不同剂量两性霉素B诱导治疗艾滋病相关性隐球菌脑膜炎的安全性及有效性分析.pdf

562中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5不同剂量两性霉素 B 诱导治疗艾滋病相关性隐球菌 脑膜炎的安全性及有效性分析杨君洋1，宋 炜1，陈 军1，张仁芳1，刘 莉1，沈银忠1，齐唐凯1，王珍燕1，汤 阳1，孙建军1，徐水宝1，卢洪洲1，2摘要：目的 探讨在艾滋病人群中不同剂量两性霉素 B 诱导治疗隐球菌脑膜炎的安全性及有效性，为优化艾滋病相关性隐球菌脑膜炎的诊疗提供参考。方法 收集 2019 年 1 月2022 年 3 月入住上海市公共卫生临床中心明确诊断为艾滋病相关性隐球菌脑膜炎患者，根据两性霉素 B 使用剂量分为标准剂量组和低剂量组，收集治疗前后临床检测结果、临床预后以及药物不良反应进行回顾性分析。结果 共入组 57 例患者，其中标准剂量组（0.7 mgkg-1d-1）25 例，低剂量组（0.40.5 mg kg-1 d-1）32 例，两组患者 3 级以上药物不良反应发生率相似（P=0.186），主要包括低钾血症、贫血、肝功能异常、中性粒细胞减少、血小板减少。标准剂量两性霉素 B 可以显著缩短脑脊液隐球菌培养转阴时间（P0.001）。两组患者的住院时间（P=0.921）及 90 d 病死率（P=0.717）差异无统计学意义。结论 该院收治的艾滋病人群中使用标准剂量两性霉素 B诱导治疗隐球菌脑膜炎可以有效加快脑脊液中隐球菌培养转阴时间，且不会增加严重不良反应的发生率。关键词：艾滋病；隐球菌脑膜炎；两性霉素 B中图分类号：R512.91；R978.5 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 （2023）05-0562-06DOI:10.16718/j.1009-7708.2023.05.005Safety and efficacy of standard and low doses of amphotericin B in the treatment of HIV-associated cryptococcal meningitis YANG Junyang,SONG Wei,CHEN Jun,ZHANG Renfang,LIU Li,SHEN Yinzhong,QI Tangkai,WANG Zhenyan,TANG Yang,SUN Jianjun,XU Shuibao,LU Hongzhou（Department of Infectious and Immune Diseases,Shanghai Public Health Clinical Center,Fudan University,Shanghai 201508,China）Abstract:Objective To examine the safety and efficacy of different doses of amphotericin B in the treatment of cryptococcal meningitis in AIDS population for optimizing the dosing regimen to improve patient outcomes.Methods The patients with HIV-associated cryptococcal meningitis who admitted to Shanghai Public Health Clinical Center from January 2019 to March 2022 were identified.The patients were assigned to standard-dose or low-dose group according to their amphotericin B dose.The clinical manifestations,laboratory test results,and adverse effect were collected and analyzed retrospectively.Results Overall,57 HIV patients were enrolled,including 25 patients receiving standard-dose(0.7 mgkg-1d-1)and 32 receiving low-dose amphotericin B(0.4-0.5 mgkg-1d-1).The incidence of adverse effect was similar in the two dose groups(P=0.186),including hypokalemia,anemia,abnormal liver function tests,neutropenia,and thrombocytopenia.Standard-dose amphotericin B significantly shortened the time to negative Cryptococcus culture in CSF(P 0.001).Hospital stay(P=0.921)and 90-day mortality(P=0.717)did not show significant differences between the two groups.Conclusions Compared with low-dose regimen,standard-dose amphotericin B can effectively shorten the time to 论著 基金项目：上海市科学技术委员会（SHDC2020CR6025）；上海市公共卫生临床中心院级临床科研类重点项目(KY-GW-2022-10)；上海市公共卫生临床中心院级临床科研类普通项目（KY-GW-2022-15)；上海市感染性疾病（艾滋病）临床医学研究中心（20MC1920100）。