Potocki-Lupski综合征1例报道并文献复习.pdf

岭南急诊医学杂志2023年10月第28卷第5期作者单位：广东省东莞市横沥医院儿科（523460）PotockiLupski综合征1例报道并文献复习吴剑云钟秋兰吴玉娇朱月娥张敏仪敖丽云摘要目的：总结PotockiLupski综合征（PTLS）的临床特征，提高早期诊断PTLS。方法：回顾性分析广东省东莞市横沥医院儿科诊治的1例PTLS患儿的临床资料及分子遗传学检测报告，并复习相关文献。结果：二代测序（NGS）提示其基因组DNA中17P11.2区域存在约3.74Mb的拷贝数重复变异证实为PTLS。结论：PTLS早期症状主要表现为低张力、喂养困难、生长发育迟缓、特殊面容、先天性异常等，临床表型无明显特异性，及早行NGS测序有助于早期诊断。关键词PotockiLupski综合征；全外显子组测序；肌张力低下；喂养困难；生长迟缓DOI：10.3969/j.issn.1671301X.2023.05.040PTLS为一罕见病，发病率约为25，000分之一，该综合征的特点是婴儿低张力、喂养不良、认知障碍、心血管异常、语言障碍和行为障碍，遗传方式为常染色体显性遗传，大多数受试者为新发生的复制1。PTLS由染色体17p11.2的微重复引起的，通常长度为3.7 Mb。具有广泛的临床表达性，没有特异性的临床表现2。由于本病缺乏特异性表现，早期临床确诊比较困难。本文回顾性分析1例经分子遗传学确诊的PTLS患儿的临床资料，并复习相关文献，以期提高对此病的认识。1病例资料1.1病史及检查患儿男，11+个月，系 G3P2，孕 39+4 周剖宫产，出生体重3.15 kg，身长50 cm，头围34 cm，右手拇指多指，左手拇指并指畸形，生后有喂养困难史。2-个月时每次吃奶 30 ml-60 ml，每次吃奶时间 30-60 分钟，日总奶量250 ml-300 ml，肌张力弱，反应稍差，睡眠时间多；2+个月抬头能力差；3个月大时只有4.0 kg，在7+个月大的时候，还不能在没有支撑的情况下坐稳；11+个月时会坐、会爬，每次吃奶 50 ml-60 ml，偶尔 80-100 ml，每次吃奶时间30-60分钟，日总奶量400-500 ml。父母非近亲结婚，否认家族遗传病史及类似疾病，患儿有一姐姐健康无异常。查体：体重 6.2 kg，身长 69.8 cm，头围 43 cm。三角脸，眼裂窄，眼睛的外角向下，宽额头和小下巴，眼距宽（图1）。心肺腹无明显异常。检查：头颅MR+DTI+MRS、脑电图、甲状腺彩超无异常；超声心动图提示房间隔过隔血流信号，卵圆孔未闭与房间隔缺损相鉴别；听性脑干反应提示左耳感音神经性耳聋。化验：患儿出生3+个月内多次甲状腺功能检查 TSH 增高波动于 5.62 IU/mL-9.11 IU/mL 之间（4 个月后一直服用优甲乐，TSH正常）；血糖曾有一过性降低：出生 3 天时 2.65 mmol/L，2+个月 3.24 mmol/L；遗传代谢病串联质谱筛查未见特殊代谢产物异常升高。患儿3+个月时予罕见病专项全外显子组测序检测，5个月时予口咽部吞咽困难等康复治疗。1.2基因检测（1）检测项目：罕见病专项全外显子组测序检测（三人家系）。（2）检测技术：对受检者基因组 DNA进行全外显子组捕获和测序。（3）分析内容：基于二代测序数据进行单核苷酸变异、小片段插入缺失变异和大片段拷贝数变异分析。（4）检测结论：检测到可以解释受检者表型的致病变异。基因测序数据分析结果提示其基因组DNA中17P11.2区域存在约3.74Mb的拷贝数重复变异。该拷贝数重复区域主要包含受检者基因组 DNA 上 RAI1，FLCN，ALDH3A2等功能基因。该拷贝数重复区域包含 17p11.2recurrent（SMS/PLS）region（includes RAI1）（ISCA-37418），为ClinGen 已知的三倍剂量敏感区域（PMID：17357070，20188345等）。该拷贝数重复变异与Potocki-Lupski综合征（PotockiLupski Syndrome；PTLS）MIM：610883 相关。父母样本经NGS测序均未见相应拷贝数重复区域的变异，提示该变异可能为新发变异。图1 病例报道 514岭南急诊医学杂志2023年10月第28卷第5期2讨论PTLS 是一种非常罕见的染色体异常，由 17 号染色体短臂部分重复（17p11.2 微重复）引起。PTLS 首次报道于2007 年，尽管第一例被描述的病例似乎是在 1996 年。该病的命名与描述它的两位研究人员 Lorraine Potocki 和James R.Lupski 有关3。医学文献中报道的 PTLS 患者不到100人4。该综合征大多数为散发病例，少数为家族遗传5。本例患儿父母样本经 NGS 测序均未见相应拷贝数重复区域的变异，提示该变异可能为新发变异。PTLS以认知、行为和医学表现为特征。在认知方面，大多数人表现为发育迟缓，后来符合中度智力障碍的标准。在行为上，可能会出现注意力、多动症、退缩和焦虑问题；有些人符合自闭症谱系障碍的标准。医学上，肌张力低下、口咽吞咽困难导致生长迟缓、先天性心脏病、与生长激素缺乏相关的低血糖和轻度畸形面部特征。医学表现可获得婴儿期 PTLS 的识别；但对只有行为和认知表现的患儿可能在童年后期才被发现。