靶向的毒性管理.pptx

2020/2/10,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,靶向药物的毒性管理,2015.07.09,分子靶向治疗药物概念,是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号转导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药物定位到靶细胞的生物分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，或使其死亡的一类药物,简言之：通过阻断肿瘤生长和转移的关键分子,(,靶点,),从而干挠肿瘤细胞生长过程一类药物,肿瘤分子靶向药物的特点,分子靶向性,高度特异性,非细胞毒性,机制相对明确,在我国上市的分子靶向药物,EGFR-TKI,：吉非替尼、厄洛替尼、阿帕替尼,抗,EGFR,单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗,VEGF,单抗：贝伐单抗,抗,HER-2,单抗：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗,ALK,酪氨酸激酶抑制剂：克唑替尼,在我国上市的分子靶向药物,抗,CD,20,、,CD,52,单抗：利妥昔、阿伦单抗,多靶点抑制剂：索拉非尼、舒尼替尼,Bcr-Abl TKI,：伊马替尼、达沙替尼,mTOR,激酶抑制剂：依维莫司、替西罗莫司,其他：泛素,-,蛋白酶体抑制剂,-,硼替佐米,药物,血管源性靶点,抗增殖靶点,VEGF,VEGFR,PDGFR,EGFR,RAF,mTOR,吉非替尼,厄洛替尼,阿帕替尼,阿法替尼,曲妥珠单抗,西妥昔单抗,贝伐单抗,恩度,索拉非尼,舒尼替尼,帕唑帕尼,替西罗莫司,依维莫司,药物不良反应对患者的影响,影响生活质量,影响临床疗效,降低治疗信心,影响治疗依从,药物常见不良反应,过敏反应,心血管毒性,皮肤毒性,呼吸道毒性,胃肠道不良反应,出凝血功能异常,肝肾毒性,泌尿系毒性,血液学毒性,代谢性水潴留,不良反应分级除特别说明外,NCI-CTCAE 4.0,过敏反应,常发生于单克隆抗体,这些抗体或为人鼠嵌合型，或为人源化,抗体进入人体后可能会发生超敏反应,常见表现,轻中：发热、恶心、呕吐、面色潮红、皮,疹；头痛、呼吸困难,重度：支气管痉挛、喘鸣；说话困难；血,压下降、休克,过敏反应分级,1,级,一过性红晕或皮疹，药物反应热,38,2,级,皮疹，红晕，呼吸困难，风团，药物反应热,38,3,级,支气管痉挛，伴或不伴风团，过敏性水肿或血管,神经性水肿，低血压，应静脉应用抗过敏药物,4,级,速发型过敏反应，多脏器受累，可发生过敏性休克,过敏反应,曲妥珠单抗第一次用药时有,40%,出现寒战和,(,或,),发热征候群，西妥昔单抗有,5%,发生超敏反应，其中半数为严重反应；尼妥珠单抗寒战、发热为,16.8%,，血压下降为,7.8%,皮肤毒性,临床表现,皮疹；,痤疮样皮疹,；瘙痒；皮肤干燥；,指甲或甲周改变,；皮肤红斑；,手足综合征,；,毛细血管扩张；毛发改变,(,斑秃、脱发、睫毛过粗、毛发过多等,),；色素沉着；皮肤或毛发颜色发生改变,单克隆抗体皮肤毒性高于小分子,TKI,皮肤毒性,EGFR,抑制剂皮肤毒性,1-3W,毛囊炎，主要影响颜面和躯干,2-4W,指坏疽,4-8W,甲沟炎,4-8W,卷曲变软、前额变秃、睫毛生长,皮肤毒性,皮肤毒性发生机制,EGFRI,皮肤毒性机制不明,认为与,EGFR,受抑制有关。,EGFR,对维持表皮正常发育和生理功能至关重要，主要在基底层、上基底层及毛囊外层有增殖活力的,角质细胞,中表达。