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CJCM 中医临床研究 2023 年第 15 卷 第 23 期 -47-肠道菌群失调与多囊卵巢综合征相关性研究进展Research progress on the relationship between intestinal flora imbalance and polycystic ovary syndrome苏比奴尔阿不都克力木1 付维维1 韩 璐2*（1.新疆医科大学第四临床医学院，新疆 乌鲁木齐，830000；2.新疆医科大学第四附属中医医院，新疆 乌鲁木齐，830000）中图分类号：R271.1 文献标识码：A 文章编号：1674-7860（2023）23-0047-04 【摘 要】多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是常见的生殖内分泌代谢紊乱性疾病，早期可致月经异常、不孕症、不良孕产及糖耐量减低等，若不及时干预，远期可并发代谢异常性疾病及心理疾病，严重影响着女性生理生育、生活质量及心理健康。其具有临床表现多样性，主要包括多毛、痤疮、肥胖等，致病因素复杂性、发病机制不清等特点。肠道作为机体的重要器官，被称为“人体的第二个大脑”，肠内菌群的种类、数量可以通过神经、内分泌、免疫等来参与人体代谢活动，肠道菌群及其代谢产物紊乱可破坏机体肠道屏障，增加肠道通透性，诱发慢性低度炎症反应，从而促进各系统疾病的发生。人体和动物模型研究均发现 PCOS 患者存在肠道菌群失调，具体表现为肠道菌群的整体多样性及特定菌属丰度的改变。中医认为 PCOS 是因“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴功能紊乱而引发。中医治疗包括中医药及针灸等方法可通过调和脾胃肠道，对肠道微生态分布和结构起到调节作用，从而纠正代谢紊乱，因此调节肠道菌群可能是治疗 PCOS 的潜在领域。文章将阐述肠道菌群与 PCOS 相关性，有助于寻找 PCOS 病因病机及为靶向肠道菌群治疗 PCOS 提供新的切入点，以期通过纠正肠道微生态紊乱，从而为治疗PCOS 患者的症状，防治 PCOS 并发症及改善 PCOS 患者的生活质量提供临床指导。【关键词】多囊卵巢综合征；肠道菌群；研究进展；慢性低度炎症【Abstract】olycystic ovary syndrome is a common reproductive endocrine metabolic disorder,which can cause menstrual abnormalities,infertility,poor pregnancy and impaired glucose tolerance in the early stage,and if not intervened in time,it can be complicated by metabolic disorders and psychological diseases in the long term.It seriously affects womens physical fertility,quality of life and mental health.It has a variety of clinical manifestations,mainly including hirsutism,acne,obesity,etc.,complex pathogenic factors,unclear pathogenesis and other characteristics.As an important organ of the body,the intestine is known as the second brain of the human body,the type and number of intestinal flora can participate in human metabolic activities through nerves,endocrine,immunity,etc.,and the disorder of intestinal flora and its metabolites can destroy the intestinal barrier of the body,increase intestinal permeability,induce chronic low-grade inflammatory reactions,thereby promoting the occurrence of diseases of various systems.Both