PTLS的发育障碍从轻度到重度不等，其临床表现变化很大，特别是在认知水平和行为表型方面6。本例患儿特殊面容，肌张力低下、喂养困难导致生长迟缓等表现均符合 PTLS 的临床特征，并通过这些早期症状于4+个月时经NGS测序确诊。该患儿尚小，在认知和行为异常方面，有待进一步观察和评估。Franciskovich R4对 37 例 PTLS 患者进行队列性回顾性分析，以调查身材矮小的病因：大约25%（9/37）的PTLS患者身材矮小。其中两名有明确的生长激素缺乏症，另外三名身材矮小且无生长激素缺乏症记录的患者，接受了生长激素治疗，线性生长得到改善。早期识别生长激素缺乏症可以促进患儿的潜在治疗效果，包括肌肉骨骼的线性生长以及低血糖情况下认知的发展。本例患儿亦存在身材矮小，出生2+个月内血糖曾有一过性降低。还需定期监测评估患儿生长发育情况，包括接受生长激素评估或提供生长激素治疗。PTLS的鉴别诊断包括SmithMagenis综合征（SMS）、唐氏综合征、Williams 综合征、短指智力缺陷综合征（del 2q37）、PraderWilli 综合征或Sotos综合征。需要排除的第一种情况是 SMS，这是一种罕见的综合征，具有类似的临床表现，且涉及 17 号染色体（RAI1 基因缺失或突变）。PTLS 和 SMS 的发生都是因为一个非等位基因同源重组缺陷，涉及17p11.2染色体区域的1.3Mb-3.7 Mb，其中发现了RAI1基因3。RAI1是两种综合征的主要表型特征的剂量敏感基因，PTLS 和 SMS 都表现为非特异性发育迟缓、语言障碍和智力残疾等，PTLS的表现较SMS轻7。国内有研究认为染色体 17p11.2 缺失/重复是中国发育迟缓患者中较为常见的基因组疾病8。对于患有PTLS的患儿没有特定的治疗方法。每个患儿都将受益于适合他需要的个性化治疗，包括语言治疗，物理治疗，行为和交流治疗，或不同的专业教育服务。在这种情况下，遗传建议是必不可少的4。对患儿的处理涉及到多学科的照护及今后的常规监测评估2。本例患儿通过早期吞咽、喂养和运动等综合康复治疗而得到改善，11+个月时会坐、会爬，现仍在康复治疗中。综上所述，PTLS的临床表型无特异，很难进行明确的临床诊断，及时行NGS全外显子组测序技术以早期明确诊断，有助于及时进行发育干预和医学治疗，最终改善临床结果。参考文献1 Stomnaroska O，Neskovska L.PotockiLupski SyndromeDup17p11.2 in a Girl with Hypotonia and Early Behavioural Disturbances J.Pril（Makedon Akad Nauk UmetOdd Med Nauki），2021，42（2）：91.2 Pratic AD，Falsaperla R，Rizzo R，et al.A New Patient with PotockiLupski Syndrome：A Literature ReviewJ.J Pediatr Genet.2018，7（1）：29.3 Grama A，Srbe C，Miclea D，et al.Case Report：PotockiLupski Syndrome in Five Siblings J.Front Pediatr，2021，9：698629.4 Franciskovich R，SolerAlfonso C，NeiraFresneda J，etal.Short stature and growth hormone deficiency in a subset of patients with PotockiLupski syndrome：Expanding the phenotype of PTLSJ.Am J Med Genet A，2020，182（9）：2077.5 Cai M，Fu X，Xu L，et al.Prenatal Diagnosis of17p11.2 Copy Number Abnormalities Associated WithSmithMagenis and PotockiLupski Syndromes in FetusesJ.Front Genet，2021，12：779237.6 Ciaccio C，Pantaleoni C，Milani D，et al.Neurologicalphenotype of PotockiLupski syndromeJ.Am J MedGenet A，2020，182（10）：2317.7 黄伟伟，周伟宁，卢建，等.17p11.2 微缺失微重复：SmithMagenis 综合征和 PotockiLupski 综合征 J.中国产前诊断杂志（电子版），2017，9（3）：1.8 Zhang Y，Liu X，Gao H，et al.Copy number variationsof chromosome 17p11.2 region in children with development delay and in fetuses with abnormal imaging findingsJ.BMC Med Genomics，2021，14（1）：215.（修回日期：2023年9月18日）515