Symplicity Spyral肾动脉多极射频消融导管用于治疗难治性高血压病1例并文献回顾.pdf

717 中国介入心脏病学杂志2023年 9月第31卷第 9期 Chin J Intervent Cardiol,September 2023,Vol 31,No.9Symplicity Spyral肾动脉多极射频消融导管用于治疗难治性高血压病1例并文献回顾罗淞元 郑赫 吴樱 蔡安平 谭宁 冯颖青【摘要】经导管去肾交感神经术（RDN）是一种通过导管微创介入手术使高血压患者降压的革新性手段，主要通过射频能量对分布于肾动脉及紧邻的交感神经进行消融，一定程度上阻断肾交感神经信号传导，从而降低交感神经兴奋性，并通过调节肾素-血管紧张素系统，进而实现一次手术长期平稳降压的效果。本文报道1例采用Symplicity Spyral肾动脉多极射频消融导管行RDN治疗35岁服用4种降压药血压仍然不理想的难治性高血压病患者，患者术后进行了6个月的随访，效果满意。【关键词】经导管去肾交感神经术；难治性高血压病【中图分类号】R541Symplicity Spyral renal artery multi-electrode radiofrequency ablation catheter for the treatment of refractory resistant hypertension：a case report and literature review LUO Song-yuan，ZHENG He，WU Ying，CAI An-ping，TAN Ning，FENG Ying-qing.Department of Cardiology，Guangdong Provincial Peoples Hospital，Guangdong Provincial Institute of Cardiovascular Disease，Guangdong Provincial Academy of Medical Sciences，Southern Medical University，Guangdong Provincial Peoples Hospital，Guangzhou 510030，China【Abstract】Percutaneous renal denervation（RDN）is an innovative minimally invasive procedure aimed at reducing blood pressure in patients with resistant hypertension.RDN involves the use of a catheter-based intervention to deliver radiofrequency energy to ablate the renal sympathetic nerves located along the renal artery and adjacent regions.This disruption of the signaling between the kidneys and the brain attenuates renal sympathetic nerve activity，leading to reduced sympathetic excitability.By modulating the neuroendocrine-renal system，RDN offers the potential for sustained and controlled blood pressure reduction following a single intervention.This case report presents the successful application of the Symplicity Spyral catheter for RDN in a 35-year-old male patient with refractory resistant hypertension who remained unresponsive to treatment with five antihypertensive medications，whose blood pressure got well controlled in 6 months follow-up.【Key words】Percutaneous renal denervation；Resistant hypertensionDOI：10.3969/j.issn.1004-8812.2023.09.015 作者单位：510030 广东广州，广东省人民医院心内科 广东省心血管病研究所 广东省医学科学院 南方医科大学广东省人民医院 美敦力园地 1 1 临床资料患者 男，35岁。因“发现高血压15年”于2023年2月13日入住广东省人民医院。因规律的降压药物治疗下血压控制不佳，曾于8年前于广东省人民医院住院进行继发性高血压的排查，未发现肾动脉狭窄、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、库欣综合征以及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）等继发性高血压原因。患者无烟酒嗜好，生活作息规律。平素规律口服厄贝沙坦氢氯噻嗪（150/20 mg）、每日1次，苯磺酸氨氯地平片10 mg、每日1次，地尔硫缓释胶囊90 mg、每日2次，螺内酯20 mg、每日1次。既往无长期激素、甘草类及非甾体类抗炎药使用史。