human and animal model studies have found that PCOS patients have intestinal dysbacteriosis,which is manifested by the overall diversity of intestinal flora and changes in the abundance of specific bacterial species.TCM believes that PCOS is caused by the dysfunction of the reproductive axis of kidney-Tiangui(天癸)-Chongren(冲任)-Baogong(胞宫).TCM treatment including TCM medicine and acupuncture can correct metabolic disorders by harmonizing the spleen,gastrointestinal tract,regulating the distribution and structure of the intestinal microbiome,so regulating the intestinal flora may be a potential area for the treatment of PCOS.This article will explain the correlation between intestinal flora and PCOS,which will help to find the etiology of PCOS and provide a new entry point for the treatment of PCOS by targeting intestinal flora,in order to treat the symptoms of PCOS patients,prevent and treat PCOS complications and improve the quality of life of PCOS patients by correcting intestinal microbiome disorders.【Keywords】Polycystic ovary syndrome;Gut Microbiota;Research progress;Chronic low-grade inflammationdoi:10.3969/j.issn.1674-7860.2023.23.0101 多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）研究现状PCOS 是遗传与环境因素（生活方式、饮食习惯等）综合作用引起的内分泌代谢性疾病1。育龄期女性的患病率大致为 15%18%2，其发病机制尚不完全清楚，目前普遍认为可能与下丘脑-垂体-卵巢（Hypothalamic Pituitary-Ovarianas，HPO）轴功能失调有关，常伴随排卵异常、高雄激素血症（Hyperandro-genism，HA）、卵巢多囊样改变及胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）等，并且在一定程度上与遗传、代谢、免疫等因素均有一定的联系3-5。临床研究发现其可合并多种代谢性疾病（肥胖、2 型糖尿病、代谢综合征、高脂血症等）、子宫内膜癌、心血管疾病、抑郁等6。PCOS 是妇科疾病中的一种，在中医看来，凡女科病多责之于冲任二脉受损、脏腑功能失调，可通过调整冲任调节人体气血阴阳平衡来防治疾病的发生。近年来，随着基因测序技术的发展，发现肠道菌群与 PCOS 存在信号通路，具有一定联系。文章就肠道菌群和 PCOS 相关性的研究进展作概述。P Clinical Journal of Chinese Medicine 2023 Vol.(15)No.23-48-2 肠道菌群概述人体有许多大微生物群体，其中肠道菌群数量比例最大，功能最为复杂7。目前研究发现，肠道菌群微生物失衡与自身免疫性疾病、神经系统疾病、代谢性疾病均有密切关联。8并可通过不同信号靶点，与机体不同器官产生联系。“脑肠轴”中可通过多种途径影响代谢，可致肥胖、糖尿病、失眠等9-10。“肠骨轴”可介导骨质疏松症的发病11。PCOS 患者可伴有骨代谢的改变，表现为骨形成减少，骨吸收增加12。“心-肠轴”中氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide，TMAO）在信号途径通过炎症刺激最终可引起动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）13-15。