藏红花素在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展.pdf

1740临床肺科杂志2023年11月 第28卷第11期藏红花素在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展陈明明1许云鹏1昌淑婷1张露1郭鸿$刘健2慢性 阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是全球三大死因之一，仅次于心 血管疾病和肿瘤。COPD是由于大量暴露于环境 中的有害颗粒或气体，导致气道和(或)肺泡异常,从而引发进行性的呼吸综合征和不完全可逆的气流 限制的疾病。吸烟是COPD的罪魁祸首,典型的 COPD患者已经吸烟数十年，直到晚年才出现疾病 症状。不幸的是，目前美国食品和药物管理局批 准的药物还没有在临床试验中显示出降低疾病进展 终点或死亡率的效果，而且大多数药物都会对人 体产生不同程度的副作用。因此寻找无副作用或副 作用低的治疗COPD的候选药物非常有意义。藏红花素又名藏红花昔、西红花昔或番红花昔,为藏红花的主要活性成分。一直以来，藏红花素的 抗炎、抗氧化、抗抑郁以及抗癌等特性的相关分子机 制不断被研究中。相关研究发现藏红花素是罕见的 水溶性类胡萝卜素，具有毒性低、功效强的特点。最近,几项研究表明，藏红花素的抗炎、抗氧化特性 也反映在COPD患者炎症标志物减少、运动能力和 肺功能改善上8】。本文旨在对有关藏红花素在 COPD方面的的研究进展和作用机制进行整理并作 一综述，为未来关于藏红花素用于COPD的治疗提 供参考。一、COPD的发病机制COPD的发生和发展是一个非常复杂的病理过 程，涉及多种炎症细胞、炎症介质和相关细胞信号通 路。目前，人们尚未研究清楚其发病机制，但已 有的研究结果显示，氧化应激、炎症反应以及粘液分 泌过多是COPD的重要病理生理学特征10-12o包 括巨噬细胞冲性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞 等炎症细胞以及气道上皮细胞、成纤维细胞和内doi:10.3969/j.issn.1009-6663.2023.11.025基金项目：甘肃省科技计划项目(重点研发计划)(No.20YF8FA082)作者单位:1.730000甘肃兰州，兰州大学第一临床医学院2.730000甘肃兰州，兰州大学第一医院重症医学科3.730000甘肃兰州，甘肃省妇幼保健院(甘肃省中心医院)通信作者:刘健,E-mail:medecinliu 皮细胞等组织细胞在内的多种细胞都参与 COPD的发病机制。这些细胞产生的多种介质是活 性氧(reaclive oxygen species,ROS)的重要来源，ROS 继而导致肺部的氧化应激和炎症反应。氧化应激通 过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)、核红细 胞相关因子 2(nuclear factor E2-related factor 2,Nr2)、核因 子 kB(nuclear transcription factor-kappa B5NF-kB)、过氧化物酶体增殖物激活受体7辅助激 活因子 la/去乙酰化酶 3(peroxisome proliferator receptor gamma coactivator-1 a/Sirtuin-3,PGC-1 a/SIRT3)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogemactiv砒ed protein kinase,MAPK)等信号通路调控各种炎症因 子水平、蛋白酶活性以及粘蛋白基因表达增加致粘 液分泌过多915-18o这些参与COPD发病的信号通 路为临床治疗COPD症状或延缓COPD进展提供了 作用靶点。二、藏红花素的生理作用藏红花是一种多年生草本植物,属于莺尾科,是 一种有价值的植物,被用作食品添加剂和药用植 物。