PPARs在代谢相关脂肪性肝病中的作用.pdf

基金项目:甘肃省非感染性肝病临床医学研究中心(21JR7RA017)第一作者 简介:姜 尧月,硕 士,研究方 向:肝病 的基础研究。E-mail:863529476 通讯作者:于晓辉,博士,主任医师,研究方向:各种急慢性肝病的临床诊治及基础研究。E-mail:yuxiaohui528 ;郑英,博士,副主任医师,研究方向:肝脏胆管和血管病的病理特点、临床精准诊治及机制研究。E-mail:13919934061 doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2023.09.021PPARs 在代谢相关脂肪性肝病中的作用姜尧月1,2,李初谊1,王秀峰1,李斌1,卢利霞1,张久聪1,于晓辉1,郑英11.中国人民解放军联勤保障部队第九四医院消化内科,甘肃 兰州 730000;2.甘肃中医药大学第一临床医学院【摘要】2020 年国际肝病专家组提出,用代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)替代 1980 年命名的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)。现有研究表明,MAFLD 发病首要环节是脂质代谢紊乱,过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)是调节脂质和糖代谢的关键性受体。MAFLD 是近年来最常见的慢性肝病,至少影响全球 1/4 的成年人,但目前治疗该疾病的相关药物仍然较少。在缺乏特定药物的情况下,使用以 PPARs 为靶向的中草药治疗 MAFLD 是一个很有前景的研究方向。本文概述了 PPARs 在 MAFLD 中的作用,并总结了以 PPARs 为靶点治疗MAFLD 的中草药,以期为 MAFLD 的药物开发提供一些参考。【关键词】代谢相关脂肪性肝病;过氧化物酶体增殖物激活受体;中草药中图分类号:R575文献标识码:A文章编号:1006-5709(2023)09-1061-05收稿日期:2022-08-08Role of PPARs in metabolic associated fatty liver diseaseJIANG Yaoyue1,2,LI Chuyi1,WANG Xiufeng1,LI Bin1,LU Lixia1,ZHANG Jiucong1,YU Xiaohui1,ZHENG Ying11.Department of Gastroenterology,the 940th Hospital of Chinese Peoples Liberation Army Joint Logistics Support Force,Lanzhou 730000;2.The First Clinical Medical College of Gansu University of Traditional Chinese Medicine,China【Abstract】In 2020,the International Group of Experts on Liver Disease proposed that metabolic associated fatty liver disease(MAFLD)should be used to replace non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)that has been used since 1980.Recent studies have shown that the primary pathogenesis of MAFLD is lipid metabolism disorder.Peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs)are key receptors regulating lipid and glucose metabolism.MAFLD is the most common chronic liver disease in recent years,affecting at least a quarter of adults in the world,but at present,there are still few drugs related to the treatment of the disease.In the absence of specific drugs,the use of PPARs-targeted Chinese herbal medicine for the treatment of MAFLD is a promising research direction.This paper summarized the role of PPARs in MAFLD,and summarized the Chinese herbal medicine targeting PPARs in the treatment of MAFLD,in order to provide some reference for the drug development of MAFLD.