布立西坦治疗癫痫研究进展.pdf

Chin J Nerv Ment Dis Vol.49，No.7 Jul.2023布立西坦治疗癫痫研究进展陈万强*葛永桂*刘琦*【摘要】癫痫是以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征。癫痫是神经系统常见疾病之一，患病率仅次于脑卒中。布立西坦（Brivaracetam，BRV）被认为是左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV）的衍生物，是一种新型的抗癫痫药物(antiseizure medications，ASMs）。这种药物对脑内中枢突触囊泡蛋白（synaptic vesicle protein 2A，SV2A）表现出非凡的亲和力，布立西坦可被迅速吸收并广泛生物转化。近年来，布立西坦在癫痫治疗中应用引起学者的广泛关注。本文将从影响癫痫的作用机制以及布立西坦对癫痫患者的临床试验进行阐述与总结，为癫痫治疗提供更好的药物选择。【关键词】布立西坦 癫痫 抗癫痫药物 突触囊泡蛋白 临床试验【中图分类号】R742.1 【文献标识码】AResearch progress in the treatment of epilepsy with Brivaracetam.CHEN Wanqiang,GE Yonggui,LIU Qi,Department of Rehabilitation Medicine,The First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China.Tel:[phone].【Abstract】Epilepsy is characterized by recurrent seizures caused by abnormal discharge of brain neurons.Epilepsy is one of the common diseases of the nervous system,the prevalence rate is second only to stroke.Brivaracetam(BRV)is considered as a derivative of Levetiracetam(LEV)and a novel class of anti-seizure medications(ASMs).The drug shows remarkable affinity for central synaptic vesicle protein(SV2A)in the brain,and Brucetam is rapidly absorbed and extensively biotransformed in a linear.In recent years,the application of Brucetam in the treatment of epilepsy has attracted wide attention.This article will review the clinical research of Brexetam in patients with epilepsy and its mechanism of action.【Key words】Brivaracetam Epilepsy Antiseizure medications Synaptic vesicle protein 2A Clinical trials 癫痫是以反复痫性发作为特征的慢性神经系统疾病，影响任何年龄段的人群1。布立西坦（Brivaracetam，BRV）又名布瓦西坦，其化学名称是(2S)-2-(4R)-2-氧基-4-丙基吡咯烷丁-1-基丁酰胺，是一种新型的抗癫痫药物，被认为是左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV）的衍生物，能够以高亲和力结 合 中 枢 突 触 囊 泡 蛋 白（synaptic vesicle protein 2A，SV2A）2。BRV在内酰胺环上引入了一个丙基链，所以BRV亲和力和选择性是LEV的1030倍，在啮齿动物模型中更易通过血脑屏障3。2016年，BRV在美国和欧洲获得批准，用于治疗局灶性癫痫发作和全身性癫痫发作4，也可用于治疗16岁以上患者伴有或不伴有继发性癫痫发作的辅助治疗5-6，2018年FDA批准4岁及以上儿童可用其作为单药治疗7。此药特别是对于使用抗癫痫药治疗未能充分控制癫痫发作的患者有效8。本文就其抗癫痫机制、药代动力学特点、临床试验和药物特殊性进行综述。1 布立西坦在癫痫中的作用机制SV2A是一种特异性识别内分泌颗粒和神经元突触小泡的原型蛋白9，在突触前神经末梢高度表达，参与调节胞吐作用和神经递质的释放。BRV在脑内与SV2A具有非凡的亲和力，BRV能够与SV2A进行较强的选择性、可逆性结合，通过调节-氨基丁酸突触功能发挥抗癫痫作用；BRV可通过抑制电压依赖性钠离子通道，减少痫样放电的持续doi:10.3969/j.issn.1002-0152.2023.07.012甘肃省自然科学基金（编号：21JR1RA065）；兰州大学第一医院院内基金（编号：ldyyyn2020-27）兰州大学第一医院康复医学科（兰州 730000）通信作者（E-mail：）综述*446中国神经精神疾病杂志 2023 年 第49 卷 第 7 期时间和频率，从而减少癫痫的发作10。此外，BRV对SV2A 的亲和力是LEV的1030倍以上，也这解释了BRV对抵抗缺氧后肌阵挛发作的体内运动障碍模型要优于LEV。2 布立西坦药学特性BRV 口服给药后，能迅速通过粘膜被动扩散完全吸收11。BRV具有较高的生物利用度，在治疗剂量下呈线性和剂量比例药代动力学特征，个体间变异性较小。BRV在血脑屏障上表现出高通透性，口服后约 1 h达到最大浓度（Tmax）12。食物会影响吸收的速率，但不会影响吸收的程度。高脂膳食延长Tmax3 h，降低最大血浆浓度（Cmax）三分之一13。治疗2d后达到血浆稳定状态。由于BRV与血浆蛋白结合的比例不到20%，因此药物-药物相互作用的风险降低了。BRV在肝脏中代谢,它的主要途径是经酰胺酶水解为羧酸代谢物，次要途径是CYP2C19介导羟化反应生成羟基代谢物，其代谢产物均无活性14。肾 清 除 率 约 0.04 mL/（min.kg），BRV血浆半衰期为78 h。约5%的BRV以原型经尿排出，粪便排泄占剂量的不到1%13。