不同AFC分层下应用PPOS和拮抗剂方案的每周期累积活产率比较：一项倾向性评分匹配研究.pdf

1312生殖医学杂志2 0 2 3 年9 月第3 2 卷第9 期DO1:10.3969/j.issn.1004-3845.2023.09.003不同AFC分层下应用PPOS和拮抗剂方案的每周期累积活产率比较：一项倾向性评分匹配研究孙子莉，郑锦霞，陈虹，伍园园1*（同济大学附属第一妇婴保健院1.生殖医学科；2.护理部，上海2 0 12 0 4）【摘要】目的比较拮抗剂方案和高孕激素状态下促排卵(PPOS)方案在不同基础窦卵泡数（AFC)患者中的每取卵周期累积活产率。方法回顾性队列研究分析2 0 17 年1月至2 0 2 1年4月在上海市第一妇婴保健院生殖医学科行体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植（IVF/ICSI-ET)并采用拮抗剂方案或PPOS方案的3 7 5 2 名不孕症患者临床资料，根据促排卵方案不同分为两组：拮抗剂组和PPOS组，使用倾向性得分匹配（PSM)方法在不同AFC水平（AFC5；6 A FC 0.0 5）。在AFC16时，拮抗剂方案组的每移植周期临床妊娠率显著高于PPOS组（2 7.47%vs.16.28%，P 0.0 5）。多因素Logistics回归分析校正混杂因素后显示两组促排卵方案的累积活产率无统计学差异(P0.05),而年龄、取卵次数、基础FSH水平和可利用胚胎数是累积活产率的独立影响因素（P0.05）。结论在卵巢储备功能相同的情况下，拮抗剂方案和PPOS方案的每取卵周期有着相似的累积活产率；年龄仍是影响IVF/ICSI妊娠结局的主要因素。【关键词】高孕激素状态下促排卵方案；拮抗剂方案；基础窦卵泡数；累积活产率【中图分类号】R711.6Cumulative live birth rate per oocyte retrieval cycle with PPOS or GnRH antagonist protocol in patients withdifferent AFC stratification:a propensity score matching studySUN Zi-li,ZHENGJin-aia,CHEN Hong,WU Yuan-yuanl*1.Centre of Assisted Reproduction,Shanghai First Maternity and Infant Hospital,School of Medicine,Tongji University,Shanghai2012042.Nursing Department,Shanghai First Maternity and Infant Hospital,School of Medicine,TongjiUniversity,Shanghai 201204Objective:To compare the cumulative live birth rate(CLBR)per oocyte retrieval cycle between GnRHantagonist protocol and progestin-primed ovarian stimulation(PPOS)protocol in patients with the differentantral follicle count(AFC)stratification.Methods:A retrospective cohort study was conducted to analyze the clinical data of 3 752 infertile【文献标识码】A【A b s t r a c t【收稿日期】2023-02-18；【修回日期】2 0 2 3-0 4-2 5【基金项目】上海市卫生和计划生育委员会资助科研项目（2 0 17 40 17 0）【作者简介】我孙子莉，女，河南新乡人，硕士研究生，住院医师，生殖医学专业.（*通讯作者）生殖医学杂志2 0 2 3 年9 月第3 2 卷第9 期patients who received IVF/ICSI-ET with GnRH antagonist protocol or PPOS protocol at the Center ofAssisted Reproduction in Shanghai First Maternity and Infant Hospital from January 2017 to April 2021.The patients were divided into two groups according to different ovulation stimulation