【Key words】Metabolic associated fatty liver disease;Peroxisome proliferator-activated receptors;Chinese herbal medicine 2020 年国际肝病专家组提出,用代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)替代 1980 年 沿 用 至 今 的 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD),新的诊断标准为基于肝脏脂肪积聚(肝细胞脂肪变性)的组织学(肝活检)、影像学及血液生物标志物证据,同时合并以下 3项条件 之 一:超 重/肥 胖、2 型 糖 尿 病、代 谢 功 能 障碍1。MAFLD 是目前最常见的慢性肝病,至少影响全球 1/4 的成年人口,建模研究表明,2015 年至 2030年,因 MAFLD 所导致的肝细胞癌、肝功能失代偿和肝相关性死亡几乎在所有国家将呈显著性增加2-3。研究表明,MAFLD 与遗传易感性、表观遗传修饰、肝细胞代谢信号通路和肝-脂肪组织串扰等机制相关4。截至目前,美国食品药品监督管理局及欧盟药品管理局仍未批准任何药物用于 MAFLD 的治疗,MAFLD 的治疗方式主要是通过改变生活方式和控制相关代谢疾病,故该疾病相关药物的研发前景十分广阔。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)属于核受体超家族,可被膳食脂肪酸及其相关代谢衍生物激活,可调节能量和营养的稳态并针对 MAFLD 中所改变 的代谢和炎 症状态5。PPARs 在脂质和葡萄糖代谢中,通过调节能量平衡、炎症和纤维化等方式发挥关键作用6。不同 PPARs的异构体组织分布也有所不同,在能量代谢中的作用也不同。大多数 PPARs 可与视黄酸 X 受体形成异二聚体,然后与靶基因启动子中的过氧化物酶体增殖物反 应 元 件(peroxisome proliferator response element,PPRE)结合,同时一些 PPARs 异构体可以通过 PPRE1601胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9非依赖性转录抑制发挥其抗炎作用7。此外,不同的PPARs 对 MAFLD 起着不同的调节作用,PPARs 有望成为治疗 MAFLD 的治疗靶点,本文也将总结在中草药中发现的对治疗 MAFLD 有益的 PPARs 调节剂。1PPARs 对 MAFLD 的调节作用PPARs 被认为是多种代谢疾病的治疗靶点,例如糖尿病、血脂异常和心血管疾病,尤其是 MAFLD8。已知 PPARs 分为三种同工型:PPAR、PPAR/和PPAR,它们由位于不同染色体的不同基因编码,并以不同的分布模式和特定配体为特征,同时它们与调节糖脂代谢、炎症和纤维化等密切相关9。此外,通过调节不同的代谢过程,PPARs 加强了肝脏与肝外组织(如脂肪组织、肠道菌群和骨骼肌)的代谢相关性,这有助于治疗 MAFLD 及其并发症10。1.1PPARPPAR 在人肝脏、骨骼肌、棕色脂肪和心脏组织中广泛表达11。PPAR 在肝脏中的基因表达与非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepa-titis,NASH)严重程度呈负相关12。激活该核转录因子后,编码过氧化物酶体蛋白的基因和控制 氧化、脂肪生成、脂肪酸摄取、甘油三酯转换、胆汁酸合成、葡萄糖代谢和脂肪细胞分化的部分基因的表达也被诱导13-14。在 氧化方面,过多的非酯化游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)进入肝脏是 MAFLD/NAFLD 的产生原因之一,研究发现 FFA 的清除主要依赖于脂肪酸-氧化途径,而 PPAR 又是脂肪酸 氧化的重要调节剂15。在脂质代谢中,PPAR 参与调节 FFA 和血浆脂蛋白的代谢16。在肝脏脂肪生成中,甾醇调节元件 结 合 蛋 白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c,SREBP-1c)是 一 种 重 要 的 转 录 因 子,当PPAR 被抑制时,高浓度的 FFA 可以上调 SREBP-1c的表达,导致肝细胞中的脂质堆积和氧化应激17。此外,PPAR 在饥饿期间调节成纤维细胞生长因子 21(fibroblast growth factor 21,FGF21)的表达,而 FGF21作为一种内分泌激素,可调节机体代谢等功能7。1.2PPAR/PPAR/在与代谢密切相关的组织或细胞中广泛 表达,如骨 骼肌、肝 脏 和 脂 肪 细 胞等18。PPAR/参与分化、抗炎、脂肪酸分解代谢等过程,并防止 IL-6 诱导的胰岛素抵抗。在动物模型中,PPAR/激动剂通过增强脂肪酸氧化、减少脂肪生成和提高胰岛素敏感性来减轻肝脂肪变性。在人体中,PPAR/激动剂可降低肝脏脂肪含量并引起肝功能血浆标志物的改善19。PPAR/的激活和过表达还可通过增加胰岛素诱导基因的表达来抑制肝细胞中的脂肪生成20。