研究表明，藏红花中最具生物活性的化合物 是番红花醛、藏红花素和番红花素等2-21o藏红花 素包括藏红花素-1、藏红花素-U、藏红花素-DI和藏 红花素-IV以及其他结构类似物竺。作为藏红花的 活性成分，藏红花素的抗氧化亠、抗炎-舛、抗 抑郁凶、抗动脉粥样硬化3、抗血小板聚集、改 善肾功能匈、降低血糖29、抗遗传毒性跑和抗癌 特性等相关分子机制不断被研究中。已有的研 究表明藏红花素通过抑制和/或激活多种信号通路 来发挥治疗作用。三、藏红花素对COPD的保护作用目前，国内外有研究发现藏红花素干预可以通 过多种信号通路改善COPD患者的运动能力和肺功 能,表现在患者血清总抗氧化能力水平升高,血清白 介素 6(interleukin-6,IL-6)、白介素-lp(interleukin-1 p,IL-1B)、肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a,TNF-a)水平降低,6分钟步行试验耐受性提高 等7_8 o Boskabady MH 与 Mokhtari-Zaer A 等人此前也曾研究过藏红花对豚鼠气管链的松弛作用及其可能机制提出藏红花提取物可以通过刺激 肾上腺素受体、抑制毒蕈碱/组胺 受体、阻断钙通道、开放钾通道等机制舒张支气管平滑肌从而扩张支气管改善肺通气 抑制/信号通路藏红花素在 个体中发挥作用的关键分子机制之一是抑制磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶(/)信号通路/通路是调节肺泡上皮细胞增殖代谢和炎症反应的核心通路之一 和 的活化可以介导炎症反应的发生以及杯状细胞增生引起的气道粘液高分泌 此前 等人在 抑制剂的相关研究中称大多数参与 发病的炎症细胞以及 积累受 及其下游组分控制 抑制剂可用于对类固醇不敏感的 的治疗且效果显著 多项研究已证明藏红花素对/信号通路起抑制作用.等人系统综述了藏红花素对呼吸系统的抗炎作用认为藏红花素可以通过抑制/介导的炎症途径发挥其抗炎作用 .等人的研究称香烟烟雾会显著上调 和 的表达藏红花素干预之后会使 和 的表达及活化急剧下降从而抑制气道炎症反应以及减少粘液分泌缓解 患者的气道阻塞症状 激活 信号通路核红细胞相关因子()是细胞对氧化应激抵抗力的调节剂 及其下游靶向抗氧化基因的功能已被证明对细胞保护免受氧化损伤很重要在各种抗氧化酶中血红素加氧酶()是一种主要的抗氧化和抗炎酶主要由 活化调节藏红花素在香烟烟雾介导的 个体中通过 通路显著诱导 表达抑制多种细胞中促炎介质的产生而发挥抗氧化、抗炎作用 此外谷胱甘肽()是一种重要的肺抗氧化剂缺乏谷肽会导致气道损伤和肺泡损伤 通过调控谷氨酰半胱氨酸连接酶催化亚基基因转录从而调节 水平 .等人的研究结果表明藏红花素激活上游信号激酶如蛋白激酶()、和 等 通过上游信号激酶被磷酸化磷酸化的 从 样 关联蛋白 中释放出来上调 水平减弱香烟烟雾介导的氧化应激减少炎症因子的释放从而抵抗氧化应激改善肺组织的损伤 抑制 信号通路核因子()被认为是多种炎症通路中的重要转录因子在调节气道免疫反应和炎症因子活性中起着关键作用 研究表明在 个体的支气管活检和炎症细胞中 信号通路被激活 的表达和 抑制剂的磷酸化增加释放促炎细胞因子引起炎症反应 等人的研究表明藏红花素诱导 的表达抑制 活性从而下调诱导性一氧化氮合酶()的表达及一氧化氮()的 产 生 累 积 与 包 括 在内的许多慢性炎症性疾病有关因此抑制 的产生是抑制 炎症的一种临床策略 此外藏红花素通过抑制 磷酸化以及 亚基核易位及其与脱氧核糖核酸()上 结合基序的结合活性从而降低了促炎细胞因子、趋化因子和其他酶的基因表达最终减轻了炎症反应的严重程度 .