protocols:GnRHantagonist group and PPOS group.The propensity score matching(PSM)was used to 1:1 match thevariables at different AFC levels(AFC0.05).When AFC16,the clinical pregnancy rate per transfer cycle in the antagonist groupwere significantly higher than those in the PPOS group(27.47%vs 16.28%,P0.05).After adjusting for confounding factors,multivariatelogistic regression analysis showed there was no significant difference in cumulative live birth rate betweenthe two groups with the two different ovulation induction protocols(P0.05),while age,oocytes retrievaltimes,basal FSH level and number of available embryos were independent influence factors for cumulativelive birth rate(P0.05).Conclusions:In the same ovarian reserve,the cumulative live birth rate per oocyte retrieval cycle issimilar between GnRH antagonist protocol and PPOS protocol,and age remains the main factor affectingpregnancy outcome in IVF/ICSI treatment.Key words:Progestin primed ovarian stimulation protocol;Antagonist protocol;Antral folliclecount;Cumulative live birth rate(J Reprod Med 2023,32(09):1312-1320)在辅助生殖技术中，,控制性促排卵(COH)是体往关于此两种促排卵方案疗效的对比大多数集中在外受精-胚胎移植（IVF-ET)治疗成功的关键，旨在高龄低反应及多囊卵巢综合征的人群，尚未见在全实现多卵泡发育，以获得移植高潜力胚胎的机会，进年龄段及不同卵巢储备人群中的研究。本文以每取而提高活产率 1。而基础窦卵泡数（AFC)对于判卵周期累积活产率为评价指标，旨在探讨拮抗剂方断卵泡池中剩余卵泡数量具有较高的应用价值，是案和PPOS方案在全年龄段不同卵巢储备患者中的进行IVF前评价卵巢储备首选及简便的检查疗效，以期为IVF-ET患者促排卵方案的选择提供方法 2-3 。参考。目前，促性腺激素释放激素拮抗剂方案作为常规促排卵方案，已成为全球绝大多数辅助生殖中心的主流方案，具有灵活性高、促性腺激素用量少及刺激时间短等特点 4，但存在卵泡发育同步性不佳的问题,这可能导致其获卵数减少 5-1。2 0 15 年,Kuang等 7 提出了高孕激素状态下促排卵方案(PPOS)，可在不影响卵母细胞质量的情况下有效抑制早发性黄体生成素(LH)峰、降低OHSS发生率,而且具有用药方便经济的优势，但该方案使子宫内膜移植窗前移，子宫内膜与胚胎发育不同步，需行全胚冷冻。既:1313资料与方法一、研究对象回顾性队列研究分析2 0 17 年1月至2 0 2 1年4月于上海市第一妇婴保健院生殖医学中心接受IVF治疗的患者临床资料，其中采用拮抗剂方案或PPOS方案治疗的不孕症患者共3 7 5 2 例，每位患者仅纳人一次完整的取卵周期。纳人标准：(1)年龄2 0 48 岁；(2)符合IVF/ICSI指征；(3)采用拮抗剂方案或PPOS方案促排卵。.1314：排除标准：（1)夫妇任何一方染色体异常或采用植入前遗传学诊断助孕；（2）中重度子宫内膜异位症患者；（3)使用供精/供卵患者；（4)超声或者子宫输卵管造影显示患者有明显子宫腔畸形或异常；（5)有明显输卵管积水未经处理者；（6)卵母细胞冷冻及卵母细胞激活周期；（7)截止到本研究随访日尚未获得活产且仍有冷冻胚胎者（包括全胚冷冻患者）；（8)混合移植2 次取卵周期产生的胚胎者。所有患者均充分知情同意，告知不同卵巢刺激方案治疗方案的利弊与风险，根据患者的意愿以及经济状况由患者自行选择治疗方案。