另一项研究表明,PPAR/通过减少血管紧张素诱导的 Wnt 信号通路的激活来防止脂质积累和氧化应激19。PPAR/还可促进脂质分解代谢以消耗肝脏中的脂质积累,在热量超载的情况下,PPAR/作为脂肪燃烧的调节剂促进 FFA 的 氧化和能量解偶联21。PPAR/还可通过其他途径影 响-氧 化,有 研 究22表 明,PPAR/可 通 过AMPK/mTOR 信号传导的自噬-溶酶体途径,降低肝内脂质含量并刺激肝脏和肝细胞中的-氧化,这是维持肝内脂质稳态不可或缺的过程。此外,PPAR/可通过激活转录因子 4(recombinant activating transcrip-tion factor 4,ATF4)依赖性机制调节极低密度脂蛋白受体(very low density lipoprotein receptor,VLDLR)水平,而 VLDLR 在肝脏脂肪变性的发展中又起着重要作用,最终 PPAR/可影响肝脏脂肪变性、MAFLD 及NASH 等一系列疾病的发生与发展23。1.3PPARPPAR 分为三个亚型,每个亚型均有其独特的分布:PPAR1 在组织中广泛表达,PPAR2在脂肪组织中大量表达,PPAR3 在巨噬细胞、结肠和脂肪组织中有所表达23,它们在不同启动子的控制下从同一基因转录,是脂肪生成、甘油三酯(triglyceride,TG)合成和脂滴形成的主要转录因子24。PPAR 在保护肝脏免受炎症、氧化、纤维化、脂肪堆积和肿瘤方面发挥重要作用。据报道,在 MAFLD/NAFLD 患者中观察到 PPAR 表达上调,肝脏中 PPAR 活性的增加可导致肝脏中脂质的储存25。PPAR 在脂肪组织中高度表达,它可以加速脂肪细胞对脂肪酸的吸收并增加胰岛素敏感性,从而减少流向肝脏的脂肪酸26。PPAR 的过表达还可以将脂肪酸从肝脏重新分配到脂肪组织,从而降低肝脏脂毒性并改善脂肪变性27。此外,PPAR 通过改变脂质诱导的巨噬细胞 M1/M2极化,进而影响肝细胞炎症和脂质代谢28。2PPARs 相关中草药在 MAFLD 中的作用2.1 PPAR 相 关 中 草 药 中 草 药 可 通 过 刺 激PPAR 发挥调节脂质代谢、改善氧化应激、维持线粒体功能等作用。柴胡皂苷是从中草药柴胡中提取的一种重要的生物活性皂苷化合物,它可以作为一种有效的 PPAR 激 动 剂,激 活 肝 细 胞 和 脂 肪 细 胞 中 的PPAR,促进脂肪酸的氧化,同时诱导胰岛素诱导基因蛋白的表达,抑制 SREBP-1c 的成熟并最终抑制了脂肪酸的合成而改善 MAFLD29。丹蒽醌是一种从中草药大黄中提取的重要蒽醌类化合物,具有多种药理作用,包括抗 炎、抗菌和解 毒作用等。它可 以通过PPAR/RXR-AdipoR2-AMPK 信号通路增强肝脏脂肪酸氧化、减少脂质合成和促进线粒体稳态,最终显著减轻肥胖和改善 MAFLD30。汉黄芩素是一种从传统中草药黄芩中分离出来的天然类黄酮,实验证明其可通过上调 PPAR 改善 MAFLD/NAFLD 的体质量增加、血糖升高和胰岛素抵抗等作用,有效治疗小鼠的MAFLD/NAFLD31。水飞蓟宾是一种从水飞蓟中提取的黄酮木脂素化合物,它可通过激活 PPAR 参与调节维持脂质稳态的相关基因,进一步证实了它具有降脂作用32。红景天苷,通过上调肝脏中 PPAR 的2601胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9表达以及激活 外周和肝脏 的腺苷酸活 化蛋白激酶(adenine monophosphate activated protein kinase,AMPK)最终治疗 MAFLD/NAFLD33。白藜芦醇是一种天然抗氧化剂,可通过 PPAR 依赖性机制减少肝细胞脂肪变性并改善氧化应激34。香菇多糖,一种香菇提取物,可激活 PPAR 以减轻高脂饮食诱导的 NAFLD 小鼠和 AML12 细胞的氧化应激和细胞凋亡35。刺梨籽油富含不饱和脂肪酸,其抗 MAFLD/NAFLD 作用在于通过 PPAR/PGC-1 途径改善线粒体功能和促进线粒体脂肪酸氧化36。此外,还有许多中草药及其提取化合物,如甜菜碱、熊果酸和菊苣种子提取物,可通过激活 PPAR 发挥治疗 MAFLD 的作用37。2.2PPAR 相关中草药研究发现,PPAR 有助于预防和治疗 MAFLD,主要是通过调节炎症、氧化应激和血脂异常等方面。丹参酮A 磺酸钠是从中草药丹参中分离出来的主要亲脂成分,在我国,丹参被广泛用于治疗不良反应后的心脑血管疾病。现有研究38表明,丹参酮A 磺酸钠通过激活 PPAR 下调 Toll 样受体从而改善氧化应激预防脂肪肝和 MAFLD 发展。研究 发 现 从 灯 盏 花 中 提 取 的 灯 盏 花 乙 素,可 通 过PPAR/PGC-1/Nrf2 通路改善 NAFLD 小鼠模型中的氧化稳态38-39。含笑内酯是从含笑中分离出来的一种化 合 物,它 通 过 调 节 PPAR-介 导 的 NF-B 和AMPK/mTOR 信号传导来抑制肝脏炎症,诱导肝细胞自噬,改善肝脏脂肪变性进而预防 MAFLD40。和厚朴酚通过激活 PPAR 上调 M2 巨噬细胞极化,减轻小鼠高胆固醇和高脂肪饮食引起的 NASH41。吴茱萸碱通过上调 PPAR-ABCG1 信号通路改善降低血脂和总胆汁酸水平,从而减少高脂饮食喂养小鼠的肝脏脂质积累42。