国内外心房颤动治疗指南解读.doc

一、 房颤发生的机制
房颤的机制一直未得到彻底阐明，经典的学说包括多发子波折返、自旋波折返和局灶激动学说，在很长的时间内只是假设或仅仅在动物试验上得到证实，前两种学说似乎更受关注，通过动物模型，房颤发作时的多发子波折返和自旋波折返都得到了证实，但这到底是房颤发生的原因，还是房颤发生的结果，一直存在争论。新近房颤机制的研究则几乎完全是由临床实践主导的。2006年新指南关于房颤机制的论述简明但很好地体现了近年临床实践尤其是射频消融和基础研究相互促进得出的研究成果。
1988年，法国学者Haissaguerre等发现，心房及肺静脉内的异位兴奋灶发放的快速冲动可以导致房颤的发生，而消融这些异位兴奋灶可以使房颤得到根治，证实了单个的异位兴奋灶可以是房颤发生的原因并提出了局灶性房颤的概念，局灶激动学说受到了应有的重视，敏感的学者意识到肺静脉肌袖（myocardium sleeves）可能和房颤的发生存在密切关系。随后的研究中，在入心大静脉肌袖以及心房某些特殊组织如界嵴内都发现了类起搏细胞（P cell），这些细胞由于各种因素导致自律性异常或触发活动是房颤发生的重要始动机制，这是首次对房颤的发生机制有一个较为完整的解释。同时，也反过来为射频消融治疗房颤提供了坚实的理论基础。
随着射频消融术的发展，点消融演化成节段性肺静脉电隔离术（segmental pulmonary vein isolation），通过消融肺静脉和左心房之间的电连接突破点，形成肺静脉－左心房的完全电隔离。Haissaguerre等早期就发现异位兴奋灶90％～95％以上位于肺静脉内，从理论上，这种方法应当可以使相应数量的房颤得到根治，但实际上并非如此。即使达到了肺静脉的完全电隔离，甚至同时标测消融了其他部位的兴奋灶，该术式对房颤的成功率也没有达到这个水准，而且对持续性和永久性房颤的成功率远远不及阵发性房颤。这使人们认识到房颤的机制的复杂性。目前认为，异位兴奋灶只是房颤发生的触发机制，而房颤得以维持，有赖于心房基质。由于各种病理生理原因，心房肌纤维化、排列紊乱、各向异性，心肌细胞超微结构的改变，心肌细胞离子通道异常等可能都是使房颤得以维持的重要因素。在房颤的维持阶段，多子波折返可能成为主要机制。以往的研究已经发现，肺静脉肌袖和心房交界处的心肌排列紊乱、呈现显著的各向异性；有学者研究了右心房异位兴奋灶的分布，发现了一个有趣的现象，即它们大部分位于上腔静脉－界嵴－冠状静脉窦这一连线上，究其原因，可能和腔静脉、界嵴、冠状静脉窦等特殊部位的结构不规则，心肌细胞排列相对无序有关。这些都为折返提供了条件，使多子波折返或主导母环伴颤动样传导（fibrillatory conduction）成为可能。
对房颤触发机制和维持机制的深入认识，不仅有助于理解目前射频消融对于不同类型房颤治疗效果的差异，也为探索更有效的消融径线提供了思路。依据这些认识，可以发现单纯隔离肺静脉或入心大静脉不足以消除房颤赖以维持的基质。尤其是伴有心房扩大等器质性心脏疾患的永久性房颤，可能已经不依赖于肺静脉内的触发灶而自我维持。Pappone等在CARTO标测系统指导下行左心房基质改良术，在隔离肺静脉的同时对左心房基质进行消融，获得了成功，尤其是对持续性和永久性房颤的治疗获得了显著的进展。
对房颤机制另一方面的认识――自主神经机制，也在射频消融中得到验证并深化。虽然Coumel早在1989年就提出了神经性房颤的概念，但直到近年，射频消融才给予了强有力的佐证。Nademanee等人首先提示改变心脏植物神经的张力可以达到预防房颤发生的目的，在迷走神经分布区域消融可以终止和预防房颤发生。Pappone等发现，去迷走神经治疗对左房基质改良术的结果有显著影响。接受左房基质改良术的患者，如果同时接受去迷走神经治疗，术后复发率仅为1％，否则高达15％。去迷走神经治疗作为一种辅助治疗方法已经被许多电生理中心采用。