3 药物相互作用BRV不与大多数代谢酶和药物转运蛋白相互作用（除了对CYP2C19和CYP3A4的弱抑制外），BRV的低蛋白结合使其他药物替代性降到最低。近几年的研究显示，在常见的抗癫痫药物(卡马西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸钠)中加入每日高达200 mg的BRV，并不会引起临床上显著的血浆水平变化，亦无需调整BRV（100 mg/d）剂量15-17。唯一发现血浆浓度变化是卡马西平环氧化物水平以剂量依赖性方式增加，由于BRV抑制环氧化物水解酶所致15-19。此外，BRV超剂量(400 mg/d)与复方口服避孕药同时服用会使左炔诺孕酮和炔雌醇的血浆浓度分别降低23%和27%，但对制剂抑制排卵作用没有影响20。在一项健康男性的BRV（单剂量200 mg）和乙醇之间的药代学作用研究中，BRV可使乙醇相关的精神症状加重。因此不建议将BRV与乙醇同时服用21。4 临床试验STOCKIS 等22随机开放试验对 BRV 不同剂量口服片剂和静脉推注的生物等效性和利用度进行研究。结果显示不同剂量口服片剂的生物等效性相同。而在生物利用度上，口服50或100 mg 片剂和100 mg静脉推注BRV给药相似。在另一项期临床试验23中，使用BRV辅助治疗成年癫痫患者，并对BRV与卡马西平的药物相互作用进行了研究。对成年癫痫患者进行分组，并且前3周每周按（50、100、200 mg/d）剂量递增方式连续给药。研究发现卡马西平血浆浓度并不会随着BRV给药浓度加大而有所改变，故在使用BRV联合用药时，可不必调整卡马西平的剂量。a期临床开放试验（NCT00422422）评价了BRV口服液对90例各种类型癫痫患儿（1个月16岁）临床疗效24。在3周的评估期内，所有患者(所有癫痫类型)50%的应答率为21.3%，有局灶性发作史的患者（有或无伴广泛性发作）和无原发性广泛性发作患者为29.7%。在有局灶性癫痫发作史(有或无伴继发性全身性发作)和无原发性全身性癫痫发作的患者中，年龄4岁和年龄416岁的患儿中50%的应答率分别为20.0%和36.4%。32.3%患者发生了与药物治疗有关不良事件，最常见的不良反应(5%)为嗜睡(7.1%)和食欲下降(6.1%)。66.7%患者最常见为抽搐、易怒、发热、嗜睡。FARKAS 等25的一项 II期研究（NCT03405714）评估了BRV治疗癫痫的安全性和耐受性。患者静脉输注给予布立西坦5mg(kgd)(200 mg/d)，14例(28.0%)患者发生了不良反应，最常见(5%)为嗜睡(6.0%)，其次是头晕、疲劳、发热和皮疹(各2例)。10例(20.0%)患者有药物相关的不良反应，没有患者因不良反应而停药，也没有发生死亡。此研究安全性与口服BRV的安全性一致。期临床试验（NCT00490035，NCT012613255，NCT 00504881）采用随机、双盲、空白对照的方法,评价了BRV治疗难治性部分性癫痫发作的疗效及安全性。在前两个研究26-27中，把癫痫患者分成不同的BRV剂量组和安慰剂组，不同剂量BRV组的治疗有效率和基线相比每周癫痫发作次数下降比例与安慰剂组相比，都具有统计学意义。在研究 27中发现在100200 mg的范围内BRV缺乏明显的剂量效应作用。在另一个研究28中，BRV组（初始剂量为20 mg/d，逐步增加至50、100或150 mg/d，2次/d）在治疗期内BRV组有效率和基线相比每周癫痫发作次数下降比例与安慰剂组相比，都具有统计学意义。在癫痫大发作的患者中，有效率（癫痫发作频率减少50%），BRV 组为 44.4%，安慰剂组为15.4%，也具有统计学意义。而上述研究中大多数不良反应是轻度到重度，也具有较好安全性和耐受性。ARNOLD等29的 长 期 随 访 试 验，纳 入 了 两 项 期(NCT00698581/NCT00699283)转换-单药治疗试验的合格患者。主要评估BRV在局灶性癫痫患者的长期安全性和有效性，给予最大剂量 200 mg/d。在完成至少 6 个月治疗的患者中，33.7%（29/86）的患者至少6个月无癫痫发作，25.6%（22/86）的患447Chin J Nerv Ment Dis Vol.49，No.7 Jul.2023者至少12个月无癫痫发作。98例（90.7%）患者报告不良反应；最常见为惊厥（17.6%），鼻咽炎（17.6%），抑郁症（16.7%）和疲劳（15.7%），另外还有极少数患者出现了烦躁、激动、哭闹，愤怒等。一项回顾性研究30报道了575例难治性局灶性癫痫患者，采用 BRV 治疗后，癫痫发作频率平均减少36.0%，有效率（癫痫发作频率减少50%）为 39.7%，其中17.5%的患者无癫痫发作。总而言之，BRV治疗癫痫具有良好的安全性和有效性，这一点也在其他临床试验31-32中得到了证明。5 特殊人群在大鼠的实验中显示，BRV可以通过胎盘和在母乳中排泄，但BRV治疗对生育能力的影响或其最终的致畸性，仍需在人类中进行评估6。BRV只有当潜在的好处大于对胎儿的风险时才用于怀孕患者。对严重肾功能损害（肾小球滤过率30 mL/（min/1.73 m2），不需要透析）的受试者没有发现因代谢物水平升高而引起的安全问题，因此肾功能受损的患者不需要调整剂量。然而，BRV不推荐用于接受透析的终末期肾病患者。在肝病患者进行的研究中，BRV的代谢清除率降低了25%35%，t1/2延长至17.4 h，与肝损伤的严重程度相关。肝损害患者接触BRV的风险增加了50%60%。因此肝损害患者 BRV 的最大日剂量需减少三分之一。而老年人（6579岁）的BRV稳态血浆清除率与年轻健康男性相似，因此老年患者无需调整剂量。6 总结与展望BRV作为第三代新的抗癫痫药物，相比传统的前二代药物，与SV2A表现出了非凡的亲和力，且更易通过血脑屏障。大量的临床研究表明，布立西坦的不良反应小，适用人群范围广，耐受性高，长期用药后仍表现出良好的临床效应。布立西坦的上市为癫痫的治疗提供了更新的一种选择。目前，国内也正在开展布立西坦在中国受试者中临床研究（CTR20210556、CTR20202449、CTR20202124、CTR20210190）；应充分利用国内医疗平台进一步研究布立西坦和传统中药的联合用药是否也可以更好地控制癫痫发作，让其发挥最大的临床效益。