入院查体：体重63 kg，身高165 cm，身体质量指数23.1 kg/m，总胆固醇3.4 mmol/L，三酰甘油1.79 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.03 mmol/L，心率79次/分，呼吸202309正文.indd 717202309正文.indd 7172023/10/30 14:34:232023/10/30 14:34:23中国介入心脏病学杂志2023年 9月第31卷第 9期 Chin J Intervent Cardiol,September 2023,Vol 31,No.9 718 20次/分，血压146/108 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清楚，对答切题，查体合作；双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音；心脏浊音界正常，心律齐，未闻及病理性心脏杂音。无向心性肥胖。心电图示：正常心电图。动态血压示：24 h动态血压平均为152/103 mmHg（心率84次/分），白天平均血压为163/112 mmHg（心率101次/分），夜间平均血压135/89 mmHg（心率70次/分）。超声心动图示：心内结构未见异常。肾上腺及肾动脉CT血管造影（CT angiography，CTA）示：双肾多发囊肿，双肾多发小结石，双侧肾上腺CT、双肾检查未见明显病变。肾素-血管紧张素-醛固酮检查示：血管紧张素（卧）32.79 pg/ml；肾素（卧）3.1 ng/（ml h），醛固酮（卧）：105.69 pg/ml，醛固酮/肾素活性比值（卧）3.19；血管紧张素（立）51.74 pg/ml；肾素（立）5.08 ng/（ml h），醛固酮（立）：205.18 pg/ml，醛固酮/肾素活性比值（立）4.04。肌酐83.28 mol/L，尿酸287.6 mol/L，简化的肾病膳食改良试验（modification of diet in renal disease，MDRD）计算估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）122.64 ml/（min 1.73 m2），尿蛋白阴性，尿微量白蛋白与尿肌酐比值15.08 mg/g，尿钾19.90 mmol/L，尿钠58.2 mmol/L，肾小球滤过率74.21。血、尿、便常规正常。综合检查结果和病史，诊断考虑难治性高血压病。手术过程如下。（1）建立介入通路。患者静脉镇痛+镇静下，局部麻醉穿刺经右侧股动脉路径，置入7 F股动脉鞘，使用6 F猪尾导管行未选择性造影及LIMA指引导管行双侧肾动脉选择性血管造影术，造影提示：双肾动脉无狭窄，无附肾动脉。（2）肾动脉消融（图1）。6 F LIMA指引导管至右侧肾动脉，遵循先远端后近端，先分支后主支的消融原则。计划消融肾动脉主干、1级分支及部分2级分支血管，目标消融38 mm血管直径的肾动脉血管。先将Thunder导丝定位到目标消融肾动脉远端分支处。使用Medtronic公司Symplicity Spyral导管系统，将消融导管与Symplicity G3 射频发生器连接后，沿着导丝送入肾动脉。到达目标位置后，回撤导丝，消融导管回弹成螺旋型，与此同时，消融导管上的4个电极片贴靠肾动脉血管内壁。激活射频发生器，同时进行4个消融位点的360四象限消融，每次消融持续60 s。Symplicity Spyral导管系统在消融过程将通过智能算法进行实时温度和阻抗的监测，当出现温度上升过高或不够，再或者阻抗下降过快的情况时，G3射频发生器将自动中止该位点的消融。完成1个部位的消融后，重新进入Thunder导丝，保证导丝软头端超出消融导管近端，在导丝的支撑下，将导管回撤约2 cm，到达目标消融位置后回撤导丝，再次进行新消融点的消融。在进行左侧肾动脉消融时，由于血管成角较大，指引导管支撑不理想，换入7 F RDC指引导管到肾动脉开口，重复上述步骤直到完成左侧肾动脉的消融。（3）消融术后检查。完成单侧肾动脉的所有目标血管消融后，复行选择性造影。患者双侧肾动脉主干及分支血管无痉挛、狭窄、夹层等，血流良好。对左右2个肾动脉主干、5个1级分支动脉，以及部分肾实质外的38 mm以内的2级分支进行了消融，每次消融24个点，消融时长60 s，术中一共成功消融72个位点（其中右肾动脉消融47个点，左肾动脉消融25个点）。患者术后安返病房，患者术后当天血压由术前的160/110 mmHg下降至122/82 mmHg，心率由入院时92次/分，下降至58次/分。予以减停用了地尔硫缓释胶囊及螺内酯，并办理出院。患者在术前口服4种降压药下降到3种降压药的情况下，术后3个月24 h动态血压较基线下降了23/18 mmHg，6个月随访复查动态血压较基线下降了17/11 mmHg，心率较基线均无明显改变（表1）。6个月随访复查患者肝肾功能、尿蛋白正常，肾动脉CTA未见异常。表 1表 1 患者术前、术后 3 个月和术后 6 个月的用药情况、心率及 24 h 动态血压Table 1Table 1 Medication status，heart rate，and 24-hour ambulatory blood pressure of patients before surgery，3 months after surgery，and 6 months after surgery时间用药心率（次/分）24 h动态血压（mmHg）全天平均白天平均夜晚平均术前厄贝沙坦氢氯噻嗪（150/20）mg每日1次84152/103 163/112 135/89苯磺酸氨氯地平片 10 mg每日1次地尔硫缓释胶囊 90 mg每日2次螺内酯 20 mg每日1次术后3 个月苯磺酸氨氯地平片 10 mg每日1次79129/85134/89113/71沙库巴曲缬沙坦 200 mg 每日1次地尔硫缓释胶囊 90 mg每日2次术后 6 个月硝苯地平控释片 30 mg 每日1次82135/92138/95126/85沙库巴曲缬沙坦 200 mg每日1次地尔硫缓释胶囊 90 mg每日2次注：1 mmHg=0.133 kPa。