,EGF,等可激活,EGFR,，进而调节正常角化细胞的增殖、分化、迁移和存活,皮肤毒性发生机制,EGFRI,可导致,p27,、,KRT1,、,STAT3,上调使基底细胞生长停滞或过早成熟分化并中性粒细胞释放，中性粒细胞释放某些酶导致角质细胞凋亡凋亡细胞积聚在真皮层下，导致皮肤进一步损伤，最终形成了触痛、丘疹脓疱和甲沟炎。凋亡细胞细菌繁殖从而加重炎症反应,皮肤毒性,痤疮样皮疹分级专用标准,1,级,普通局限性脓疱性丘疹，无皮肤瘙痒和,触痛，对日常生活无影响，无二重感染,2,级,泛发性全身脓疱性丘疹，伴皮肤瘙痒和,触痛，日常生活轻度影响，无二重感染,3,级,泛发性全身脓疱性丘疹，伴皮肤瘙痒和,触痛，对日常生活有明显影响，有二重,感染或有潜在的二重感染可能,感觉障碍伴皮肤红斑和水,肿,(,第,0-1,周,),丘疹脓疱性皮疹,(,第,1-3,周,),结痂（第,3-5,周）,红斑毛细血管扩张症（第,5-8,周）,痤疮样皮疹临床表现,痤疮样皮疹病理改变,炎 症 细 胞 渗 出,角蛋白过多阻塞毛囊,角 质 层 变 薄,NCI hand-foot syndrome grades,Grade,Definition,1,Skin changes or dermatitis(e.g.,erythema),without,accompanying pain,2,Skin changes or(e.g.,peeling,blisters,bleeding,edema)without accompanying pain not,interfering with activities of daily living,3,Ulcerative dermatitis or skin changes,with accompanying pain Interfering,with activities of daily living,手足综合征专用分级标准,皮肤毒性,手足综合征,传统化疗药物如氟尿嘧啶、多柔比星、卡培他滨引起的手足综合征的临床特征是疼痛、对称性红斑以及掌心、脚底红肿脱皮,靶向药物所致的手足综合征呈现过度角质化的特征而且此不良反应是剂量依赖性的,提示可,能与此类药物的直接毒性有关,化疗药物所致手足综合征,65,岁女性，乳腺癌,Capecitabine,N Engl J Med 2015 Apr 16;372.16:e22,化疗药物所致手足综合征,靶向药物所致手足综合征,63,岁女性，,MRCC Sorafenib 2015.03,靶向药物所致手足综合征,57,岁女性，,MRCC Sorafenib,Avicenna J Med.2015 Apr-Jun;5(2):46-48,靶向药物所致手足综合征,55,岁男性，,MRCC,Pazopanib,Oxf Med Case Reports.2015(2):206-207,皮肤毒性,指甲,/,甲周改变分级,1,级：指甲脱色、褶皱、点蚀,2,级：指甲部分或完全脱落，甲床疼痛,3,级：上述症状影响日常生活，有继发,感染，甲沟炎,皮肤毒性,临床情况,吉非替尼：皮疹,47%3,级：,4.2%,厄洛替尼：皮疹,75%3,级：,4.8%,范德他尼：皮疹,29-50%,光照部位更明显,索拉非尼：皮肤毒性,42%,用药两周内，,400mg,以上，皮疹和手足皮肤,反应，,3,级手足皮肤反应,6%,皮肤毒性,临床情况,拉帕替尼：,皮肤毒性,30%,帕尼单抗：皮肤毒性,90%,，红斑,65%,痤疮样皮疹和瘙痒,57%,脱发,25%,，皮肤干裂,20%,皮肤毒性,皮疹与药物剂量及疗效关系,皮疹发生、严重程度与剂量呈正相关,皮疹发生、严重程度与临床获益有相关性,西妥昔、帕尼单抗、厄洛替尼,较肯定,吉非替尼、拉帕替尼,意见不一致,索拉非尼皮损,可能,为,MRCC,独立的预后,皮肤毒性,皮疹与疗效关系可能解释,EGFR