然而在 PCOS 发病机制中，IR、氧化应激（Oxidative Stress，OS）、HA和慢性炎症等可成为导致心血管疾病发病的原因16-18。可见，肠道可参与机体大部分生理病理活动。因此，PCOS 与肠道菌群相关性研究越来越受到重视。3 肠道菌群参与 PCOS 重要临床特征IR 和 HA 是可作为诊断和导致 PCOS 的原因之一。PCOS 患者伴 IR 者占 50%70%19。过量的胰岛素可触发脑垂体的胰岛素受体，释放黄体生成素（Luteinizing Hormone，LH），并促进卵巢和肾上腺分泌雄激素，从而导致皮肤异常（痤疮、多毛症、雄激素性脱发）、HPO 轴改变以及导致月经紊乱和卵泡生成失调；此外，它可以抑制肝脏性激素结合球蛋白（Sex Hormone-Binding Globulin，SHBG）的合成，并增加游离睾酮的水平，干扰卵泡的正常发育状态，抑制卵泡发育和成熟，致稀发排卵或无排卵，最终诱发 PCOS。一些研究证据表明肠道微生物群和 PCOS 存在关联，且大多提示肠道菌群与 IR 和性激素的联系更为密切。Yang YL 等20通过实验揭示了患有 PCOS 女性和PCOS 模型小鼠具有 IR，并且二者肠道菌群失调相似。通过从肠道菌群中去除拟杆菌门和厚壁菌门，PCOS模型小鼠表现出改善的表型和 IR。Torres 等21运用16sRNA 技术揭示了微生物群的生物多样性和 HA 之间的负相关，随着睾酮水平的增加，多样性减少，多样性改变。这表明 HA 参与了肠道微生物组的改变，肠道微生物群失衡，增加肠道通透性，激活慢性低度炎症反应，促炎细胞因子干扰胰岛素受体功能，引起IR 或 HA；雄激素的分泌和随后由胰岛素抵抗引起的HA 能够刺激内脏脂肪组织的分解，导致游离脂肪酸的增加，从而进一步加剧 IR 的水平，形成恶性循环，促进 PCOS 的发生和发展22-23。然而，不能证实到底是性激素影响肠道菌群，还是肠道微生物组影响激素水平，两者相互关系的证实都有待研究。4 PCOS 与慢性低度炎症（Chronic low-grade Inflammation，LGT）反应LGT 被定义为趋化因子和细胞因子的不受管制和持续的合成与分泌24。其中主要的炎症细胞因子有肿瘤坏死因子-（Tumor Necrosis Factor-，TNF-）、白细胞介素（Interleukin，IL）-1、IL-6、转化生长因子（Transforming Growth Factor Beta，TGF-）、IL-8、IL-10 等。近年来，诸多研究表明，炎症过程参与排卵，并在卵巢卵泡动力学中起关键作用。内脏脂肪组织可以通过增强炎症细胞因子，单核细胞趋化蛋白和免疫细胞的募集来引起脂肪细胞中炎症状态25。因此，PCOS 可能与低度炎症状态和炎症标记有关。4.1 PCOS 与肥胖的炎症机制肥胖，定义为脂肪组织过度积累及机体能量代谢紊乱的慢性代谢性疾病，是 IR、2 型糖尿病、PCOS、心脑血管疾病的重要致病因素之一，甚至与衰老、寿命缩短、肿瘤发生、神经退变密切相关26。PCOS 患者肥胖型的占比 30%60%，其中 53.5%85.5%均表现为腹型肥胖27。PCOS 患者血清中游离脂肪酸（Free Fatty Acids，FFA）升高，促进脂肪分解，同时持续高水平 FFA 会降低胰岛 细胞分泌胰岛素，进而产生肥胖型或 IR 型 PCOS。另外，机体对瘦素敏感性降低，致 IR 加重28。众所周知，肥胖加剧炎症反应，使脂肪组织巨噬细胞高表达至 50%，并以促炎因子 M1 巨噬细胞占优势，同时 TNF-、IL-6 等炎症因子分泌增多29-30。脂肪组织的过度增殖、重建和缺氧可导致巨噬细胞浸润，从而加重炎症状态。根据以上研究我们可以了解到 PCOS 患者机体内的变化可能会成为导致或加重肥胖的原因之一，而肥胖则通过脂肪组织一系列的反应会促进炎症的发生，三者相互影响。因此，调控中间环节肥胖这一可控因素，切断中间联系，重塑脂肪组织中的炎症稳态，可成为改善肥胖及相关代谢疾病如 PCOS 的治疗手段。4.2 排卵障碍的炎症机制经解剖研究，PCOS 患者卵巢病理改变，主要表现为双侧卵巢增大，间质增生明显，白膜增厚硬化。这以慢性增生性炎症为特征，亦为排卵障碍之诱因31。排卵时激增的黄体生成素首先能作用于颗粒细胞和卵泡膜细胞，产生炎症介质，然后激活免疫细胞32。其中由 IL-1 介导来源于颗粒细胞分泌的雌二醇受到抑制后可能干扰排卵信号及优势卵泡出现33。综上所述，炎症相关因子及免疫细胞作用于 PCOS 患者的卵巢介导炎症过程可使颗粒细胞过早凋亡，从而参与卵子发育、排卵，最终导致排卵障碍。5 肠道菌群紊乱与 LGT 反应Remy Burcelin 等34于 2011 年第一次提出肠道CJCM 中医临床研究 2023 年第 15 卷 第 23 期 -49-菌群产生的“内毒素血症”可能成为促进炎症反应发展的病因。