IgG4相关性疾病的诊治进展.pdf

http:/www.N/10.3969issn.1001-9057.2023.08.005与讲座综述520J Clin Intern Med,August 2023,Vol.40,No.8临床内科杂志2 0 2 3年8 月第40 卷第8 期D0110.3969/j.issn.1001-9057.2023.08.005IgG4 相关性疾病的诊治进展高荣芬蔡邵哲董凌莉摘要IgG4 相关性疾病(IgG4-RD)是一种新发现的慢性、纤维炎症性自身免疫性疾病。该病好发于中老年男性，可累及身体的任何组织器官，导致受累脏器肿大、局部解剖结构受压及组织纤维化,进而导致脏器功能受损。本病常与实体肿瘤、慢性感染、淋巴瘤等临床表现相似，临床中易漏诊、误诊。因此,对该病及时、准确地识别及合理、规范地诊治至关重要。IgG4-RD需整合临床症状、实验室检查、病理检查、影像学检查结果并积极完善鉴别诊断后综合判断。近年来，得益于人们对本病关注度的提高和各种检测技术的发展，本病的诊断、治疗策略取得了长足的进步。本文综述了近年来IgG4-RD诊断和治疗方面的新进展,以期为人们探索本病的发病机制、新型诊疗靶点等提供线索，关键词IgG4 相关性疾病；诊断；治疗中图分类号R593.2文献标识码1AIgG4 相关性疾病(IgG4-RD)是近年来被命名的一组慢性、纤维炎症性自身免疫性疾病。该病好发于中老年男性，可累及全身任何组织器官，但以胰腺、唾液腺、泪腺等腺体的受累最为常见。临床表现为受累组织器官肿大和血清IgG4水平升高,病理学则常表现为受累组织中以IgG4+浆细胞为主的淋巴、浆细胞浸润,还可伴有席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润12 1。受累脏器长期肿大导致的局部解剖结构受压及组织纤维化，可导致脏器功能受损3。迄今为止，本病的发病机制尚未完全阐明。但在过去2 0 多年时间里，IgG4-RD受到了学术界的广泛关注，人们对于该病发病机制和临床诊疗的认知亦逐渐加深。一、IgG4-RD的临床表型2019年Wallace等4 分析来自多个国家近8 0 0 例IgG4-RD患者，提出IgG4-RD可根据脏器受累模式分为4个临床表型，即胰-肝-胆管组、腹膜后纤维化/主动脉炎组、头颈部局限组和米库利兹/系统受累组。每种表型均具有相对独特的临床特征，如头颈部局限组患者多为亚洲女性，年龄相对较轻；而相较于其他3个亚组,米库利兹病/系统受累组患者的中位血清IgG4基金项目：国家自然科学基金资助项目（8 2 2 7 18 47）；同济医院科研基金（0 2 2 2 B09)作者单位：430 0 30 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫内科通讯作者：蔡邵哲，540 36 190 3 水平更高2.4。疾病分型的细化可能为针对本病的机制研究作出提示，并最终为本病不同表型患者的精准治疗提供依据，有利于疾病管理，并改善患者预后二、IgG4-RD的诊断和临床评估1.诊断和分类标准：当前IgG4-RD广泛应用的诊断和分类标准分别为“2 0 11年IgG4-RD日本综合诊断标准”（Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-relateddisease,2011）和“2 0 19年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟IgG4-RD分类标准”（The2019AmericanCollege of Rheumatology/European League Against Rheu-matism classification criteria for IgG4-related disease 5-6,值得一提的是,2 0 11年综合诊断标准于2 0 2 0 年推出了修订版（The 2020 revised comprehensive diagnosticcriteria for IgC4-RD)7。相较于2 0 11年综合诊断标准，2 0 2 0 年修订版综合诊断标准和2 0 19年分类标准均强调了典型组织学特征（如席纹样纤维化和闭塞性静脉炎）在IgG4-RD最终分类/诊断中的权重（2 0 19年分类标准还提高了典型脏器受累表现的权重，如双侧面部腺体受累和胰胆管受累的典型临床特征），使得患者在IgG4免疫组织化学染色缺失或质量不佳的情况下，甚至是血清IgG4水平升高不明显的情况下，亦有可能被分类或诊断为 IgG4-RD(-72.