作者单位：1.复旦大学附属上海市公共卫生临床中心感染与免疫科，上海 201508；2.深圳市第三人民医院。第一作者简介：杨君洋（1992），男，硕士研究生，主治医师，主要从事艾滋病及其相关疾病诊治。通信作者：卢洪洲，E-mail:。563中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5隐球菌脑膜炎是一种严重的中枢神经系统感染疾病，多见于免疫缺陷人群，具有起病隐匿，误诊率高，临床表现复杂等特点，如不接受正确治疗，其病死率高达 75%。全球范围内每年约有18 万人死于艾滋病相关性隐球菌脑膜炎，约占艾滋病死亡人数的 15%20%1。早期、合理和有效的抗真菌治疗是降低艾滋病相关性隐球菌脑膜炎病死率的重要措施2。隐球菌脑膜炎的治疗分为诱导期、巩固期、维持期，其中诱导期是治疗过程中最重要的环节，旨在短时间内大幅度减少脑脊液中真菌负荷3。目前国内外指南首选治疗方案均推荐使用两性霉素 B 联合 5-氟胞嘧啶，但在两性霉素 B 的剂量及疗程上存在差异。国际上首选的诱导期治疗方案主要有2 种4：两性霉素 B（0.71 mg kg-1 d-1）+5-氟胞嘧啶（100 mg kg-1 d-1）治疗 2 周以上；两性霉素 B（1 mgkg-1d-1）+5-氟胞嘧啶（100 mg kg-1 d-1）治疗 1 周后，改用氟康唑（1 200 mg/d）继续治疗 1 周。考虑到中国人对于两性霉素B 耐受性较差，我国最新版艾滋病诊疗指南推荐方案将两性霉素 B 剂量降低至 0.40.7 mg kg-1 d-1 并延长诱导期疗程至 4 周以上5-6。针对国内外诱导期治疗方案差异，本研究旨在调查不同剂量两性霉素 B 诱导治疗艾滋病相关性隐球菌脑膜炎的安全性及有效性，为优化治疗提供参考。1 材料与方法1.1 研究对象通过病历系统筛选 2019 年 1 月2022 年 3 月入住上海市公共卫生临床中心明确诊断为艾滋病相关性隐球菌脑膜炎患者。入组标准：HIV 抗体筛查试验阳性和 HIV 补充试验阳性（抗体补充试验阳性或核酸定性检测阳性或核酸定量大于 5 000 拷贝/mL）5；脑脊液培养隐球菌阳性或印度墨汁染色镜检发现隐球菌或脑脊液隐球菌荚膜抗原阳性。排除标准：妊娠期女性；诱导期治疗方案中不包含两性霉素 B 脱氧胆酸盐；入院前已使用两性霉素 B 治疗。符合条件的患者根据住院期间两性霉素 B 最大使用剂量分为低剂量组（0.40.5 mg kg-1 d-1）和标准剂量组（0.7 mg kg-1 d-1）。negative Cryptococcus culture in CSF in the treatment of HIV-associated cryptococcal meningitis without increasing adverse effect.Keywords:AIDS,cryptococcal meningitis,amphotericin B1.2 研究方法收集患者性别、年龄、身高、体重等一般资料以及临床症状、合并疾病、治疗方案、实验室检查、影像学检查、药物不良反应、疾病转归等相关资料。根据常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0 版对患者药物不良反应进行分级，记录 3 级及以上药物不良事件，即贫血为血红蛋白80 g/L，中性粒细胞减少绝对值1.0109/L；丙氨酸氨基转移酶增高5.0 倍正常值上限；血小板减少50109/L；低钾血症为血钾3.0 mmol/L；急性肾损伤血肌酐3 倍基线水平或大于 353.6 mo/L。主要观察指标为 90 d 病死率，次要观察指标包括药物不良反应发生率、住院时间、两性霉素 B 使用时间、脑脊液隐球菌培养转阴时间、脑室腹腔分流手术率以及 30 d 后脑脊液常规生化。1.3 统计学分析使用 SPSS 24.0 统计软件进行数据统计分析，GraphPad Prism 8 用于绘制统计图。计数资料使用例（百分率）表示，符合正态分布的计量资料使用均数 标准差表示，否则使用中位数（四分位）表示。计数资料组间比较使用 2检验或者 Fisher s检验，不符合正态分布的计量资料组间比较采用Kruskal-Wallis H 检验。P0.05 为差异有统计学 意义。2 结果2.1 临床特征共有 57 例符合条件的艾滋病相关性隐球菌脑膜炎患者纳入研究，男性 50 例，女性 7 例，中位年龄 37.0（30.0，48.5）岁，其中两性霉素 B 标准剂量组 25 例，低剂量组 32 例。绝大部分患者（53 例）抗隐球菌治疗前未使用抗反转录病毒治疗（ART）。两组患者均采用两性霉素 B 联合 5-氟胞嘧啶（100 mg kg-1 d-1）诱导治疗隐球菌脑膜炎，随后根据我国艾滋病合并隐球菌病临床诊疗的专家共识改用氟康唑继续巩固期及维持期治疗6。见表 1。