图 1图 1 肾动脉消融造影及消融计划 A.右肾动脉消融计划：可消融主支数量 1（R1M），可消融 1 级分支数量 3（R1A、R1B、R1C），可消融 2 级分支数量 4（R1BA，R1BB，R1CA、R1CB）；B.左肾动脉消融计划：可消融主支数量 1（L1M），可消融 1 级分支数量 2（L1A、L1B），可消融 2 级分支数量 2（L1AA，L1AB）Figure 1Figure 1 Renal artery ablation angiography and ablation planAB202309正文.indd 718202309正文.indd 7182023/10/30 14:17:392023/10/30 14:17:39 719 中国介入心脏病学杂志2023年 9月第31卷第 9期 Chin J Intervent Cardiol,September 2023,Vol 31,No.92 2 讨论本病例使用国际上新一代的Symplicity Spyral导管系统对1例年轻的难治性高血压病进行了消融，可能是我国首个使用该器械行经导管去肾交感神经术（renal denervation，RDN）治疗后完成6个月随访的病例报道。患者药物负荷从术前的4种降压药下降到了3种降压药。提示RDN对以年轻、心率快、舒张压高、肾素活性高等为特征的交感高活性的原发性高血压病患者疗效理想。关于患者术前由4种降压药调整为术后3种降压药并存在降压药种类的调整，Webb等1-2比较了不同种类降压药与诊室血压变异性，结果表明，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、受体阻滞剂增加了个体间收缩压的变异性，而钙离子通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB）和非袢利尿剂降低了个体间收缩压的变异性。且当仅与安慰剂组相比，CCB类降低个体间收缩压变异性的效应最大。因此，术后降压药调整为CCB类为主，一定程度上降低了血压的变异性，使RDN的效果得以突出显现。多项临床试验结果显示，RDN对高血压有很好的疗效。在2009年和2010年分别开展的Symplicity HTN-13和 Symplicity HTN-2研究4均表明，RDN可显著降低难治性高血压病患者的收缩压和舒张压水平，但由于在设计上未设置假手术组的盲法，可能存在安慰剂效应。随后进行的Symplicity HTN-35，是第一项进行假手术对照的随机对照临床试验。该研究中，术后6个月RDN组和假手术组的24 h动态收缩压分别下降6.75 mmHg和4.79 mmHg（P=0.98），两组间的血压下降差异无统计学意义，学界对RDN的治疗期待陷入了低谷。然而，2022年公布的SYMPLICITY HTN-36术后36个月结果表明，相比假手术组，RDN组诊室收缩压下降了22.1 mmHg（95%CI27.217.0，P0.0001）；36个月24 h动态收缩压下降了16.5 mmHg（95%CI20.512.5，P0.0001）。在36个月的随访中，安全性终点事件（包括全因死亡率、需干预的肾动脉穿孔或夹层、终末性肾病、严重栓塞事件、血管并发症、高血压危象住院或新发肾动脉狭窄的复合终点）发生率在组间比较，差异无统计学意义（均P0.05）。在减轻药物负担方面，每日剂量在RDN组（10.28.4）较对照组（9.710.2）稳定下降。随后，Medtronic公司对消融导管进行了更新，设计了Symplicity Spyral导管，该导管头端为螺旋型，实现360 四象限多极射频消融，使消融更彻底也更安全，且改进消融策略，将肾动脉主干远端及分支也纳入了消融范围，更符合肾动脉交感神经解剖特点，实现肾实质外38 mm血管的充分消融（图2）。Spyral HTN OFF/ON-MED研究应用了该新一代的多电极消融导管并采用肾动脉主干+分支血管的消融策略。Spyral HYN-OFF MED Pilot7是一项国际、多中心、前瞻性、随机、假手术对照和单盲的临床研究，纳入了未服用降压药物或试验开始前至少4周停用降压药物的难治性高血压病患者。该研究所有患者都不服降压药，拟在排除药物干扰下探索RDN治疗的有效性和安全性。结果表明，术后3个月RDN组（38例）相比假手术组（42例），24 h平均收缩压和舒张压分别降低5 mmHg（95%CI9.90.2，P=0.0414）和4.4 mmHg（95%CI7.21.6，P=0.0024）。进一步更大样本量的Spyral HYN-OFF MED Pivotal研究8，纳入的331例患者被随机分配到RDN组（166例）或假手术组（165例），所有患者均未服用降压药或停用降压药3个月以上。结果表明，与假手术组相比，RDN组患者在3个月时24 h动态收缩压降低3.9 mmHg（95%CI6.21.6），且3个月内RDN组未发生器械相关事件。Spyral HYN-ON MED9是一项多中心、前瞻、随机、假手术对照和盲法的临床研究，与OFF MED研究不同的是，该研究入组的是同时稳定服用13种降压药物血压仍然未控制患者。在其先验研究（Pilot）中，术后6个月RDN组（38例）相比假手术组（42例）平均收缩压降低7.4 mmHg（95%CI12.52.3，P=0.0051），平均舒张压降低4.1 mmHg（95%CI7.80.4，P=0.0292）。2022年，Spyral HYN-ON MED Pilot研究10长期随访结果表明，术后36个月RDN组（38例）相比假手术组（42例）24 h平均收缩压降低10.0 mmHg（95%CI16.63.3，P=0.0039），24 h平均舒张压降低5.9 mmHg（95%CI10.11.8，P=0.0055），且无短期或长期RDN相关的安全事件发生。