参 考 文 献1KANNER A M,BICCHI M M.Antiseizure medications for adults with epilepsy:a reviewJ.JAMA,2022,327(13):1269-1281.2COPPOLA G,IAPADRE G,OPERTO F F,et al.New developments in the management of partialonset epilepsy:role of brivaracetamJ.Drug Des Devel Ther,2017,11:643-657.3NICOLAS J M,HANNESTAD J,HOLDEN D,et al.Brivaracetam,a selective high-affinity synaptic vesicle protein 2A(SV2A)ligand with preclinical evidence of high brain permeability and fast onset of actionJ.Epilepsia,2016,57(2):201-209.4GRANDE-MARTN8 A,SOPELANA-GARAY D,PARDAL-FERNNDEZ J M,et al.Exceptional response to brivaracetam in a patient with refractory idiopathic generalized epilepsy and absence seizuresJ.Epileptic Disord,2018,20(1):6064.5MARKHAM A.Brivaracetam:first global approvalJ.Drugs,2016,76(4):517-522.6US FDA.BRIVIACT (brivaracetam):highlights of prescribing informationC/OL.2020-05-16.https:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/205836s005,205837s004,2058 38s003lbl.pdf.7FERRAGUT F F,SOTO I V,BERNARDINO C B,et al.Efficacy of brivaracetam in children with epilepsyJ.Epilepsy Res,2021,177:106757.8闫森,张国丽.抗癫痫药布立西坦制剂研究进展J.广东药科大学学报,2022,38(2):146-150.9LSCHER W,GILLARD M,SANDS Z A,et al.Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A Ligands in the Treatment of Epilepsy and BeyondJ.CNS Drugs,2016,30(11):1055-1077.10BOER H M D,MULA M,SANDER J W.The global burden and stigma of epilepsyJ.Epilepsy Behav,2008,12(4):540-546.11MUMOLI L,PALLERIA C,GASPARINI S,et al.Brivaracetam:review of its pharmacology and potential use as adjunctive therapy in patients with partial onset seizuresJ.Drug Des Devel Ther,2015,9:5719-5725.12FINNEMA S J,ROSSANO S,NAGANAWA M,et al.A single-center,open-label positron emission tomography study to evaluate brivaracetam and levetiracetam synaptic vesicle glycoprotein 2A binding in healthy volunteersJ.Epilepsia,2019,60(5):958-967.13SARGENTINI-MAIER M L,ROLAN P,CONELL J,et al.The pharmacokinetics,CNS pharmacodynamics and adverse event profile of brivaracetam after single increasing oral doses in healthy males J.Br J Clin Pharmacol,2007,63(6):680-688.14MILOVANOVI J R,JANKOVI S M,PEJI A,et al.Evaluation of brivaracetam:a new drug to treat epilepsyJ.Expert Opin Pharmacother,2017,18(13):1381-1389.15MOSELEY B D,CHANTEUX H,JEAN-MARIE N,et al.A review of the drug-drug interactions of the antiepileptic drug bri448中国神经精神疾病杂志 2023 年 第49 卷 第 7 期varacetamJ.Epilepsy Res,2020,163:106327.16STEINHOFF B J,BACHER M,BLICKHAN M,et al.Is brivaracetam-induced elevation of carbamazepine-epoxide levels common and clinically relevant?