等人在烟曲霉诱导的人支气管上皮细胞炎症反应的研究中发现藏红花素通过清除 来调控 的激活从而抑制 的氧化应激 皮质类固醇治疗 的原理是抑制 活性从而降低炎症因子水平这与藏红花素干预对在 患者中起到的效果是一样的 激活/信号通路 是一种转录调节因子可调控与线粒体代谢、氧化应激等相关基因的表达 是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性线粒体脱乙酰酶可使超氧化物歧化酶()脱乙酰化增强清除 的活性降低 水平 在谢等人的研究中藏红花素干预明显上调了 大鼠肺组织中、信使核糖核酸与蛋白质的表达水平增加了脱乙酰化酶活性从而降低 水平抵抗氧化应激以及降低肺泡上皮细胞的凋亡率保护肺组织改善 肺功能且藏红花素对、的表达的调节具有剂量依赖性 抑制 信号通路 是丝蛋白/苏氨酸激酶在调节炎症反应、细胞表达、存活、分化和增殖的信号转导途径中起主要作用 信号通路包括细胞外信号调节的蛋白激酶()通路、氨基末端激酶(临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期)通路和 通路 有研究证明藏红花素可显著抑制 、和 活性发挥抑制气道炎症、降低气道高反应性以及粘液高分泌等功能 香烟烟雾可诱导气道上皮细胞分泌粘糖蛋白()和 以及释放炎症因子 和 从而诱导粘液高分泌及炎症反应 藏红花素主要通过抑制表皮 生 长 因 子 受 体()激 酶/(/)/、通路以及 通路的激活从而降低香烟烟雾诱导的粘蛋白 和 和炎症因子 和 的表达从而发挥抗粘液分泌及抗炎作用 激动 肾上腺素受体分布于支气管平滑肌上的 肾上腺素受体可以介导支气管平滑肌松弛、扩张支气管 此前的研究已证明激动 受体可以激活腺苷酸环化酶增加细胞内的环磷腺苷从而舒张支气管平滑肌改善通气 .等人通过对豚鼠气管链进行异丙肾上腺素诱导预收缩研究藏红花素对豚鼠气管链中 肾上腺素受体的激动作用结果显示藏红花素对气管平滑肌 受体有一定的激活效应这证实了激动 肾上腺素受体是藏红花素扩张支气管的重要机制之一 拮抗毒蕈碱受体抗毒蕈碱药物可拮抗毒蕈碱受体舒张支气管平滑肌驱动纤毛运动抑制粘液高分泌状态.等人在以茶碱作为阳性对照研究不同浓度的藏红花素对大鼠气管平滑肌的舒张作用的研究中发现与未孵育气管平滑肌相比两种较高浓度的藏红花素对阿托品孵育气管组织的舒张效果显著降低这表明藏红花素可以通过抑制毒蕈碱受体来舒张支气管 .等人此前的研究也支持藏红花素可以拮抗毒蕈碱受体从而舒张支气管平滑肌的结论 抑制组胺 受体组胺 受体的激动会导致甘油二酯的生成进而活化 收缩支气管平滑肌 组胺 受体阻断药物对气管平滑肌的舒张作用先前已被证实 但是.的研究结果显示藏红花素对经氯苯那敏孵育并经氯化钾收缩的气管平滑肌的舒张作用与非孵育气管组织的结果并没有显著差异 他们认为藏红花素并不能通过抑制组胺 受体来舒张支气管平滑肌达到缓解通气状况的效果 这一结果存在争议未来需要更多的优质研究来探讨藏红花素是否能通过此机制缓解 症状 四、小结与挑战 是一种不可逆的慢性炎症性疾病目前研究者们正在迫切寻找治疗 的有效药物 藏红花素是一种水溶性的活性成分具有抗氧化、抗炎、抗癌等特性 目前已有研究证明藏红花素干预可以改善 患者运动能力和肺功能且毒副作用甚微但其具体机制尚未明确 此外尽管已经发现藏红花素具有可观的治疗效果但在提取成本和有效的药物输送中存在着不可忽略的问题 因此未来不仅要更深层次的挖掘藏红花素的作用机制与药理作用同时也要将研究集中在降低藏红花素提取成本和提高藏红花素的溶解度、稳定性和生物利用度上参考文献 .:.():./.:/./.:.():.():.陈志慧 王文彩 郭微 等.栀子源藏红花素的生物合成研究进展/.分子植物育种:.:/./.周菁 巴罗 杜进涛.藏红花素在气道疾病治疗中的应用研究进展.国际耳鼻咽喉头颈外科杂志 ():.():.():.(.)/:.:.临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 .():.():.:.():.():.()():./.():.():.:.:.():.:.():.():.:.:.:.:.:.():./.:./.():.(/):.():.:.():./.():.().():.():.():./.():.():.():.:.:.临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 /.:.:.:.:.:.():.:.():.():.:.():./.:.:.():./.():.谢圆媛 杨丹芬 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