二、循证医学的证据成为房颤治疗的主要依据

临床实践要以循证医学的证据作为依据，新技术的开展要在循证医学的基础上进行并最终通过循证医学验证其有效性。2006年的房颤治疗指南充分体现了这个观点，在房颤的治疗中，采信了近年众多循证医学的研究成果，相对以前的指南比较，彻底完成了从经验医学到循证医学的改变。

    2.1、关于节律控制和频率控制

虽然CAST试验早已证实抗心律失常药物（antiarrhythmia drugs, AAD）增加心肌梗塞后室性心律失常患者的死亡率。但关于房颤的治疗策略，是通过AAD转复并维持窦性心律还是仅仅控制心室率，在很长的时间内，仍然是一个争论的话题。就维持窦律而言，其优点是①解除症状；②提高生活质量；③减少中风的危险；④减轻或消除心房结构重构和电重构。缺点是①可选择的药物有限；②AAD副作用大；③维持窦性心律的比例较低，总体效果不佳，CTAF（Canadian Trial of Atrial Fibrillation）研究比较了amiodarone 与sotalol 联用 propafenone维持窦性心律的效果，随访16个月，前者维持率为65％，后者仅37％；新近的荟萃分析显示，IA,IC,III类药物维持窦律的累积效果仅分别为21.5％，33.1％，17.4％。虽然转复并维持窦律可以给患者带来相当的益处，但在目前条件下，依靠AAD来维持窦律显然是不可取的。控制心室率的优点是①仅采用控制心室率一项治疗措施，就能显著减轻症状，在部分患者可消除症状；②与心律转复相比，控制心室率较易达到；③很少或不会引起致室性心律失常作用。其缺点是①仍有心室率不规则，在不少患者因此仍有症状；②快速心室率被控制（减慢）后，血流动力学状态虽会得到改善，但不规则心室率与规则（窦性）心室率相比，后者的血流动力学状态肯定更好些；③少数患者为维持适当心室率所需用的药物，可能引起很慢的心室率，而需永久性起搏器植入；④房颤持续存在，有脑卒中高危的患者仍需华法林抗凝治疗。随着AFFIRM、RACE、STAF、PIAF等研究结果相继发布，这个争论已经告一段落。这些临床研究比较了两种治疗策略的优劣，结果（表1）发现，控制节律的策略并不优于控制心室率。当然，这并不是要否定节律控制策略，因为研究同时揭示：维持窦律的优势之所以丧失，是由于目前AAD的副作用大，足以抵消维持窦律带来的益处。
表1 两种治疗策略对比的主要临床试验

例数
平均年龄(岁)
随访时间
主要观察终点
频率控制
节律控制
P值
PIAF
252
61
12月
症状改善
60.8％
55.1％
0.317
STAF
200
66
19.6月
综合终点
9％
10％
NS
RACE
522
68
2.3年
综合终点
17.2％
22.6％
0.11
AFFIRM
4060
69.7
3.5-6年
总死亡率
25.9％
26.7％
0.08

新指南较为详细地介绍了AAD对于转复、维持房颤患者窦律的方法，但也明确指出其局限性，并且认为，如果没有条件行射频消融，下列房颤患者应当以控制心室率作为一线治疗：①无特殊理由必须转复为窦性心律的无症状性房颤患者；②有证据表明房颤已持续几年的患者，即使转复为窦性心律后，也很难维持窦性心律；③用抗心律失常药物转复和维持窦性心律的风险大于房颤疾患本身风险的患者；④冠心病或老龄（大于65岁）房颤患者，有研究提示，在该类患者中心室率控制与复律并维持窦性心律治疗一样有效；⑤心脏器质性疾病，如左房内径大于55 mm，二尖瓣狭窄等，如未纠正，很难长期保持窦性节律。这实际包括了我国近期大部分房颤患者。

