RET原癌基因在甲状腺癌中的研究进展.pdf

生物技术进展生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 6 期 895 899Current Biotechnology ISSN 20952341进展评述进展评述ReviewsRET原癌基因在甲状腺癌中的研究进展焦佳媛，邢久歌，柴宝山*沈阳化工研究院有限公司医药研究室，沈阳 110021摘要：原癌基因RET（rearranged during transfection）在1985年被鉴定，随后，在甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）中发现了不同类型的RET/PTC染色体重排。在遗传性和散发性的甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma,MTC）中发现RET点突变基因。与PTC中RET的变化存在不同，MTC中RET的活化主要通过激活点突变。RET不同类型的重排活化与甲状腺癌的高发密切相关，RET不同的活化机制需对应不同的治疗对策。讨论了RET原癌基因在甲状腺乳头状癌和甲状腺髓样癌中的致病、诊断和预后的作用，以期为RET活化引起的甲状腺癌的治疗提供理论依据。关键词：原癌基因重排；甲状腺髓样癌；甲状腺乳头状癌；致病；诊断；预后DOI：10.19586/j.20952341.2023.0002 中图分类号：Q279，R73 文献标志码：AResearch Progress on RET Oncogene in Thyroid CarcinomaJIAO Jiayuan，XING Jiuge，CHAI Baoshan*Pharmaceutical Research Laboratory，Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co.，Ltd.，Shenyang 110021，ChinaAbstract：Proto-oncogene rearranged during transfection（RET）was identified in 1985，and then，the different types of RET/PTC rearrangement of chromosomes were discovered in papillary thyroid carcinoma（PTC）.Activating point mutations in the RET proto-oncogene were discovered in both hereditary and sporadic forms of medullary thyroid carcinoma（MTC）.Different from the change of RET in PTC，the activation of RET in MTC is mainly through the activation point mutation.Thus，the different types of rearrangement activation of RET are closely related to the high incidence of thyroid cancer.Different activation mechanisms of RET will lead to different treatment strategies.In this review，we discussed the role of RET proto-oncogenes in the pathogenesis，diagnosis and prognosis of PTC and MTC，which was expected to provide reference for the thyroid carcinoma caused by RET activation.Key words：rearranged during transfection；medullary thyroid carcinoma；papillary thyroid carcinoma；pathogenesis；diagnosis；prognosis甲状腺癌（thyroid carcinoma）是一种常见的内分泌腺恶性肿瘤，来源于甲状腺上皮细胞的恶性病变。