2.2 安全性两组患者 3 级以上药物不良反应的总体发生率差异无统计学意义（P=0.190），主要包括低钾血症、贫血、肝功能异常、中性粒细胞减少、血小板减少、轻度肾功能损害（表 2），所有患者予以564中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5相应处理后药物不良反应均好转。共有 9 例患者因严重药物不良反应停用两性霉素 B（标准剂量组6 例，低剂量组 3 例），6 例标准剂量组患者因药物不良反应将两性霉素 B 减量至 0.5 mg kg-1 d-1。两组患者均未见明显两性霉素 B 相关性输液反应。共 16 例患者出现轻度肾功能不全（肌酐水平升高大于 26.5 mmol/L；或者超过基线的 1.52.0 倍），其中低剂量组 9 例，标准剂量组 7 例，但是未见 2级及以上急性肾功能损伤，并且低剂量组和标准剂量组患者使用两性霉素 B 前后血肌酐升高幅度差异无统计学意义 15.51（4.89，35.00）mmol/L 对 17.75（5.79，28.07）mol/L，P=0.84。低剂量组和标准剂量组患者开始出现 3 级以上药物不良反应时间差异无统计学意义 12.00（7.0022.00）d 对 11.50（6.2514.75）d，P=0.33。2.3 疗效及预后标准剂量组 90 d 病死率稍低于低剂量组，但差异无统计学意义（P=0.71）。见图 1。除 5 例（低剂量组 4 例，标准剂量组 1 例）患者在脑脊液隐球菌培养转阴前死亡，其他患者经诱导治疗后脑脊液隐球菌培养均可转阴，标准剂量组中位转阴时间（P0.001）（见图 2）及两性霉素 B 使用时表 1 不同剂量两性霉素 B 诱导治疗隐球菌脑膜炎患者治疗前临床特征Table1 Baseline clinical characteristics of patients with cryptococcal meningitis treated with standard-or low-dose amphotericin BCharacteristicLow-dose（n=32）Standard-dose（n=25）P valueMale30（93.8）20（80.0）0.221Age/years38.5（30.3，48.8）35.0（30.0，49.0）0.722Time from onset to treatment/d18.5（10.0，48.8）10.0（7.3，27.3）0.100ART before anticryptococcal therapy 3（9.4）1（4.0）0.623Complications Mycobacterium infections9（28.1）5（20.0）0.480 Bacterial pneumonia6（18.8）1（4.0）0.122 Sepsis2（6.2）2（8.0）1.000 Syphilis3（9.4）1（4.0）0.623 Lymphoma01（4.0）0.439 Pneumocystis pneumonia2（6.2）3（12.0）0.645Clinical symptoms Unconsciousness7（21.9）5（20.0）0.863 Fever13（40.6）15（60.0）0.147 Headache17（53.1）13（52.0）0.933 Vomiting11（34.4）7（28.0）0.607 Muscle weakness4（12.5）4（16.0）0.720Baseline laboratory tests CD4+T/（cells/L）14.00（10.00，36.00）24.06（7.24，47.8）0.604 HIV RNA load/（copies/mL）177 000（44 550，311 500）211 000（45 025，601 750）0.512 Hemoglobin/（g/L）115.50（104.00，128.80）126.00（107.00，135.50）0.177 Neutrophils/（109/L）3.39（2.51，4.91）3.18（2.04，4.70）0.839 Platelet/（1012/L）193.50（135.00，235.50）175.00（136.50，232.50）0.711 Serum potassium/（mmol/L）3.70（3.25，4.00）3.80（3.59，4.05）0.233 Aspartate aminotransferase/（U/L）34.00（22.25，57.75）25.00（14.00，35.50）0.051 Serum creatinine/（mol/L）58.00（45.00，69.75）55.00（45.00，70.50）0.997 CSF white blood cell/（106/L）12.00（5.00，50.00）5.00（2.00，23.50）0.178 CSF protein/（mg/L）720.20（443.60，1072.00）611.00（379.70，802.30）0.241 CSF glucose/（mmol/L）2.39（1.94，2.86）2.73（1.90，3.32）0.392 CSF chloride/（mmol/L）118.00（116.00，121.00）119.60（114.50，123.20）0.514Data are presented as number（%）or median（P25，P75）unless otherwise specified.ART，antiretroviral therapy;CSF，cerebrospinal fluid.565中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5剂量组 6 例，低剂量组 5 例，所有患者再次入院后复查脑脊液隐球菌培养阴性。