    2.2、房颤的抗凝治疗

抗凝治疗是房颤治疗策略中重要的一环，也是前瞻性随机多中心研究较多、结果比较肯定的治疗策略。新指南继续强调房颤患者抗凝治疗的重要性。其原因，一是因为房颤导致血栓栓塞的危险，这已是学术界的共识，无需赘述；另外是由于控制心室率是射频消融之外，大部分房颤患者首选的治疗方式，此时，抗凝治疗犹显重要。加之在我国，房颤患者应用华发林抗凝的普及率十分低，强调抗凝治疗也就有着更加重要的意义。新指南依据循证医学的证据对抗凝治疗进行了全面的阐述。详细讨论了栓塞的危险因素、危险分层；抗凝药物及抗凝时间、抗凝剂量及达标值；血栓栓塞病人的抗凝治疗；长期抗凝治疗的风险、并发症及其处理；抗凝治疗的监测和随访等。新指南在借鉴国外研究成果的基础上，提出了切合我国房颤患者的治疗建议。认为①持续性或永久性房颤患者, 若心律转复失败或不宜进行, 尤其有血栓栓塞高危因素存在, 应该进行抗凝治疗。②阵发性房颤患者，有血栓栓塞促发因素存在，或有心房扩大等器质性心脏疾患，应当进行抗凝治疗。③华法林可以显著降低缺血性脑卒中的发生率,是首选药物，但须注意出血性事件增高的危险。④建议中国房颤患者华法林抗凝治疗的目标INR在1.8~2.5。应当对每例患者评估风险/效益比例,对有脑梗死高危的患者, 诸如有风湿性瓣膜病或人工瓣膜, 可能需要较高的抗凝治疗强度（INR 2.5~3.5）。⑤阿司匹林抗凝效果与剂量明显相关, 325 mg/d 有预防血栓栓塞事件的作用，但仍较华发林的效果差。因此, 推荐阿司匹林作为房颤患者抗凝的药物, 可用于①对华法林有禁忌证; 或②脑卒中的危险性低的房颤患者, 例如小于65岁又无器质性心脏病证据的房颤患者。

    2.3、起搏治疗房颤

理论上，心房起搏可以阻止心脏停搏或心动过缓导致的心房不应期改变，减少房内传导时间、减少心房不应期的弥散、或减少心房异位兴奋点，从而预防折返或颤动样传导所引起的房颤。在临床实践中，也有许多学者观察到植入生理性起搏器的房颤患者术后房颤发作频度减少或发作时间缩短。故而，起搏作为治疗和预防房颤的一种手段被提出来。但临床试验的结果并没有提供足够的支持。对于心动过缓需植入起搏器且合并房颤的患者，大规模的随机实验没有得出一致的数据支持使用选择性单部位起搏、多部位右房起搏、双房起搏、超速起搏、或抗心动过速心房起搏等；也很少有资料支持对没有症状性心动过缓的患者使用心房起搏来治疗房颤。因此新指南明确指出，房颤还不是永久性起搏的指征，对无心动过缓、不需植入起搏器的患者不应考虑用起搏的方法预防房颤。

    2.4、外科手术治疗

外科手术治疗是预防房颤复发的有效治疗手段, 其中以Cox迷宫术的疗效好。经过众多学者的不断改进，Cox迷宫术已经发展到III型。多个临床研究证实，接受Cox迷宫术的患者，经过1年以上的随访，窦性心律的维持率尚能达到90％。这远远高于药物治疗，也高于目前射频消融的总体效果。随着术者经验的积累以及术式的不断改进，发生严重并发症如围术期死亡、因心动过缓植入起搏器等发生率已经很低。经典外科迷宫术式的主要缺陷是技术难度较大、手术时间和体外循环时间较长，创伤性较大，广泛开展这一技术有一定困难。现在的发展趋势是在心脏外科手术时应用各种消融能量治疗房颤，消融的径线类同于以往的手术切口，在保证房颤治疗有效性的同时可缩短手术时间、不增加手术相关并发症的发生率。目前对于合并有房颤的心脏外科手术患者，尤其是行二尖瓣手术的患者，同时行心内膜或心外膜消融治疗房颤已经被广泛接受和应用。笔者认为，和射频消融一样，这是房颤治疗最有前景的手段之一。