与以上相反的是,有研究表明,中草药也可通过抑制 PPAR 的 表 达,从 而 改 善 肝 脏 脂 肪 变 性,改 善MAFLD43。人参皂苷 Rg3 是从中药人参中提取的四环三萜单体,具有多种药理作用,实验结果表明,人参皂苷 Rg3 可显著降低 PPAR 和增强子结合蛋白 的表达,从而抑制细胞中的脂肪累积44。无独有偶,桔梗皂苷 D 是桔梗的主要药理成分,有实验表明它是通过降低 PPAR 和增强子结合蛋白 的表达来抑制脂肪堆积45。姜黄素类似物是一种从姜黄中提取的天然多 酚,具 有 许 多 疗 效,有 研 究 表 明 它 通 过 下 调PPAR 减少脂肪生成和调节自噬相关基因并抑制细胞凋亡来阻断肝脏脂肪生成和甘油三酯的积累,从而改善 MAFLD 和胰岛素抵抗46。2.3PPAR/相关中草药目前研究 PPAR/相关的中草药较少,需要进一步研究。据报道,与邻近的非肿瘤肝组织相比,肝癌和小鼠肝再生中 PPAR/蛋白水平降低47。连翘苷为中药连翘的主要药理成分,具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗过敏、抗肿瘤等多种药理活性,它被证明可以通过上调 PPAR/和血管生成素样蛋白 4 来减轻肥胖小鼠的体质量和肝脏脂质浓度48。丹参乙酸镁是中国传统中药丹参水溶性提取物 中 含 量 最 高 的 成 分,可 提 高 肥 胖 小 鼠 肝 脏 中PPAR/的表达,降低内质网应激和炎症小体形成,刺激肝脏中的胰岛素信号通路,并减轻胰岛素抵抗,从而改善肥胖49。3展望随着全球肥胖人数的持续增加,MAFLD 已成为一个严重的公共卫生问题。目前临床上针对 MAFLD 的治疗仍停留在改变生活方式、治疗相关代谢疾病及晚期患者肝移植等方面,美国食品药品监督管理局及欧盟药品管理局尚未批准任何药物用于 MAFLD 的治疗,故治疗 MAFLD 的特定药物需要进一步的研究和开发。中草药因其物种丰富、选择性高、药理活性特异等特点,一直是药物开发的灵感来源和重要资源,在缺乏特定药物的情况下,使用以 PPARs 为靶向的中草药治疗 MAFLD 是一个很有前景的研究方向。在过去的十年里,人们一直在对可作为 PPARs 调节剂的中草药进行积极的探索。本文概述了一些以PPARs 为靶点的萜类、莽草酸类、苯丙类和生物碱类的中草药及其化合物治疗 MAFLD 的相关机制,但由于大多数的机制研究是基于啮齿动物模型,而非与人类更相似的大型动物(如非人类灵长类动物)的应用模型,故较难将结果转化到临床实践,仍需下一步该方向的深入研究。综上所述,本文以 PPARs 为作用靶点的中草药在 MAFLD 发病机制中的多种作用进行综述,期望能够为 MAFLD 提供新的治疗策略。参考文献1 Eslam M,Sanyal AJ,George J.MAFLD:A Consensus-driven pro-posed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease J.Gastroenterology,2020,158(7):1999-2014.DOI:10.1053/j.gas-tro.2019.11.312.2 Powell EE,Wong VW,Rinella M.Non-alcoholic fatty liver disease J.Lancet,2021,397(10290):2212-2224.DOI:10.1016/S0140-6736(20)32511-3.3 Estes C,Chan H,Chien RN,et al.Modelling NAFLD disease burden in four Asian regions-2019-2030 J.Aliment Pharmacol Ther,2020,51(8):801-811.DOI:10.1111/apt.15673.4 Loomba R,Friedman SL,Shulman GI.Mechanisms and disease con-sequences of nonalcoholic fatty liver disease J.Cell,2021,184(10):2537-2564.DOI:10.1016/j.cell.2021.04.015.5 Puengel T,Liu H,Guillot A,et al.Nuclear receptors linking metabo-lism,inflammation,and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease J.Int J Mol Sci,2022,23(5):2668.DOI:10.3390/ijms23052668.6 Silva A,Peixoto CA.Role of peroxisome proliferator-activated recep-tors in non-alcoholic fatty liver disease inflammation J.Cell Mol Life Sci,2018,75(16):2951-2961.DOI:10.1007/s00018-018-2838-4.7 Pawlak M,Lefebvre P,Staels 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