,基因第一内含子的,CA,序列具有多态性，,CA,重复序列结构的缩短往往与,EGFR,基因高表达呈相关性，而皮疹的发生率在短,CA,患者较长,CA,患者高（,61%vs17%,）,胃肠道反应,临床表现,纳差、恶心呕吐、腹痛、便秘、,腹泻,、,胃肠穿孔,乳糖不耐受、胆酸代谢异常、,小肠菌群过度生长,(,SIBO,),胃肠穿孔机制,：是贝伐单抗使用过程中出现的严重不良反应，与,VEGF,被抑制后，肿瘤与周边粘膜血供减少导致坏死有关；另外正常肠粘膜表达,VEGF,，对于急慢性粘膜损伤时结缔组织修复是必需的，,VEGF,抑制后易发生穿孔,胃肠道反应,腹泻机制,：是靶向治疗常见的剂量限制性毒性,氯分泌过多、钠吸收减少为导致,分泌性腹泻,的原因，,EGFR,在正常胃粘膜表达可抑制氯分泌，,EGFRI,增加氯分泌致腹泻；,药物直接损伤胃粘膜导致腹泻；,认为是小肠道菌群过度生长所致,SIBO,症候群,小肠菌群过度生长,(SIBO),：占肿瘤治疗相关消化道症状,39%,，诊断包括吹气试验和十二指肠抽液,症状,患者,%,腹痛,10-50,嗳气,54,腹胀,13-86,腹鸣,63,腹泻,13-89,胀气,55,胃炎,20,恶心呕吐,27-27,脂肪泻,11-38,胃肠道反应,临床情况,腹泻,厄洛替尼：,54%,帕唑帕尼：,52%,索拉非尼：,38%,舒尼替尼：,33%,伊马替尼：,13%,穿孔或瘘管,贝伐单抗：,2%-4%,帕唑帕尼：,0.9%,出凝血异常,临床情况,出血,贝伐单抗出血发生率较高，以短暂鼻,衄最常见,35%,；,NSCLC,鳞癌肺出血：,2%,，凶险、致命性,血栓栓塞,贝伐单抗致,ATE,及,VTE,风险都会明显增加,ATE,：脑梗死、,TIA,、心肌梗死,VTE,：深,V,血栓、肺栓塞、血栓性,V,炎,与化疗联合：,VTE,：,11.9%,；,3,级以上,6.3%,注意,：,有血栓史及,65,岁以上风险明显增加,出凝血异常,出凝血功能异常机制,抗血管生成剂,主要靶点为,VEGF,和,VEGFR,，前者维持血管内皮完整性，受抑制后,=,内皮细胞凋亡或结构缺陷,=,促凝物暴露,=,激活,PLT,=,凝血级联反应,=,血栓形成,VEGF,被抑制,=,抗凝促凝平衡破坏，血管内皮更新修复功能丧失、,PLT,功能抑制,=,机体出血,心血管毒性,心脏毒性,临床表现,心动过速、心肌缺血、心肌梗死、,LVEF,下降、心力衰竭、,Q-T,间期延长、高血压、心源性猝死,临床情况,曲妥珠单用：心脏毒性,4%-7%,曲妥珠联用：心力衰竭增加，,ADM,27%,心功分级,3-4,级,16%,索拉非尼：,2.9%,恩 度：,6%-13%,胸闷、心悸、心肌缺血、早搏,心血管毒性,高血压,贝伐单抗：致高血压有剂量依赖性,低剂量组：,2.7%-32%,高剂量组：,17.6%-36%,舒尼替尼：,MRCC,：,24%,GIST,：,10%,索拉非尼：高血压发生率：,17%,帕唑帕尼：高血压发生率：,40%,心血管毒性,心血管毒性机制,曲妥珠单抗,HER-2,作用促进心肌细胞发育，维持正常心脏功能；诱导的心肌毒性可能与抑制,HER-2,靶向作用有关，但拉帕替尼引起的,LVEF,并不明显,曲妥珠可诱发细胞内结合反应，激活线粒体凋亡抑制线粒体功能,线粒体受损,心肌功能下降,LVEF,下降和,CHF,心血管毒性,血压升高机制,抗血管生成剂,抑制,NO,通路：,VEGF,=,NO,和,PGI,2,舒张血管，当被抑制后,=,NO,和,PGI,2,产生下降,=,血管阻力增加,=,血压升高,抑制小,A,新生血管产生：,VEGFI,=,小,A,数目减少,=,毛细胞血管与小,A,密度比例不适当,=,BP,引起线粒体损伤和细胞凋亡：舒尼替尼,呼吸道毒性,临床表现,支气管痉挛、呼吸困难、,间质性肺病,(ILD),临床情况,支气管痉挛和呼吸衰竭：利妥昔,呼吸困难：西妥昔,25%,ILD,：吉非替尼,5.7%,、厄洛替尼,2.5%,依维莫司,11%,、替西罗莫司,ILD,:,是,EGFR-TKI,少见但极为严重的并发症，多发生于吉非替尼治疗的,4,周内，发生率为,5.7%,，致死率为,30%,；厄洛替尼发生率,2.5%,，致死率,30%,。