内毒素血症指肠道菌群不平衡使革兰氏阴性菌所占比例明显升高，其细胞壁产生大量脂多糖，能破坏肠道黏膜防御系统使脂多糖及致病菌循环入血，引起机体低度炎症的一种反应。脱硫弧菌科（Bilophila）的 wadsworthia 是与炎症反应前期相关的病原体，可产生脂多糖的阴性杆菌。采用16srDNA 测序方法对植入 PCOS 患者粪便细菌小鼠肠道菌群进行研究，发现植入 PCOS 患者肠道细菌组小鼠体内 wadsworthia 含量较高。小鼠粪便细菌含量和移植健康者粪便细菌含量组间比较显示，小鼠粪便细菌和三酰甘油含量之间存在正相关，提示wadsworthia 在 PCOS 发生过程中可能是通过诱导炎症而参与其发生35-36。慢性炎症作用于肠道，造成肠道微生物菌群的水平失调，一旦肠道菌群与机体免疫系统的平衡被破坏，导致有害菌丰富度增多，而这可能成为诱发和加重 PCOS 原因之一。6 中医学探讨 PCOS 与肠道菌群相关性中医古籍中无“多囊卵巢综合征”病名记载，但因其临床特点可归为“不孕”“月经过少”“月经后期”“闭经”等范畴。朱震亨（号丹溪）首先提出“自郁成积，自积成痰，痰夹瘀血，遂成窠囊”的观点。PCOS 的病因病机可概括为痰瘀阻滞胞宫冲任。后清代喻嘉言寓意草中描述到：“如峰子之穴于房中，如莲石炎于蓬内。”这类似于 PCOS 患者卵巢体积变大，皮质变厚，卵泡数量增加的现象。现代医家多数将PCOS发病多责于肾、脾、肝三脏。7 总结与思考肠道菌群是人体中极其复杂的微生态系统和“第二基因组”，在肠道内存在着许多个系统的靶细胞，现代研究已证明肠道中微生物菌群的紊乱及紊乱所造成的炎症会影响体内内分泌代谢的变化，间接导致和参与疾病的发生发展过程，这些基础研究也为临床治疗内分泌代谢紊乱性疾病提供了诊疗思路。PCOS 现已成为女性生殖系统及内分泌代谢紊乱性疾病的常见病，且具有严重的远期并发症，例如 2 型糖尿病、肥胖、代谢综合征等，严重影响女性长期健康，现公认较多的发病机制为 HPO 轴功能紊乱。随着对 PCOS 的认识不断加深，研究者发现 PCOS 与肠道微生态也存在着千丝万缕的联系，并衍生出肠轴理论，与 PCOS密切相关的如脑肠轴。基于以上理论及研究，可以将肠道菌群作为治疗 PCOS 的靶器官。（1）运动作为治疗 PCOS 的首选方式，研究提示增加中等强度的有氧运动对机体肠道屏障功能可产生积极影响。按照 2018年 PCOS 诊疗指南意见优选治疗方案是对生活方式的干预27。（2）微生态制剂如益生菌、益生元，可通过平衡体内细菌的数量和促进良好的新陈代谢来创造健康的肠道环境，可以预防和治疗代谢性疾病。（3）粪菌移植技术现已发展至运用于人体，其机制是通过重建患者的肠道菌群，达到肠内外治疗疾病的目的。（4）传统中医药治疗，中药可通过口服、灌肠等途径直接作用于肠道。现许多中药复方、单体如四君子汤、参苓白术散、小檗碱等，已明确可作用于肠道黏膜，具有增加有益菌的作用。参苓白术散37具有益气健脾渗湿功效，现代医学亦表明其可增加肠道有益菌含量，降低有害菌，调控肠道菌群。（5）针灸治疗，刘欢等38通过总结归纳文献，针对针灸治疗 PCOS 腧穴所属经脉进行分析，得出频率居前三位的为任脉、足太阴脾经和足阳明胃经。可见，针灸疗法通过调节脾胃经脉间接治疗 PCOS。虽然诸多证据可说明干预肠道菌群以治疗 PCOS，但是目前依然存在许多问题，值得我们深入探究，如目前对干预肠道菌群可以防治 PCOS 及 PCOS 特征性菌种均尚不明确，由此可见，还需对肠道菌群菌种继续深入研究，以期为治疗PCOS 症状及防治并发症提供新的思路，旨在为 PCOS症状和并发症的治疗与管理提供新方向。参考文献：1FENICHEL P,ROUGIER C,HIERONIMUS S,et al.Which origin for polycystic ovaries syndrome:genetic,environmental or both?J.Ann Endocrinol(Paris),2017,78(3):176-185.2张馨怡,谭季春.多囊卵巢综合征中卵巢颗粒细胞的研究进展J.中国实用妇科与产科杂志,2019,35(1):134-136.3李菲,张宁,周冠伦.肠道菌群与多囊卵巢综合征的免疫学机制研究进展J.现代妇产科进展,2018,27(4):308-310.4陶弢,王丽华.多囊卵巢综合征诊治内分泌专家共识J.中华内分泌代谢杂志,2018,34(1):1-7.5徐芳,侯丽辉,郝松莉,等.多囊卵巢综合征代谢组学研究进展J.中国实用妇科与产科杂志,2016,32(5):489-494.6BEDNARSKA S,SIEJKA A.The 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