本研究通过同济大学附属第一妇婴保健院伦理委员会批准（伦理批件号No.KS20163)。二、研究方法1.分组：根据促排卵方案的不同分为两组：拮抗剂组和PPOS组；同时根据AFC水平的不同分为3 个亚组：AFC5、6 A FC 15 及AFC16组。2.控制性促排卵：（1)PPOS方案：月经第2 3日开始使用醋酸甲羟孕酮片（浙江仙琚，2 mg/片）10 mg/d和尿促性素针（HMG)（乐宝得，珠海丽珠，75U/支)或者尿促卵泡激素针（丽申宝，珠海丽珠，75U/支)15 0 2 2 5 U/d至扳机日。促排卵过程中根据卵泡发育情况调整促性腺激素（Gn)用量。根据卵泡直径、血激素水平确定扳机时间。当有1个卵泡直径18 mm，或同时有3 个卵泡直径16 mm时，给予人绒毛膜促性腺素（HCG)（珠海丽珠，2 0 0 0 U或5 0 0 0 U/支)6 0 0 0 10 0 0 0 U扳机，343 6 h 后经阴道超声引导取卵。（2）促性腺激素释放激素抗剂（GnRH-ant)方案：月经第2 3 日开始给予HMG或者丽申宝启动促排卵，剂量15 0 225U/d,根据卵泡发育和激素水平调整Gn剂量。固定于促排卵的第5/6 日开始添加思则凯（默克雪兰诺，瑞士）0.2 5 mg/d至扳机日。当有1个卵泡直径18 mm或3 个卵泡直径16 mm时，注射HCG600010 0 0 0 U 扳机，3 43 6 h后取卵。3.胚胎评估。移植与冷冻：精子采用上游法处理。将获取的卵母细胞体外培养3 4h,按10 0 0 0条精子/卵母细胞的比例加入精子，若前向运动精子总数 0.47 nmol/L或移植日内膜10 U/L为 HCG 阳性,移植后 46周超声检查见孕囊为临床妊娠，妊娠10 周再次超声检查确定继续妊娠。由专人分别在孕10 周、孕2 0周、分娩后2 周进行定期随访。三、观察指标1主要指标：累积活产率指一次取卵周期所获得的活产数，包含移植完1次取卵所得的所有胚胎生殖医学杂志2 0 2 3 年9 月第3 2 卷第9 期获得的首次活产。活产定义为新生儿在妊娠2 2 周后的情况下分娩，并有心跳和呼吸。累积活产率活产数/取卵周期数X100%2.次要指标：临床妊娠率、胚胎种植率、流产率、周期取消率。临床妊娠率一临床妊娠例数/移植周期数10 0%流产率=流产例数/临床妊娠周期数10 0%；周期取消率=任何因素导致无可利用胚胎的患者数/开始进行促排卵治疗的患者数10 0%。四、统计学方法采用SPSS26.0及R4.1.2软件进行数据处理。采用倾向性得分匹配的方法（PSM)来减少观察变量偏差和混杂因素对处理效应的影响。本研究采用最近距离法进行1：1匹配，匹配项目包括女方年龄、体质量指数（BMI）、窦卵泡计数（AFC）、是否初次取卵、不孕类型、不孕病因、不孕年限、基础FSH和受精方式等9 个变量。正态分布的连续型变量用平均数土标准差（士s)表示，偏态分布的连续型变量用中位数（四分位间距)M（P2 5，P7 5）表示，组间分析采用独立样本t检验或Mann-WhitneyU-test;分类变量以构成比或率（%）表示，组间分析采用检验或Fishers精确检验。采用二元Logistic回归分析影响累积活产率的因素，分别计AFC水平组别AFC5PPOS 组拮抗剂组6AFC15PPOS 组抗剂组AFC16PPOS 组拮抗剂组AFC水平组别AFC5PPOS 组拮抗剂组6AFC15PPOS 组拮抗剂组AFC16PPOS 组拮抗剂组:1315.算OR值。P（双尾）0.0 5 认为差异有统计学意义。结果本研究初始纳人患者3 7 5 2 例,其中采用PPOS方案治疗的患者8 43 例，采用拮抗剂方案治疗的患者2 9 0 9 例。PPOS组和抗剂组各有3 1.2 4%和32.94%的患者因本周期尚有剩余胚胎未移植且没有达到活产被排除在本研究之外，经PSM后，最终PPOS方案组和拮抗剂方案组各6 98 名患者纳人分析。一、匹配前后两组促排卵方案患者的一般情况比较匹配前，两组患者的年龄、BMI、不孕类型、不孕病因、不孕年限、取卵次数、基础卵泡刺激素（FSH）、A FC 和受精方式构成比等差异均有统计学意义（P0.05）(表1)。