甲状腺癌约占恶性肿瘤发病率的3%4%，但在过去二十年中，甲状腺癌的发病率呈现快速增长趋势1。甲状腺癌按照病理分型可分为乳头状癌（60%）、滤泡腺癌（20%）、未分化癌（15%）及髓样癌（7%）2-3。随着甲状腺癌在临床和医学基础研究上的飞速发展，研究发现大多数甲状腺癌伴随基因突变，包含原癌基因的激活性突变和融合性表达，如 BRAFV600E突变、RAS 突变及 RET、TRK等基因融合；或抑癌基因的失活性突变或缺失，如TP53、AXIN1、PTEN、APC等基因的突变或缺失，以及PAX8-PPAR基因融合所致的PPAR功能失活。在甲状腺肿瘤的发生过程中，RET（rearranged during transfection）备受瞩目，研究发现RET参与甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的发生发展。实际上，RET在两种癌症中具有不同的作用机制，在PTC中该基因通收稿日期：20230110；接受日期：20230921基金项目：沈阳化工研究院资助项目（99000029）。联系方式：焦佳媛E-mail:；*通信作者 柴宝山E-mail:生物技术进展生物技术进展 Current Biotechnology常通过染色体重排（命名为RET/PTC）4而激活，而在MTC中RET的激活由种系或体细胞的突变决定5-6。在本综述中，我们进一步讨论了RET原癌基因在PTC和MTC患者中的致病、诊断和预后方面的作用，以期为RET活化引起的甲状腺癌的治疗提供理论依据。1RET原癌基因1.1RET基因1985年，在重组DNA实验中，首次发现RET原癌基因7。RET基因定位于常染色体 10qll.2，编码两个分子量分别为175 kD和150 kD的蛋白，经糖基化修饰后，整合于细胞膜，RET蛋白的胞内区具备酪氨酸激酶功能，它的表达具有组织特异性。RET原癌基因编码的受体型酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）具有富含半胱氨酸的钙粘连素样细胞外区、跨膜区和催化酪氨酸激酶结构域（tyrosine kinase，TK）8-9。受体与配体结合后胞内区的 TK磷酸化，激活下游信号转导通路，调节细胞生存并诱导细胞增生10。RET的配体是神经胶质细胞来源的神经营养因子（glial cell-line derived neurotrophic factor，GDNF）家族，能够激活C-RET（RETc634w）胞内酪氨酸激酶结构域，募集诸多信号分子，如接头蛋白 Grb2、Grb7、Grb10及PLC、Shc、Enigma、Frs2、Gab、paxillin、IRSI、PKA 等，RET 激 活 会 导 致 RAS/Raf/MAPK、PI3K/AKT及JNK、PLC、Src等信号通路的活化。研究表明，RET通过与其配体GDNF等及其特异受体GFR（GDNF receptor）形成复合物来传递信号 11，所以RET基因重排产生的融合蛋白不仅能够激活TK区的激酶活性，还可能改变与其结合的蛋白复合物的组成，从而引起激酶活性及信号转导途径的变化；此外，融合蛋白失去了RET的胞外区、跨膜区，定位由原癌蛋白RET的细胞膜转移至细胞浆表达，这可能使其易于接近作用底物或RET原癌形式蛋白不能结合的蛋白，改变其正常情况下的信号转导途径，进而调节细胞的增殖、存活及迁移等情况。1.2RET基因的融合RET原癌基因发生融合突变的分子机制类似于ALK融合12，如KIF5B（kinesin family member5B）-RET通过第10号染色体上的一个臂间倒位产生，而EML4-ALK作为最常见的ALK融合形式，通过在第2号染色体的一个臂内倒位发生。RET基因通过本身断裂与其他基因接合的方式发生重组，成为一个新的融合基因，通过RET酪氨酸激酶的活化逃脱配体的调控，进一步自我磷酸化，从而增强信号转导功能，促使激酶的活化以及原癌基因的转化，诱发肿瘤生成13，因此，RET基因通过融合突变的方式驱动肿瘤的发生发展。RET基因发生融合突变的基因包括 KIF5B（10p11.22）、CCDC6（10q21）、TRIM33（1p13.1）、NCOA4（10q11.2），其中在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中KIF5B-RET型最常见。2RET的致病机制RET原癌基因的改变对于RET的激活已经在PTC及MTC中发现，然而对于特定类型的甲状腺癌中RET的激活机制是存在差异的。