三、射频消融治疗房颤

自上一次的指南发布以来，房颤研究领域取得的最大进展就是射频消融。术式的革新、成功率的提高、并发症的降低、受治人数的大幅攀升，都是令人瞩目的。射频消融治疗房颤作为一种新兴的手段，目前还不能说很成熟，但代表者房颤治疗最主要的方向，就像射频消融治疗阵发性室上性心动过速（paroxysmal supraventricular tachycardia, PSVT）一样，必定会在心脏电生理的研究历史上留下浓墨重彩的一笔。经导管消融治疗房颤已经迅速为广大电生理学家和患者接受。受治的例数近年迅速增加，据最近公布的一项回顾性研究，国外100家开展导管消融治疗房颤的电生理中心，1995年仅完成18例，2002年则完成了5050例。国内有着类似的情况，据中华医学会起搏与电生理分会的注册资料，国内29家主要的电生理中心，1998年仅完成11例，2005年则完成了1427例。鉴于此，新指南以充足的篇幅介绍了当前射频消融治疗房颤的进展，及应用该方法治疗房颤的注意事项。

    3.1、射频消融治疗房颤的术式

当前射频消融治疗房颤主要有两大类术式。一是标测指导下节段性肺静脉电隔离术（mapping-guided segmental pulmonary vein isolation），一是CARTO标测系统指导下的环肺静脉口消融（Circumferential radiofrequency ablation of pulmonary vein ostia）。两者各有优缺点。

标测指导下节段性肺静脉电隔离术也称为肺静脉口部节段性消融（Segmental ostial ablation of the pulmonary veins）。其前身是肺静脉内点消融、环形消融。其目的是消融肺静脉与心房之间的电连接存在突破点（Breakthrough），形成肺静脉与心房之间的完全电隔离。消融终点是肺静脉电位(pulmonary vein potential, PVP)完全消失，处于电静止状态；或者肺静脉内虽有电活动，但其节律和频率与心房的电活动无关。现有的临床资料显示，该术式对阵发性房颤的效果较好，单次消融的成功率在50～70％之间，对复发患者行2～3次消融后根治率为70～80％。该术式存在的问题是：①由于肺静脉在解剖上存在很大变异，要保证消融导管始终位于肺静脉开口处有一定难度；②形成连续、透壁的损伤仍有难度；③术后复发率较高，大于20％。
CARTO标测系统指导下的环肺静脉口消融又称解剖指导下的左心房线性消融或左房基质改良术，是由仿迷宫术发展而来。其方法是在CARTO标测系统指导下重建肺静脉和心房的模拟三维图象，然后行环形线性消融，由CARTO系统监测线径是否连续，目前的消融径线主要是环绕左侧和右侧肺静脉各形成一条环形径线，左房后壁顶部行线性消融连接上述环形径线，再消融左房峡部。其消融终点为CARTO监测下，消融径线连续。该术式对阵发性房颤及非阵发性房颤均有较高的成功率。参考近期文献报道，将复发后接受2～3次消融的患者计算在内，其远期随访的成功率最高可达88％。该术式的问题是：由于心房结构复杂，许多部位导管仍难以到达，最终难以形成连续的消融径线，对术者的操作技术要求较高。

此外，欧阳非凡等提出双lasso技术，应用双环状标测电极导管与三维标测技术结合进行环肺静脉线形消融治疗房颤，其消融终点是肺静脉电隔离，也取得了较好的效果。

3.2、射频消融治疗房颤的适应证

随着导管射频消融治疗房颤技术的不断成熟和发展，手术适应证也在不断扩大。早期经典导管射频消融治疗的适应证是没有明确器质性心脏病的阵发性房颤患者，即特发性房颤患者，而目前在一些有经验的中心已开始对左心房明显增大、有器质性心脏病或心力衰竭的房颤患者进行导管射频消融治疗的临床研究，并且入选房颤患者的类型也由阵发性扩展到持续性和永久性房颤患者。新指南已经提出，对于年龄<75岁、无或轻度器质性心脏疾患、左心房直径<50mm的反复发作的阵发性房颤患者，在有经验的电生理中心，可以考虑作为一线治疗手段。对于其他的房颤患者，射频消融可以考虑作为二线治疗。由于AAD维持窦律的效果不佳；副作用大，部分患者难以耐受，实际上有更多的房颤患者将选择射频消融作为一线治疗。