表1两组患者PSM后一般资料比较（士s)，M(P2 5，Pr s），%周期数4964961171177676周期数49627.82(138/496)49626.81(133/496)11731.62(37/117)11727.35(32/117)7628.95(22/76)7625.00(19/76)年龄33.795.2933.884.9932.774.8533.394.5830.724.1130.843.70初次取卵率不孕时间3.00(1.00,5.00)3.00(2.00,5.00)3.00(2.00,5.00)3.00(2.00,5.00)3.00(2.00,5.00)3.00(2.00,5.00)BMI/(kg/m)22.263.0922.033.0222.592.9622.223.1022.913.7022.893.42原发性不孕49.60(246/496)51.21(254/496)47.86(56/117)47.01(55/117)57.89(44/76)69.74(53/76)窦卵泡数FSH/(U/L)0(0,0)7.33(5.82,9.47)0(0,0)7.32(5.81,9.60)10.00(7.00,12.00)6.61(5.05，8.0 7)9.00(7.00,11.00)7.25(5.65,8.31)20.00(18.00,24.00)6.123.0420.00(19.75,20.00)6.321.64续表1316：AFC水平AFC56AFC15AFC16二、两种促排卵方案临床与实验室指标的比较在AFC5的患者中，拮抗剂方案组的Gn启动量、Gn天数、Gn总量、获卵数、可利用胚胎数显著高于PPOS方案组（P均 0.0 5）；在6 AFC15患者中，拮抗剂方案组的Gn启动量和扳机日E2AFC水平组别周期数AFC5PPOS 组拮抗剂组6AFC16PPOS 组抗剂组AFC水平组别周期数AFC5PPOS 组拮抗剂组6AFC15PPOS 组抗剂组117AFC16PPOS 组拮抗剂组AFC水平组别周期数AFC5PPOS 组拮抗剂组6AFC15PPOS 组拮抗剂组AFC16PPOS 组抗剂组注：与同AFC水平的PPOS组比较，#P0.05。生殖医学杂志2 0 2 3 年9月第3 2 卷第9期受精方式组别周期数PPOS 组496拮抗剂组496PPOS 组117拮抗剂组117PPOS 组76抗剂组76表2 两组患者促排卵情况比较 M(P25，Pr s），%Gn启动量/(U/d)Gn总使用时间/d496225.00(150.00,225.00)496225.00(175.00,225.00)#117225.00(225.00,225.00)117225.00(225.00,225.00)#76225.00(225.00,225.00)76150.00(150.00，2 2 5.0 0)#9.0 0(8.0 0,10.0 0)扳机日 E 水平(pmol/L)4964130.59(1777.20，10 0 9 6.17)4965250.74(2716.09，8 5 13.15)1179163.99(5160.94,12580.47)6932.67(4218.55,8 431.24)#7612158.71(7653.42,16087.45)769101.60(5989.33,12162.89)#总数49640.52(201/496)49623.99(119/496)#11721.37(25/117)11721.37(25/117)7614.47(11/76)7611.84(9/76)IVF54.64(271/496)54.84(272/496)63.25(74/117)66.67(78/117)60.53(46/76)52.63(40/76)ICSI28.63(142/496)28.63(142/496)29.91(35/117)29.06(34/117)32.89(25/76)36.84(28/76)水平显著低于PPOS方案组（P 0.0 5）；在AFC16患者中，拮抗剂方案组的Gn启动量、Gn总量、扳机日E水平、成熟卵母细胞数、可利用胚胎数显著低于PPOS方案（P 0.0 5）(表2、表 3)。8.00(7.00,9.00)8.00(7.00,10.00)#8.00(8.00,9.00)8.00(8.00,9.00)8.00(8.00,9.00)周期取消无可用胚胎31.25(155/496)16.13(80/496)#17.95(21/117)20.51(24/117)13.16(10/76)9.21(7/76)IVF+ICSI7.66(38/496)7.26(36/496)1.71(2/117)2.56(3/117)1.32(1/76)1.32(1/76)Gn使用总量/U1650.00(1350.00,2025.00)1800.00(1550.00,2250.00)#1800.00(1800.00,2100.00)1925.00(1593.75，2 2 5 0.0 0)1800.00(1568.75,2100.00)1500.00(1200.00,1950.00)#早发LH峰4.03(20/496)2.42(12/496)0.85(1/117)1.71(2/117)3.95(3/76)0(0/76)其他因素9.27(46/496)7.86(39/496)3.42(4/117)0.85(1/117)1.32(1/76)2.63(2/76)补救 ICSI1.41(7/496)1.01(5/496)1.71(2/117)0.85(1/117)3.95(3/76)6.58(5/76)生殖医学杂志2 0 2 3 年9 月第3 2 卷第9 期AFC水平组别周期数AFC5PPOS 组拮抗剂组4965.00(3.00,9.00)#6AFC16PPOS 组抗剂组769.00(5.00,13.00)注：与同AFC水平的PPOS组比较，#P0.05。