生物标志物(1)Ig：血清IgG4是IgG4-RD中最早发现也最广为人知的血清学标志物，其水平升高可见于大多数J Clin Intern Med,August 2023,Vol.40,No.8521临床内科杂志2 0 2 3年8 月第40 卷第8 期IgC4-RD患者,并与疾病严重程度呈正相关,仍是当前协助本病诊断、疾病活动度评估、疗效监测及预后评估的关键生物标志物。然而，血清IgG4水平升高并不仅见于IgG4-RD,亦可见于其他自身免疫病或肿瘤。因此,当血清IgG4水平升高较为显著时,可显著提高对IgG4-RD诊断的最终特异度（但会降低敏感度)这也和2 0 19年ACR/联合欧洲抗风湿病联盟（EULAR）分类标准中高血清 IgG4水平对应得分更高相对应6.8 。除 IgG4外,血清IgE水平在 IgG4-RD的诊疗中亦有提示作用,其基线期的显著升高与更高的疾病活动度存在关联,且其基线期升高同血清IgG4一样,是疾病复燃的高风险因素9-10 。血清IgG2水平升高亦可能协助眼眶 IgG4-RD的诊断11(2)自身抗体：作为一种自身免疫性疾病,探索本病的自身抗体一直是医学界关注的焦点之一。早在1996年Kino-Ohsaki等就在特发性慢性胰腺炎后被证明是自身免疫性胰腺炎（AIP）,即IgG4-RD的胰腺表现 和干燥综合征患者的血清中发现了抗碳酸酐酶II抗体12 。近年来,IgG4-RD患者血清中陆续有其他自身抗体被发现，如抗半乳糖凝集素-3（Galectin-3），研究发现其可能与疾病的纤维化进程密切相关。此外,在AIP或其他脏器受累的IgG4-RD患者中还发现有抗乳铁蛋白、抗胰腺分泌型胰蛋白酶抑制物、抗淀粉酶2 A、抗热休克蛋白10、抗胰蛋白酶原、抗纤溶酶原结合蛋白、抗抑抑素、抗膜联蛋白A11、抗层黏连蛋白511-E8等具有潜在诊断价值的抗体12 。Liu等13 针对部分上述自身抗体,基于10 0 例IgG4-RD患者血清检测结果发现,IgG4-RD患者体内自身抗体存在多样性,且患者体内测出抗体数量与疾病严重程度存在关联。但这些自身抗体协助IgG4-RD诊断的敏感度、特异度及是否为致病性自身抗体等仍需进一步探索。(3)适应性免疫细胞及其细胞因子：Wallace 等14和Lin等15 的研究结果分别表明，活动期IgG4-RD患者体内浆母细胞数量显著升高，在诱导缓解后下降而在复发时又升高，因此浆母细胞可作为诊断、评估疗效等的可靠指标（圈门策略前者为CD19lowCD38CD 2 0CD27*,后者为CD19*CD24CD38）。W a l l a c e 等14亦观察到浆母细胞水平也在疾病活跃但血清IgG4水平正常的IgG4-RD患者中显著增高。此外,机制研究发现,包括Th2细胞、Treg、循环Th细胞和CD4+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)等在内的T淋巴细胞亚群均可能参与本病的病理进程,可在 IgG4-RD患者外周血及受累组织中检测到16-17 。因此人们推测,这些异常活化的效应T淋巴细胞亚群，及产生的细胞因子或可成为本病的潜在生物学标志物,如Yamamoto等18 的研究结果发现,与正常对照相比,IgG4-RD患者的血清IL-5（主要来源是 Th2细胞）显著升高。但 IgC4-RD患者中并非所有效应细胞相关细胞因子均发生异常并在本病中有诊断价值,如 Th 细胞的特征性分子 IL-21、CD4+CTL细胞分泌的细胞因子干扰素（IFN）-和转化生长因子（TGF)-等作为生物标志物的具体用途仍需进一步探索17(4)固有免疫细胞及其细胞因子：近来有研究指出,活化的浆细胞样树突状细胞（pDC)产生的IFN-和IL-33在IgG4-RD中显著升高并与血清IgG4呈正相关,二者在诱导缓解后下降,因此是诊断本病并评估疾病活动度富有前景的标志物19。BLyS和APRIL主要来源于髓系细胞,参与B淋巴细胞的成熟、存活和免疫应答。研究发现,与健康对照相比,IgG4-RD患者也有血清BLyS和APRIL的升高且BLyS在诱导疾病缓解后下降17.2 0 。此外,M2 型巨噬细胞在 IgG4-RD受累组织中的浸润显著增多,其作为主要来源所分泌的、可作为纤维化疾病潜在标志物的趋化因子CCL18亦被发现与疾病活动度密切相关2 1-2 （5)趋化因子、免疫检查点分子及其他：可溶性IL-2R（s IL 2 R）、某些趋化因子（如CCL18、CCL 17）也在本病的诊断中显示出一定价值2-2 4。还有研究结果发现,IgG4-RD组患者体内免疫检查点分子T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（TIM-3）及其配体半乳糖凝集素-9(Galectin-9)较对照组显著升高,且有内脏受累的IgG4-RD患者较无内脏受累者TIM-3水平更高2 5 Yan等2 6 的研究则发现,IgG4-RD组患者的血浆附睾蛋白4(HE4)显著高于对照组,其血浆水平与纤维化程度密切相关，表明HE4在评估内部器官损伤和纤维化方面的作用。