在MTC中，RET的激活机制通常为点突变或者基因的缺失及插入，而染色体重排的激活机制只在PTC中被发现。值得注意地是，这种原癌基因激活的双重机制也存在于与甲状腺癌相关的其他基因中。例如，BRAF基因是PTC发育中的另一个关键致癌基因，可以通过点突变14 和染色体重排来激活15，这表明不同的突变机制可能是导致甲状腺癌发生的不同病因。2.1MTC中的点突变近十余年的研究发现，在染色体10q11.2区的RET原癌基因的突变与遗传性MTC的发病密切相关，尤其与多发性内分泌腺瘤（multiple endocrine neoplasia 2，MEN2）之间的关联已经被确认5，16。在 A型多发性内分泌腺瘤（MEN2A）和家族式的MTC中，典型突变位于胞外富含半胱氨酸区域。大多数MEN2A突变的位点位于密码子634，家族式的MTC几乎全部分布在富含半胱氨酸区域17-18。B型多发性内分泌腺瘤（MEN2B）大多数种系突变位于918密码子，发生在胞内RET的TK区域，这些突变被认为改变了RET酶的底物特异性，导致胞内异常蛋白的持续磷酸化19。在散发性 MTC 中，有 20%80%的 RET 基因的体细胞会发生突变，大多数突变位于第918密码子。这些突变发生在肿瘤的变异体或者转移淋巴的亚型中，但对于肿瘤的发生并不是必须的。然896焦佳媛，等：RET原癌基因在甲状腺癌中的研究进展而，无论激活哪种点突变类型，最终的效应均可导致MAPK及PI3K级联信号通路失调，致使细胞异常生长及分化20。尽管散发性MTC中最常见的RET体细胞改变是点突变，但缺失和插入也有报道16，21-22。例如，在RET的不同密码子上发现了体细胞突变，外显子16的Met918Thr是最常报道的突变点23。目前，只有紫外光照射可能为已经明确的RET点突变激活或超激活的诱导剂24-25。2.2PTC中的染色体重排在 PTC 中一种常见的基因改变是 RET/PTC重排，是RET编码受体酪氨酸激酶基因（RTK）的3末端序列和其他基因的5末端序列并置而形成的嵌合基因14。PTC 中的染色体重排有多种类型，常见的有 RET/PTC1 和 RET/PTC3 臂内倒位，与 H4或 NCOA4（ELE1）嵌合基因同在 10号染色体。RET/PTC2 和其他 9 种类型属于染色体异位26-27。所有的嵌合基因保留了与RET受体结合酪氨酸激酶区域的完整性，使得RET/PTC原癌基因能够结合 SHC（Src homology 2 domain containing），且激活RAS-RAF-MAPK信号级联反应。目前发现能与RET重排的基因多达10种28-30，包 括 PRKAR1A、NCOA4、KTN1、RFG9、HOOK3等，它们的启动子区及部分编码区与 RET 的 TK区融合形成不同类型的融合基因，分别称为PTC1、PTC2、PTC3、PTC4、PTC5等。PTC重排虽然罕见，但在低分化甲状腺癌中发现了RET/PTC重排31，主要发生在与分化成分相关的癌细胞中32，因为PTC与RET/PTC33重排向去分化的方向发展。3RET在诊断中的作用3.1MTC中RET的诊断作用RET原癌基因检测遗传性 MTC与 RET基因获得性功能突变有关，80种不同RET突变外显子5、8、10、11、12、16和19与遗传性MTC有关34。大部分是单核苷酸错义突变，引起RET激酶和下游信号通路的激活，下游通路包括RAS/RAF/MAP、PI3K/AKT和STAT3，致使细胞生存、增殖、迁徙和分化。RET的基因筛查对于诊断早期MEN2患者具有重要作用。临床上一旦在1例MEN2家族患者中发现RET种系突变，所有一级亲属都会被建议进行 RET 突变筛查，以识别是否携带相同的突变。这种方法的主要目的是识别RET基因突变的携带者，从而使这些患者能够得到早期治疗。RET基因未发生突变的家庭成员患MTC的风险类似于普通人群，无需进一步临床检测，RET的早期筛查使得MTC的恶化率大大降低35。3.2PTC中RET的术前诊断作用甲状腺肿瘤术前诊断常用细胞学检查的方法 36。然而，单纯通过细胞学检查的病例中，25%的甲状腺癌患者并未被明确诊断，只有通过手术切除的甲状腺结节的组织学检查能够提供明确的诊断37。在过去的二十年，遗传基因的改变导致PTC的发生率逐渐增长，同时对于PTC的术前诊断方法也愈受关注。一些研究表明38，RET/PTC重排在肿瘤的发生以及肿瘤浸润中发挥作用，因此尽管术前对RET/PTC重排进行检测有假阳性的可能，但其仍有助于进一步优化手术方案、判断预后。