三、两种促排卵方案治疗结局的比较在AFC 0.0 5）；在6 AFC 0.0 5)；在AFC水平组别周期数1枚2枚AFC5PPOS 组抗剂组5526AFC16PPOS 组拮抗剂组91AFC水平组别周期数AFC5PPOS 组拮抗剂组4966AFC16PPOS 组拮抗剂组76注：与同AFC水平的PPOS组比较，#P 0.0 5）(表4)。每移植周期妊娠结局临床妊娠率种植率22.81(112/491)18.46(120/650)23.01(127/552)18.83(141/749)16.88(39/231)21.70(46/212)6516.28(21/129)4427.47(25/91)#21.57(107/496)24.80(123/496)29.06(34/117)32.48(38/117)23.68(18/76)31.58(24/76)可利用胚胎数1.00(0.00,2.00)1.00(1.00,2.00)#2.00(1.00,3.00)2.00(1.00,3.00)3.00(1.00,4.00)2.00(1.00,2.00)#流产率活产率31.25(35/112)15.68(77/491)30.71(39/127)15.94(88/552)17.14(6/35)19.73(29/147)33.33(14/42)20.59(28/136)12.37(24/194)38.10(8/21)20.74(28/135)40.00(10/25)累积妊娠结局临床妊娠率持续妊娠率16.13(80/496)18.15(90/496)25.64(30/117)23.93(28/117)17.11(13/76)21.05(16/76)10.08(13/129)16.48(15/91)活产率15.52(77/496)17.74(88/496)24.79(29/117)23.93(28/117)17.11(13/76)19.74(15/76).1318：四、影响累积活产率的多因素Logistics回归分析女方年龄、取卵次数、AFC、体质量指数、不孕年限、基础FSH水平、不孕类型、授精方式、卵巢刺激方案、Gn启动量、Gn总量和使用天数、获卵数及可利用胚胎数分别进行单因素Logistics回归分析，将其中有统计学或临床意义的指标(女方年龄、取卵表5 单因素及多因素Logistic回归分析不同影响因素与活产率的相关性单因素影响因素OR(95%CI)年龄3535取卵次数11窦卵泡数BMI不孕年限基础FSH水平不孕类型原发性不孕继发性不孕受精方式IVFICSIIVF+ICSI补救 ICSI卵巢刺激方案PPOS方案拮抗剂方案Gn启动量Gn总使用时间Gn使用总量获卵数可利用胚胎数注：“二”示未纳入分析。生殖医学杂志2 0 2 3 年9 月第3 2 卷第9 期次数、AFC、基础FSH水平、不孕类型、卵巢刺激方案、获卵数及可利用胚胎数)纳人多因素 Logistics回归分析，校正混杂因素后发现拮抗剂方案组和PPOS方案组的每取卵周期累积活产率无统计学差异；而年龄、取卵次数、基础FSH水平和可利用胚胎数均是累积活产率的独立影响因素（均P0.05）。P值OR(95%CI)1.0001.0000.391(0.273,0.558)0.0011.0000.122(0.090,0.165)1.169(0.964,1.419)0.999(0.956,1.044)1.002(0.956,1.051)0.924(0.887,0.963)1.0000.653(0.494,0.862)1.0001.073(0.795，1.45 0)1.044(0.587，1.8 5 6)0.636(0.187,2.169)1.0001.125(0.855，1.47 9)1.000(0.997,1.003)1.021(0.970,1.074)1.000(1.000,1.000)1.058(1.035,1.081)1.366(1.265，1.47 5)多因素0.610(0.410,0.905)1.0000.0010.145(0.106,0.198)0.1131.010(0.806,1.265)0.9650.9290.9990.4370.6260.0010.001P值0.0140.0010.9340.949(0.907,0.993)0.0241.0000.755(0.550,1.035)1.0001.317(0.965,1.798)0.975(0.944,1.007)1.194(1.100,1.297)0.0810.0820.1290.001生殖医学杂志2 0 2 3 年9 月第3 2 卷第9 期:1319.