,mTOR,抑制剂发生率,11%,，,3-4,级肺炎,3%,，通常无症状，,致死率低。表现为新发作或加重呼吸困难、低氧血症、限制性通气障碍及弥散功能减低及无明显诱因的肺部新发渗出影，一旦肺纤维化形成，致不可逆性的肺功能减退，有肺部合并症的患者更容易出现,呼吸道毒性,ILD,机制,:EGFR,抑制剂在抑制肿瘤组织,EGFR,的同时，也抑制气管上皮细胞的生长及损伤修复，损伤促进和活化巨噬细胞,T,淋巴细胞、中性粒细胞分泌炎症介质，使免疫炎症反应失控，导致间质性肺炎,呼吸道毒性,代谢性水潴留,临床表现,眶周水肿、下肢浮肿、胸腹腔积液,临床情况,伊马替尼：,CML 47%-59%,GIST 7%-13%,舒尼替尼：,MRCC 11%,外周水肿,其他毒性,索拉,舒尼：虚弱、乏力、口炎、血脂肪淀粉酶,舒尼替尼：面色发黄、甲状腺功能改变（减,/,亢）,依维莫司：严重口腔炎、口腔溃疡,恩度、贝伐：伤口或创面延迟愈合,硼替米唑：周围感觉神经改变,利妥昔：免疫抑制病毒感染,-,急性重症乙肝增多,西妥昔：结膜炎,5%,患者治疗风险评估,年龄、血压、肝肾功能、出凝血机制,有无血栓性疾病和高血压病史,有无慢性炎症性疾病、消化性溃疡史,有无使用皮质类固醇、非甾体抗炎药,有无术后伤口裂开及手术前后,28,天内,抗血管生成药物注意事项,治疗前了解：年龄、心脏病史、胸部放疗史、蒽,环类药物使用史,治疗前评估：超声心动图、,EKG,、放射性心血管,造影、,LVEF,治疗期间每,3,个月及治疗后复查,LVEF,LVEF,降低,16%,或者,LVEF,低于正常值范围且,相对治疗前绝对降低,10%,时，应,停止曲妥珠单抗治疗,曲妥珠单抗使用注意事项,有临床症状的心力衰竭患者,：强烈建议禁用曲妥珠单抗，除非获益大于风险,-,慎重,不推荐使用曲妥珠单抗冶疗,：充血性心力衰竭病史、高危未控制的心律失常、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、心电图显示透壁心肌梗死、控制不佳的高血压,曲妥珠单抗使用注意事项,该类药物引起高血压常见，用药前评估血压,在肝脏内通过细胞色素氧化酶,CYP3A4,介导的氧化作用进行分解,引起的高血压不建议应用抑制,CYP3A4,通路钙离子拮抗剂如维拉帕米、尼群地平等治疗,以防止药物体内蓄积增加不良反应发生率,多靶点抑制剂使用注意事项,而更倾向于选用血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利,对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受者可用血管紧张素,受体阻滞剂如氯沙坦钾缬沙坦、伊贝沙坦等治疗,用药后仍严重或持续高血压或出现高血压危象者需请专科医师指导治疗并考虑永久停用,多靶点抑制剂使用注意事项,舒尼替尼出现甲减,/,亢现象,(85%),，治疗期间定期进行甲状腺激素监测，必要时可进行激素替代治疗,舒尼替尼在与其他靶向药物联用时，血液学毒性加剧不推荐舒尼替尼与贝伐单抗联合使用,舒尼替尼的不良反应还包括具有与化疗药物类似的血液学毒性，主要表现为中性粒细胞减少及血小板减少,帕唑帕尼应进餐前至少,1,小时或进餐后,2,小时给药,多靶点抑制剂使用注意事项,克唑替尼最常见是视觉障碍：闪光、视力模糊、重影；平均,1 10,3,，应当经验性的给予抗生素治疗，如利福霉素、环丙沙星、多西环素或甲硝唑,谢谢,