对于RET/PTC重排，目前逆转录聚合酶链反应（reverse transcriptase polymerase chain reaction，RT-PCR）、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）、Southern blot等技术都有较高的可信度39，也可以作为诊断的其他参考手段。4RET在预后中的作用当前，遗传性 MTC 外科治疗方案与散发性MTC相似，首选手术完整切除，但是，近半数存在淋巴结转移，且仅有10%的病例有手术机会40。因此，高风险家族成员RET基因突变筛查非常重要，在肿瘤恶变之前，可在临床上提前行预防性甲状腺切除，同时监测是否存在嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进41。与乳头状癌和滤泡癌比较，MTC临床行为更具有侵袭性，预后更差，致死率高，局限性患者10年生存率大于90%，但区域性浸润和远处转移患者，生存率分别降至78%和40%42。总之，临床诊治遗传性 MTC，需要对整个家族进行长期随访，必要时全家族应行RET基因突变检测，做到早发现、早治疗。RET点突变对 MTC预后的生物学和临床意义已得到充分证实43，然而RET/PTC染色体重排作为PTC预后标志物仍存在争议。一些RET/PTC重排的患者似乎没有发展为去分化或未分化897生物技术进展生物技术进展 Current Biotechnology癌44。在前苏联切尔诺贝利核泄漏事故后发生RET/PTC3重排的儿童甲状腺癌病例中，证实了更具攻击性的表型与疾病晚期严重程度呈正相关45。特别是，RET/PTC3重排经常存在于具有侵袭性的固体肿瘤中，而 RET/PTC1重排在不具侵袭性的肿瘤中发生更为普遍38。这种关系已在散发性 PTC 中得到证实，因为在诊断时存在 RET/PTC3重排与肿瘤大小和疾病发生时间早晚存在相关性46。RET重排的预后作用已在其他研究中得到证实，并强调了 RET/PTC3在转移性扩散中起作用47。综合以上结果，尽管具有RET/PTC重排的PTC发展为去分化癌或未分化癌的概率较低，但与具有其他突变的甲状腺癌相比，仍具有高度的局部扩展率、淋巴结转移率以及更低的生存率。5展望RET原癌基因已被证实不但与甲状腺髓样癌（MTC）和乳头状癌（PTC）相关，在其他恶性肿瘤中也具有致癌驱动作用。虽然目前尚未发现针对RET基因突变阳性患者的特异性RET抑制剂，但一些多靶点酪氨酸激酶抑制剂已被应用于临床，如凡德他尼（vandetanib）、卡博替尼（cabozantinib）、索拉菲尼（sorafenib）等，它们可抑制RET和VEGFR2等肿瘤相关靶点。虽然RET抑制剂的开发是研究热点，但随着RET多突变的发生，开发能够克服突变点的抑制剂至关重要。鉴于该研发领域的快速增长，发掘有效的RET抑制策略以及这些策略在RET驱动的甲状腺癌和非甲状腺癌中的潜在优势迫在眉睫。参 考 文 献 1 PELLEGRITI G,FRASCA F,REGALBUTO C,et al.Worldwide increasing incidence of thyroid cancer:update on epidemiology and risk factorsJ/OL.J.Cancer Epidemiol.,2013,2013:9652122023-02-20.https:/doi.org/10.1155/2013/965212.2 ELISEI R,PINCHERA A.Advances in the follow-up of differentiated or medullary thyroid cancerJ.Nat.Rev.Endocrinol.,2012,8(8):466-475.3 SAK S D.Variants of papillary thyroid carcinoma:multiple faces of a familiar tumorJ.Turk.Patoloji.Derg.,2015,31(S1):34-47.4 GRIECO M,SANTORO M,BERLINGIERI M T,et al.PTC is a novel rearranged form of the ret proto-oncogene and is 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