因素Logistics回归分析校正混杂因素，但仍无法完讨论全避免回顾性研究的自身局限性，因此我们的研究既往多项回顾性研究评估PPOS方案和拮抗剂结论依然需要多中心RCT研究来进一步验证。此方案在符合卵巢低反应诊断标准的患者和多囊卵巢外，本研究仅纳入达到活产或未活产并用完所有可综合征患者中的临床应用效果对比，不同的研究在利用胚胎的患者，虽然此方法可以反映出实际每取妊娠结局方面存在差异 10-13 ，本研究旨在探讨全年卵周期累积活产率，但无法获知没有达到活产且有龄段不同卵巢储备功能患者中此两种卵巢促排卵方剩余胚胎患者的最终结局，可能会造成选择偏倚，即案妊娠结局的对比，结果显示拮抗剂方案组和本研究纳人的患者比排除的患者基础条件差，这可PPOS方案组的累积活产率无明显差异，使用多因能是导致本研究中整体获卵数和妊娠率偏低，而流素Logistics回归分析调整混杂因素后，此两组促排产率偏高的直接原因，接下来需扩大样本量及延长卵方案及不同AFC水平下的累积活产率仍无统计随访时间进一步研究。由于本研究以促排卵开始为学差异，而年龄、取卵次数、基础FSH水平和可利用纳人患者的起点，在治疗过程中由于任何原因导致胚胎数均是累积活产率的显著影响因素。这反映卵的无可用胚胎（包括：社会因素、无主导卵泡发育、取母细胞质量较卵母细胞数量在评估活产率方面更为卵术前排卵、未获卵和受精后无可移植胚胎)者，均重要，这与既往的研究结果相一致 1-16 ，表明女性计人取消周期中，因此周期取消率较既往研究略高，年龄是IVF治疗中活产的主要预测因素，随着女性这在以往的研究中并未提及，但却最能反应出促排年龄的增加，卵母细胞染色体异常及出现非整倍体方案的真实效能。胚胎的几率也不断增加 17 。此外，由于PPOS方案使子宫内膜移植窗前移，在促排卵过程中,LH过高或出现早发LH峰子宫内膜和胚胎发育不同步，需行全胚冷冻政策，这会使卵泡过早的黄素化，导致卵母细胞质量受损或将会导致其达活产时间（TTLB)长于拮抗剂方案；提前排卵，影响胚胎发育潜能及妊娠率低下，因此如且胚胎冷冻同时增加整个辅助生殖技术的费用,因何有效的抑制早发LH峰是促排卵过程中的重此PPOS方案在不同卵巢储备功能患者中是否更加点 1-19。GnRH-a能竞争性与GnRH受体结合抑具有经济效益仍需进一步讨论。制垂体分泌促性腺激素，可迅速抑制多卵泡发育导综上所述，在卵巢储备功能相同的情况下，拮抗致的LH峰，避免提前排卵 2 0,PPOS方案中的外源剂方案和PPOS方案的每取卵周期累积活产率相性孕激素可通过阻断雌激素的正反馈来抑制下丘当，年龄仍是影响IVF/ICSI治疗中妊娠结局的主脑-垂体-卵巢轴分泌促性腺激素，进而有效抑制早要预测因素。发性LH峰 2 1,本研究表明两种方案对LH峰的抑制作用并无统计学差异。在卵巢储备功能低下的人群中,PPOS方案组的周期取消率高于拮抗剂方案组，主要差异体现在无可用胚胎方面，这与之前对多囊卵巢综合征患者进行的研究报告一致 13 ，但与其他研究结果相矛盾。如Huang等人 12 发表的一项研究报告称，与接受GnRH拮抗剂方案的女性相比，接受PPOS方案的女性周期取消率较低，这可能与纳人研究的标准不同相关。此外本研究中拮抗剂方案组的获卵数要高于PPOS组，尽管无统计学差异，也可减少周期取消的风险。由于本研究为回顾性研究，为避免混杂因素对研究结果的影响，本研究首先采用PSM方法以患者的9 项基本临床特性按照1：1样本量进行组间匹配，使两组患者的基本特征具有可比性，且通过多【参考文献】1 Macklon NS,Stouffer RL,Giudice LC,et al.The sciencebehind 25 years of ovarian stimulation for in vitro fertilizationJI.EndocrRev,2006,27:170-207.2 Avril C.Antral follicle count and oocyte quality J.JGynecol Obstet Biol Reprod(Paris),2006,35:2S42-2S43.3 Hendriks DJ,Kwee J,Mol BW,et al.Ultrasonography as atool for the prediction of outcome in IVF patients:acomparative meta-analysis of ovarian volume and antralfollicle countJ.Fertil 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