.0 0I DH 2突变阴性组(n=7 7)4 9(6 3.6)2 4.0 0l o g-r a n k 22.5 5 4P0.1 1 0图1 两组生存曲线F i g u r e 1 T w o g r o u p s o f s u r v i v a l c u r v e s表3 2年生存率比较(伴随N P M 1突变)T a b l e 3 C o m p a r i s o n o f 2-y e a r s u r v i v a l r a t e分组存活(1 0-2)O S中位数I DH 2突变阳性组(n=1 3)8(6 1.5)2 4.0 0I DH 2突变阴性组(n=3 6)2 0(5 5.6)2 4.0 0l o g-r a n k 20.0 6 2P0.8 0 3图2 两组生存曲线(伴随N P M 1突变)F i g u r e 2 T w o s u r v i v a l c u r v e s(w i t h N P M 1 m u t a t i o n)表4 2年生存率比较(不伴随N P M 1突变)T a b l e 4 C o m p a r i s o n o f 2-y e a r s u r v i v a l(w i t h o u t N P M 1 m u t a t i o n)组别存活(1 0-2)O S中位数I DH 2突变阳性组(n=1 5)6(4 0.0)1 7.0 0I DH 2突变阴性组(n=4 1)2 9(7 0.7)2 4.0 0l o g-r a n k 27.1 0 0P0.0 0 8图3 两组生存曲线(不伴随N PM 1突变)F i g u r e 3 T w o s u r v i v a l c u r v e s(w i t h o u t N P M 1 m u t a t i o n)3 讨论I DH作为机体有氧氧化途径柠檬酸循环(也称三5741西部医学 2 0 2 3年1 0月 第3 5卷第1 0期 M e d J W e s t C h i n a,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.1 0羧酸循环)中的关键酶,其中I DH 2是I DH的同工酶,分别在细胞质、线粒体催化异柠檬酸氧化脱羧转变为-酮戊二酸并产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(N i c o-t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e,NA D P H)。I DH 2突变时,细胞可产生新的活性酶体与其余I DH 2酶竞争结合底物,通过NA D P H的还原作用在细胞质和线粒体中将-K G转化为R-2-HG,负性调控-K G依赖性双加氧酶,导致细胞内D NA和组蛋白高甲基化,促使AML的发生4-6。有国 外 文 献7-1 0指 出N PM 1和I DH 2突 变 在AML中的发生率为2 7%3 3%和8%1 9%,与本研究有一定差异。由于本次研究纳入患者中存在病例资料不完整,因此未将该部分患者纳入分析,导致N PM 1和I DH 2突变发生率增加。I DH 2突变阳性患者与I DH 2突变阴性患者在性别、年龄、N PM 1突变率、F A B分型(M 1、M 2、M 4、M 5)、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白含量、骨髓原始细胞比例上差异无统计学意义。据报道1 1,伴随I DH 2突变的AML患者的年龄、血小板计数、N PM 1突变率显著高于不伴随I DH 2突变患者。这与本研究结果不相符,可能是研究纳入样本量的差异导致。有报道1 2指出,I DH 2突变多见于M 1、M 2、M 5分型的AML。该结果与本研究大致相符。关于首次诱导化疗C R率,本研究发现I DH 2突变阳性患者与I DH 2突变阴性患者在C R率上无显著差异。在此基础上挖掘N PM 1突变因素的影响发现,在不伴随N PM 1突变的背景下,I DH 2突变阳性患者的C R率显著低于I DH 2突变阴性患者。而在伴随N PM 1突变的背景下,I DH 2突变阳性患者的C R率与I DH 2突变阴性患者相比无显著差异。表明N PM 1突变对I DH 2突变患者的化疗疗效有着积极影响。本研究2年生存率发现I DH 2突变阳性患者与I DH 2突变阴性患者无显著差异。进一步分析显示,在不伴随N PM 1突变的背景下,I DH 2突变阳性患者的2年生存率显著低于I DH 2突变阴性患者。而在伴随N PM 1突变的背景下,两者的2年生存率无显著差异。结合上述C R率分析,推测N PM 1突变可中和I DH 2突变时的不利影响,能够在一定程度上提高I DH 2突变患者对化疗的有效性,对提高存活率和延长存活时间有着重要意义。有相关研究1 3-1 4表明,在伴有N PM 1突变的AML细胞中,N PM 1由细胞核内转至细胞质中与N F-k B蛋白产生作用,致使N F-k B蛋白裂解,一定程度削弱其结合D NA的能力,进而改善AML患者的预后,因此研究认为N PM 1突变是预示AML患者预后良好的指标。有研究1 5选取1 9 5例AML患者进行生存预后分析,结果显示患者I DH 2突变患者C R率显著低于无I DH 2突变患者。另外,在2年生存率比较上,I DH 2突变患者与无I DH 2突变患者无显著差异,但在没有合并N PM 1突变的情况下,I DH 2突变患者的2年生存率显著低于无I DH 2突变患者,而在合并N PM 1突变的情况下无显著差异。虽然上述结果与本研究结果稍有不同,但值得一提的是,两研究均提及到,不伴随N PM 1突变的I DH 2突变AML患者的2年生存率较无N PM 1和I DH 2突变患者差。N PM 1作为一种多功能穿梭蛋白,不仅在D NA复制、转录、修复及核糖体蛋白组装等方面发挥着重要作用,并且能够通过P 5 3和A R F调控细胞发育增殖的周期进程的功能1 6。现阶段,N PM 1突变是AML发病最为 常 见 的 驱 动 因 素1 7。有 研 究1 8指 出,伴 随N PM 1突变的AML患者一般多同时伴有其它基因突变,如I DH 2、F L T 3-I T D等。既 往 有 研 究1 9指 出N PM 1突变与预后相关。根据N C C N指南指出,伴有N PM 1突变的AML患者若不同时伴有F L T 3-I T D突变则提示预后良好。据报道2 0,在伴有N PM 1突变的情况下,异常染色体核型的AML患者其长期生存率显著低于正常染色体核型的AML患者。总结上述研究结论,排除F L T 3-I T D突变和异常染色体核型等因素N PM 1突变预后良好。由此推测,N PM 1突变在特定的条件下能够改善I DH 2突变AML患者的预后,但由于本研究未将上述因素纳入分析,因此还需要更为细化的研究证实N PM 1在I DH 2突变AML患者中的价值。有研究2 1-2 2表明I DH 2 1 4 0 Q亚型突变预后良好,而I DH 1 7 2 K亚型突变预后较差;也有研究1 5表明I DH 2突变与预后无相关性;因此,I DH 2突变的预后意义暂无统一结论。本研究为揭示I DH 2突变与预后的关系 增 加 佐 证,有 利 于 日 后 临 床 工 作 中 对 高 危AML患者的识别和指导个体化治疗。近年,随着人们对I DH 2的深入研究,相应的I DH 2突变抑制剂已研发成功。E n a s i d e n i b作为I DH 2突变抑制剂的代表性药物,已在国外投入使用并取得了一定的成果。有报道2 3-2 4指出,由于E n a s i d e n i b具备较好的耐受性且较少与其他药物发生反应,因而推测联合其他药物的疗效可能优于单一药物应用。总之,I DH 2突变抑制剂的出现是为I DH 2突变的AML患者带来福音。4 结论本研究结果发现,在AML不伴随N PM 1突变的背景下,I DH 2突变阳性患者的化疗疗效和2年生存率差于I DH 2突变阴性患者。6741西部医学 2 0 2 3年1 0月 第3 5卷第1 0期 M e d J W e s t C h i n a,O c t o b e r 2 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