当考虑药物种类及药物剂量后，结合4种药物负荷计算方式表明：假手术组药物负荷在12个月可显著增加（MEDINDEX2：6.54比4.85，P=0.04；MEDINDEX3：7.79比5.61，P=0.04），在3年时仍保持更高（MEDINDEX2：10.31比7.60，P=0.26；MEDINDEX3：12.83比9.00，P=0.24）。且这种效应可独立于药物治疗外，即“Always on（始终在线）”。具有里程碑意义的SPYRAL HTN OFF/ON-MED这两项假手术随机对照研究提示，在使用新一代的Symplicity Spyral导管和肾动脉主干+分支消融策略下，对于血压控制不佳的高血压病患者，RDN可实现长期有效、安全稳定降压，为RDN的应用推广提供了更全面的循证医学证据。Global Symplicity Registry（GSR）研究11对美敦力Symplicity Flex和SPYRAL两代导管治疗高血压病的降压效果进行了评估，并关注了主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）。结果表明，前6个月内血压治疗范围内时间（time in therapeutic range，TTR）增图 2图 2 Symplicity Spyral 电极导管 A.Symplicity Spyral 电极导管在肾动脉内横向分布；B.Symplicity Spyral 电极导管在肾动脉内纵向分布Figure 2Figure 2 Symplicity Spyral electrode catheterAZONE 3ZONE 4ZONE 2ZONE 2 ZONE 3 ZONE 4ZONE 1ZONE 1B202309正文.indd 719202309正文.indd 7192023/10/30 14:17:392023/10/30 14:17:39中国介入心脏病学杂志2023年 9月第31卷第 9期 Chin J Intervent Cardiol,September 2023,Vol 31,No.9 720 加了10%，降低了随后636个月内发生MACE（心血管死亡、心肌梗死和脑卒中）的概率，首次表明通过RDN降低血压可以改善预后。Global Symplicity Registry、Spyral HYN-ON MED的长期随访表明，RDN在高血压病患者中降压疗效至少持续3年，且随着时间的推移，血压有持续下降的趋势。2023年4月欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）高血压委员会和欧洲经皮心血管介入治疗协会发布了RDN临床共识12。多项高质量研究，证明了射频和超声RDN在轻-中度、重度和难治性高血压病等广泛患者中具有覆盖24 h的降压效果。长达3年的长期随访数据显示，在肾功能正常或轻-中度降低的高血压病患者中，新发肾动脉狭窄（1%）或肾功能恶化的发生率无显著增加。在登记注册研究和假手术对照的随机对照研究中，RDN的降压效果至少可以持续3年。关于RDN治疗的适应证上，专家建议12：诊室血压140/90 mmHg；24 h动态平均血压130 mmHg或者白天平均血压135 mmHg；服用3种降压药；eGFR40 ml/（min 1.73 m2）。通过共同的商讨决策，RDN可以作为无法耐受长期降压药物治疗患者的选择。在综合考虑H型高血压病、心血管并发症等因素的整体心血管风险评估后，对于高风险患者更倾向于进行RDN的治疗。然 而，需要注意的是，本病例报道的是个例的治疗效果，虽然有一定的代表性，但不能外推该技术在我国不同的高血压病人群使用的效果。患者术后的降压药服用负荷下降，但是术前术后的降压药种类进行了调整，术前应用降压药物为厄贝沙坦氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平片、地尔硫缓释胶囊、螺内酯；术后3个月为沙库巴曲缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、地尔硫缓释胶囊；术后6个月为沙库巴曲缬沙坦、硝苯地平控释片、地尔硫缓释胶囊，降压效果的获益也不能排除降压药调整带来的获益。综上，RDN通过血管介入的微创方式消融肾动脉交感神经以降低交感神经活性，从而降低患者的血压水平，其有效性及安全性在一系列随机对照研究中得到了验证。在本例患者中，使用了新一代的Symplicity Spyral导管采用肾动脉主干+分支的消融策略对1例年轻的难治性高血压病患者进行了治疗，患者降压效果满意，并且在6个月的随访中，仍然有理想的效果且无明显的不良事件。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献 1 W ebb AJ，Rothwell PM.Effect of dose and combination of antihypertensives on interindividual blood pressure variability：a systematic reviewJ.Stroke，2011，42（10）：2860-2865.DOI：10.1161/STROKEAHA.110.611566.2 W ebb A J，Fischer U，Mehta Z，et al.Eff ects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke：a systematic review and Meta-analysisJ.Lancet，2010，375（9718）：906-915.DOI：10.1016/S0140-6736（10）60235-8.3 K rum H，Schlaich M，Whitbourn R，et 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