表 2 两组患者 3 级及以上药物不良反应发生率Table 2 The incidence of grade 3 or higher adverse drug reactions in terms of amphotericin B doseGrade 3 or higher adverse eventLow-dose（n=32）/n（%）Standard-dose（n=25）/n（%）P valueTotal19（59.4）19（76.0）0.186Hypokalemia15（46.9）14（56.0）0.494Anemia 7（21.9）14（56.0）0.008Neutropenia 9（28.1）8（32.0）0.751Thrombocytopenia 4（12.5）5（20.0）0.485Liver dysfunction3（9.4）1（4.0）0.623Acute kidney injury001.000Definitions of grade 3 or higher adverse event:hypokalemia:blood potassium 3.0 mmol/L;anemia:hemoglobin 80 g/L;neutropenia:absolute neutrophil count 1.0109/L;thrombocytopenia:platelet count 50109/L;liver dysfunction:alanine aminotransferase 5.0 times the upper limit of normal;acute kidney injury:serum creatinine 3 times the baseline level or serum creatinine 353.6 mol/L.表 3 不同剂量两性霉素 B 诱导治疗隐球菌脑膜炎疗效Table 3 Efficacy of low-or standard-dose amphotericin B in the treatment of cryptococcal meningitisOutcomesLow-dose（n=32）Standard-dose（n=25）P value90-day deaths6.0（18.8）3.0（12.0）0.717Hospital stay/d36.00（29.25，61.50）39.00（25.50，37.50）0.921Duration of amphotericin B treatment/d29.50（25.00，36.75）20.00（14.00，26.00）0.009Time to negative Cryptococcus in CSF/d18.00（14.75，28.00）13.00（8.00，15.00）0.001Ventriculoperitoneal shunt11.0（35.5）8.0（34.6）0.945CSF test results after treatment for 30 days White blood cell/（106/L）4.00（2.00，10.00）6.50（2.00，11.25）0.269 Protein/（mg/L）638.60（369.00，1189.00）502.60（359.20，801.70）0.425 Glucose/（mmol/L）2.85（1.99，3.09）3.15（2.58，3.64）0.107 Chloride/（mmol/L）122.00（120.00，125.00）123.60（121.40，125.60）0.118Data are presented as number（%）or median（P25，P75）unless otherwise specified.CSF，cerebrospinal fluid.图 1 不同剂量两性霉素 B 治疗隐球菌脑膜炎患者的病死率Figure 1 Mortality of patients with cryptococcal meningitis after low-or standard-dose amphotericin B treatment rate in cerebrospinal fluid/%图 2 不同剂量两性霉素 B 治疗隐球菌脑膜炎后脑脊液中隐球菌培养转阴时间Figure 2 Time to negative Cryptococcus culture in CSF after low-and standard-dose amphotericin B treatment of cryptococcal meningitis间（P=0.009）均短于低剂量组。两组患者住院时 间、脑室腹腔分流手术率以及治疗 30 d 后脑脊液化验结果差异均无统计学意义。见表 3。