除以上所述，相对以往的指南，新指南加强了对临床实际问题的关注。新增了急性房颤和围术期房颤等章节。对这两类临床上常见类型房颤的处理、抗凝治疗等提出了参考意见。
总之，2006年新的房颤治疗指南充分考虑了近年房颤的研究进展，尤其是大规模临床试验带来的证据，以及射频消融等治疗手段的进步，在前版指南的基础上，详细论述了房颤的各个方面，对从事房颤研究的学者，无论基础研究，还是临床治疗都有较高的参考意义。

2006年ACC/AHA/ESC心房颤动（房颤）指南已经接近完成。在韩国首都召开的第一届亚太房颤会议上，美国学者Eric Prystowsky介绍了即将发表的指南的一些重要内容。与最初的方案相比，在维持窦性心律和抗凝治疗方面有了一些重要改变。

　　1  维持窦性心律
　　维持窦性心律的主要指征是有症状房颤，AFFIRM实验和其他心室率实验的研究已有详细讨论，但在最终分析时，仍将由医生做出决定。如果选择窦性心律就需要有一 治疗过程指明是应用药物治疗还是消融治疗。对于无器质性心脏病或轻微心脏病 来说，最初的药物选择应选定氟卡胺,普罗帕酮和索他洛尔。一个重要的改变是对于 类患者和其他亚组患者来讲，消融治疗是二线治疗，而不是像以前指南那样作为最后的治疗手段。另外，在选择消融治疗前只需要选择 药物，而不需试用多种药物治疗。不鼓励胺碘酮治疗这些患者。但是Dofetilide（多菲莱德）可作为二线治疗的选择。没有明显左心室肥厚的高血压病患者的处理与无器质性心脏病和轻微器质性心脏病组相同，但如果存在显著心肌肥厚，则首选可达龙，因为胺碘酮在肥厚性心肌病患者中较少出现致心律失常作用。不同情况下维持窦性心律药物治疗的选择流程见表1和表2。
　　表1  反复发作的阵发性或持续性心房扑动维持窦性心律的抗心律失常药物治疗　略
　　2  抗凝治疗
　　房颤的抗凝治疗仍在改进中。 ，对于有中风 、TIA和系统性栓塞病史者推荐使用毕法令将INR控制在2~3之间。如果存在下列1项或以上者也推荐使用华法林：年龄＞75岁；高血压；心衰；LVEF(左室射血分数)＜35%；糖尿病。值得注意的是同第一个指南相比，有一个主要的不同，就是仅仅是以前存在危险因素仍将成为华法林治疗的根据。对于下列任何一种危险因素的患者推荐阿司匹林325mg/d或华法林控制INR在2~3之间:年龄＞65岁;女性;高血压;心衰;LVEF＜35%，糖尿病;冠心病。主要内容见表3。这个建议与其他不同，但是它是这个领域专家按照最新数据资料分析所得到的新观念。有很多对传统药物及其对房颤效果资料的讨论。有资料显示，ACEI和ARB可能对预防房颤有效，达到这一目标机制可能是多种多样的

  美国心脏病学院(ACC)、美国心脏病学学会(AHA)、欧洲心脏病学学会(ESC)合作成立了一个专家委员会，通过PubMed/Medline、Cochrane Library数据库，对2001年至2006年的文献进行了全面复习，从而对2001年的房颤指南进行了重新修订。
  内容包括：对长期心律控制及室率控制策略的比较；目前房颤病人治疗的现状；对房颤定义及病理生理过程的再认识；优先考虑室率控制的策略；血栓栓塞的预防以及在某些病人中选用有效治疗手段纠正心律失常并维持窦性心律的建议；新增加了有关射频导管技术的新进展及相关建议，提到了如病人的选择，最佳导管位置，此方法的治愈率及并发症发生等有关细节。在药物治疗部分讨论的是在北美和或欧洲地区已经被用于人群研究或批准用于临床的一些药物。与上一版本的指南相比，由于获得的证据更充分，某些特定环境下容易发生房颤的病人的治疗建议的分类等级也相应提高。
  此次指南在内容上尽量与以往ACC/AHA和ESC发布的其它临床指南保持一致性。推荐意见的分类和证据分级见表1。推荐意见是以证据为基础的，主要来源于公开发表的资料。读者可参阅指南全文审查这些推荐意见的证据。