-A case seriesJ.Epilepsy Res,2020,159:106236.17MOSELEY B D,OTOUL C,STAELENS L,et al.Pharmacokinetic interaction of brivaracetam on other antiepileptic drugs in adults with focal seizures:pooled analysis of data from randomized clinical trialsJ.Epilepsy Res,2019,158:106218.18STOCKIS A,CHANTEUX H,ROSA M,et al.Brivaracetam and carbamazepine interaction in healthy subjects and in vitroJ.Epilepsy Res,2015,113:19-27.19BRODIE M J,FAKHOURY T,MCDONOUGH B,et al.Brivaracetam-induced elevation of carbamazepine epoxide levels:a post-hoc analysis from the clinical development programJ.Epilepsy Res,2018,145:55-62.20STOCKIS A,ROLAN P.Effect of brivaracetam(400 mg/day)on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a combination oral contraceptive in healthy womenJ.J Clin Pharmacol,2013,53(12):1313-1321.21KRUITHOF A C,WATANABE S,PEETERS P A,et al.Pharmacological interactions between brivaracetam and ethanol in healthy malesJ.J Psychopharmacol,2016,31(7):915-926.22STOCKIS A,HARTSTRA J,MOLLET M,et al.Bioavailability and bioequivalence comparison of brivaracetam 10,50,75,and 100 mg tablets and 100 mg intravenous bolusJ.Epilepsia,2016,57(8):1288-1293.23STOCKIS A,SARGENTINI-MAIER M L,BRODIE M J.Pharmacokinetic interaction of brivaracetam on carbamazepine in adult patients with epilepsy,with and without valproate co-administrationJ.Epilepsy Res,2016,128:163-168.24LIU E,DILLEY D,MCDONOUGH B,et al.Safety and Tolerability of Adjunctive Brivaracetam in Pediatric Patients 16 Years with Epilepsy:An Open-Label TrialJ.Paediatr Drugs,2019,21(4):291-301.25FARKAS M K,KANG H,FOGARASI A,et al.Pharmacokinetics,safety,and tolerability of intravenous brivaracetam in pediatric patients with epilepsy:an open-label trialJ.Epilepsia,2022,63(4):855864.26BITON V,BERKOVIC S F,ABOU-KHALIL B,et al.Brivaracetam as adjunctive treatment for uncontrolled partial epilepsy in adults:a phase randomized,double-blind,placebo-controlled trialJ.Epilepsia,2014,55(1):57-66.27KLEIN P,SCHIEMANN J,SPERLING M R,et al.A randomized,doubleblind,placebo-controlled,multicenter,parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of adjunctive brivaracetam in adult patients with uncontrolled partial-onset seizuresJ.Epilepsia,2015,56(12):1890-1898.28KWAN P,TRINKA E,VAN PAESSCHEN W,et al.Adjunctive brivaracetam for uncontrolled focal and generalized epilepsies:results of a phase,double-blind,randomized,placebo-controlled,flexible-dose trialJ.Epilepsia,2014,55(1):38-46.29ARNOLD S,LALOYAUX C,SCHULZ A L,et al.Long-term safety and efficacy of brivaracetam in adults with focal seizures:Results from an open-label,multinational,follow-up trialJ.Epilepsy Res,2020,166:106404.30VILLANUEVA V,LOPZ-GONZALEZ F J,MAURI J A,et al.BRIVA-LIFE-A multicenter retrospective study of the longterm use of brivaracetam in clinical practiceJ.Acta Neurol Scand,2019,139(4):360-368.31BRESNAHAN R,PANEBIANCO M,MARSON A G.Brivaracetam add-on therapy for drug-resistant epilepsyJ.Cochrane Database Syst Rev,2022,3(3):CD011501.32FEYISSA A M.Brivaracetam in the treatment of epilepsy:a review of clinical trial dataJ.Neuropsychiatr Dis Treat,2019,15:2587-2600.（收稿日期：2022-12-09）（责任编辑：甘章平）A1