11 例患者出院后因高颅压症状加重再次入院，其中标准566中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.53 讨论隐球菌脑膜炎是导致艾滋病患者死亡的重要原因，本研究通过比较不同剂量两性霉素 B 联合5-氟胞嘧啶诱导治疗艾滋病相关性隐球菌脑膜炎，发现标准剂量两性霉素 B 可以加快脑脊液隐球菌培养转阴，但并不能降低患者住院时间及 90 d 病死率；与使用低剂量两性霉素 B 相比，对于血红蛋白的影响更为显著，但两者总体严重药物不良反应的发生率及严重程度相似。两性霉素 B 是一种多烯类抗真菌药物，通过与真菌细胞膜结合形成阳离子通道，促进细胞内钾离子的快速消耗，进而导致真菌细胞死亡。两性霉素 B 对于包括隐球菌在内的多数真菌具有极好的抗菌活性，也是目前隐球菌脑膜炎诱导期首选药物之一。在非洲欠发达地区，1 mg kg-1 d-1两性霉素 B 联合 5-氟胞嘧啶诱导治疗隐球菌脑膜炎的病死率约为 18.2%21.9%7。然而，考虑到中国人群对于两性霉素 B 耐受性较差，在临床实践中常通过降低两性霉素 B 剂量并延长治疗时间以达到类似的疗效8。本研究中 0.5 mg kg-1 d-1和 0.7 mg kg-1 d-1两性霉素 B 诱导治疗艾滋病相关性隐球菌脑膜炎均可获得与既往研究相似的疗 效2，此外，标准剂量组患者病死率稍低，但两组间病死率差异无统计学意义，这可能与研究样本量偏少有关，仍需进一步研究。在研究中，我们还发现标准剂量两性霉素 B可以有效缩短脑脊液中隐球菌培养转阴时间，但不能缩短患者住院时间，主要原因为患者脑脊液隐球菌培养转阴后高颅压症状持续存在。如能配合其他辅助治疗以尽早控制患者高颅压状态，标准剂量两性霉素 B 诱导治疗隐球菌脑膜炎将有望降低患者住院时间，减轻患者经济负担。两性霉素 B 的主要不良反应包括贫血、低钾血症、中性粒细胞减少、肝功能损害以及肾功能损害7。临床实践中普遍认为国人对于两性霉素 B耐受性较差，使用较大剂量两性霉素 B 诱导治疗隐球菌脑膜炎将明显升高药物不良反应的发生率。在本研究中使用不同剂量两性霉素 B 诱导治疗隐球菌脑膜炎后 3 级以上药物不良反应的发生率基本相似。所有患者发生药物不良反应后予以对症处理、减少或者停用两性霉素 B 后均可有效逆转。肾毒性限制两性霉素 B 临床应用最主要的原因，约 40%53%的患者在用药后 2 周内出现肌酐水平升高一倍以上9，多数患者在停药后可完全恢复，仅少数患者进展为肾功能衰竭。两性霉素 B 累积剂量、平均每日剂量、用药前血肌酐异常以及合并使用其他潜在肾毒性药物等均与使用两性霉素 B 后发生肾功能衰竭有关。预防性使用钙通道阻滞剂、选择性多巴胺 受体激动剂、充分水化或甘露醇可降低两性霉素 B 的肾毒性10-11。本研究中无中重度肾功能损害，可能与两性霉素 B使用过程中常规予以水化，并密切监测肾功能变化，一旦出现肾功能下降趋势及时调整治疗有关。作为两性霉素 B 脱氧胆酸盐的改良产品，两性霉素 B 脂质体具有相似的疗效，并可有效降低肾损害的发生率，但其价格昂贵，短时间内难以在我国普及12。本研究存在一些局限性。首先，作为一项回顾性研究，入组患者难以匹配，且难以保证数据完整性。如：治疗中未随访患者心电图变化，隐球菌脑膜炎本身可出现中枢神经系统症状，难以与两性霉素 B 导致的中枢神经系统毒性改变相鉴别，故无法评价两性霉素 B 对于心脏毒性和神经系统毒性反应。因此，仍需要前瞻性研究来证实标准剂量两性霉素 B（0.7 mg kg-1 d-1）诱导治疗隐球菌脑膜炎在中国艾滋病人群中的安全性。其次，数据样本量较小和随访时间较短，仍需更大样本量和长期观察验证本研究结果。综上所述，标准剂量两性霉素 B 诱导治疗艾滋病相关性隐球菌脑膜炎可以加速脑脊液中隐球菌培养转阴时间，但并不能降低患者病死率及住院时间。与低剂量相比，标准剂量两性霉素 B 可显著降低患者血红蛋白水平，但两者总体严重不良反应发生率相似。参考文献1 RAJASINGHAM R，SMITH R M，PARK B J，et al.Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis:an updated analysis J.Lancet Infect Dis，2017，17（8）：873-881.2 LI Y，HUANG X，QIN Y，et al.What is the most appropriate induction regimen for the treatment of HIV-Associated cryptococcal meningitis when the recommended regimen is not available?Evidence from a network meta-analysis J.Front Pharmacol，2020，11：963.3 BOYER-CHAMMARD T，TEMFACK E，ALANIO A，et al.Recent advances in managing HIV-associated cryptococcal meningitis J.F1000Res，2019，8：F1000 Faculty Rev-743.4 IYER K R，REVIE N M，FU C，et al.Treatment strategies for cryptococcal infection：challenges，advances and future outlook 567中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5J.Nat Rev 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