2006房颤治疗指南-胺碘酮仍为二线用药
胺碘酮是一类广谱抗心律失常药在临床应用中颇受青睐.目前在房颤治疗中尤其是心室率控制时胺碘酮仍为二线用药.
胺碘酮同时具有抗交感和钙通道阻滞的性质，可以延缓房室传导，可以有效控制房颤患者心室率。与传统治疗相比，在伴有快速房颤的重症患者静脉注射胺碘酮有良好的耐受性但是其有效性仍就没有被充分评价.当传统治疗无效时可以选择胺碘酮控制心室率.在选择胺碘酮时必须权重该药的潜在益处与毒副作用.使用胺碘酮没有转复窦律的患者心室率控制较安慰剂更好但是严重的副作用使该药成为控制心室率的二线用药.大剂量口服胺碘酮负荷量可以使近期失代偿心衰和低血压患者血流动力学恶化.胺碘酮可以引起潜在致命性毒性包括肺纤维化肝损伤和致心律失常.研究表明口服胺碘酮可以减慢心室率而不影响运动能力生活质量或房颤症状.胺碘酮的应用有待更多循证医学证据的支持。

2006年房颤治疗指南-控制心室率治疗建议
ClassⅠ
1)持续性房颤或永久性房颤患者应该测量静息心率和使用药物控制心室率（常用药物：β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂）。（证据水平：B）
2）非预激房颤患者，急性期可以静脉使用β受体阻滞剂（艾司洛尔、美托洛尔或普奈洛尔）或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（维拉帕米、地尔硫卓）减慢快速心室率，低血压或心衰患者小心使用。（证据水平：B）
3)没有旁路，合并心衰的房颤患者，可以静脉使用洋地黄或胺碘酮控制心室率。（证据水平：B）
4)运动时伴有房颤相关症状的患者，需评价患者运动时心率控制情况，调整药物治疗保持运动时心率在生理范围是必要的。（证据水平：C）
5)口服地高辛控制房颤静息心室率有效，尤其适用于房颤伴心衰、左室功能不全或静息型个体。（证据水平：C）
ClassⅡa
1）可以联合使用地高辛和β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂控制房颤患者静息和运动时心室率。药物种类和剂量选择应该个体化，避免心动过缓。（证据水平：B）
2)当药物治疗无效或有副作用时，射频消融房室结或旁路。（证据水平：B）
3)当其他药物无效或禁忌时，静脉使用胺碘酮控制心室率是有效的。（证据水平：C）
4）房颤伴旁路的患者不使用电复律，可以静脉使用普鲁卡因胺或易布利得。（证据水平：C）
ClassⅡb
1）当房颤患者单独或联合使用β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂或地高辛不能有效控制静息和运动心室率时，建议使用口服胺碘酮控制心室率。（证据水平：C）
2）血流动力学稳定包括旁路传导的房颤患者可以静脉使用普鲁卡因胺、双异丙吡胺、依布利得或胺碘酮。（证据水平：B）
3）当药物不能有效控制心室率或怀疑心动过速介导的心肌病时，可以考虑导管直接消融房室结控制心室率。（证据水平：C）
ClassⅢ
1）不应该单独使用洋地黄控制阵发性房颤患者心室率。（证据水平：B）
2)不应该在尝试药物治疗之前使用导管消融房室结控制心室率。（证据水平：C）
3)伴有失代偿心衰的房颤患者，使用非二氢吡啶类钙离子拮抗剂可以恶化其血流动力学状况，不推荐使用。（证据水平：C）
4)预激伴房颤患者，使用非二氢吡啶类钙离子拮抗剂或洋地黄可以加快心室反应，不推荐使用。（证据水平：C）