需指出的是，不同器官受累时，生物标志物可能不一样，如Takanashi等2 7 报道,Eotaxin-3是IgG4 相关性淋巴结病患者的潜在诊断标志物。而血清免疫球蛋白游离轻链（sFLC）可作为IgG4-RD疾病活动及多器官和肾脏受累的生物标志物2 8 。此外,作者团队通过检测IgG4-RD患者的唾液蛋白组学特征以探索新型无创生物学标志物，结果发现IgG4-RD患者唾液中SLP1和S100家族水平显著上调，其中SLPI水平上调也可见于IgG4-RD外周血并与血清IgG4水平呈正相关,展现出其在本病诊断、鉴别诊断及预后监测中的潜能2 93.影像学检查：影像学检查是IgG4-RD诊断不可或缺的指标，超声检查常用于靠近体表的唾液腺、泪腺等,CT和MRI常用于检测脏器受累情况。PET-CT可有效协助IgG4-RD鉴别诊断和病情评估,但因PET-CT检测费用高昂,其临床应用受到一定限制30-2 。而作J Clin Intern Med,August 2023,Vol.40,No.8522临床内科杂志2 0 2 3年8 月第40 卷第8 期为一个纤维性炎症性疾病,既往无可行无创性检测方法将炎症和纤维性病变区分开来。近年，通过成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI)作为成纤维细胞活化追踪剂（6 8 Ga-FAPI-04）进行PET/CT扫描，Schmidkonz等33 的研究指出，FAPI-PET/CT有助于区分IgG4-RD的炎性和纤维化病变,从而有助于将IgG4-RD患者进行分层并行针对性治疗,是IgG4-RD诊断中一项极具前景的检测手段三、IgG4-RD 的治疗1.糖皮质激素（GC)：Ig G 4-RD 的治疗手段也随着对其机制研究的深人和新型药物的问世而不断发展。自研究发现GC可显著改善AIP患者的症状后,其在IgG4-RD中的治疗作用就在全世界范围内得到广泛验证并成为其一线治疗药物。GC 可用于疾病诱导缓解（相当于泼尼松30 40 mg/天，初始剂量治疗2 4周病情有效控制后可规律减量，每1 2 周递减5mg直至维持剂量）、维持治疗阶段和复发后的治疗，绝大多数患者对GC治疗反应较好。因反复、长时间的GC治疗可致骨质疏松、感染等不良反应，2 0 2 1年于日本北九州举办的第四届IgG4-RD国际学术研讨会中即对GC在本病治疗中的有效性和安全性也进行了讨论,最终指出初始治疗时推荐中等剂量的GC（相当于泼尼松龙0.49 0.6 9mgkg-1.d-l);持续2 4周病情稳定控制后，以每1 2 周递减5mg的速度缓慢减量至最低有效剂量维持,如期间应用了利妥昔单抗(RTX)则GC的减量速度可加快；尽管较高剂量的GC维持剂量可降低复发率，但目前多数维持剂量是5mg/天。与会专家还指出维持剂量并非强制性，考虑到疗效和不良反应的平衡，建议泼尼松龙的累积剂量为46 2 56 425mg,持续时间为2 3 年342.传统免疫抑制剂：为加强疗效、减少复发并减轻长期应用GC带来的不良反应，GC“助减剂”免疫抑制剂在IgG4-RD中的治疗受到越来越多的重视,尤其是对复发IgC4-RD患者34。目前探索主要集中于传统免疫抑制剂如酶酚酸酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、沙利度胺、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等，常通过与GC联用来诱导缓解和减少GC暴露35。由我国学者发起的两项随机对照试验（RCT）研究发现,与单用GC相比,GC联合低剂量酶酚酸酯(11.5g/天)或来氟米特可显著减少疾病复发343。O一项网状Meta分析研究结果也表明,与GC或免疫抑制剂单独治疗相比,接受GC联合免疫抑制剂治疗的IgG4-RD患者显示出较高的疾病缓解率和较低的复发率,且两组患者的不良反应发生率相似36 。此外，一项对155例IgG4-RD患者的回顾性研究结果则发现，相较于联合霉酚酸酯（1 1.5mg/天）,强的松联合环磷酰胺(50 10 0 mg/天)患者的疾病复发率更低37 。而Chen等38 的研究则发现,相较于GC联合来氟米特,GC与低剂量酶酚酸酯联合治疗在IgG4-RD中显示出更好的疗效和安全性。然后，需要指出的是，这些免疫抑制剂使用过程中需高度关注药物的不良反应，尤其是伴有肾脏、骨髓等功能下降的老年男性患者。3.生物制剂：对于传统治疗失败、存在GC抵抗或不耐受、GC减量过程中复发/难治及重症IgG4-RD患者,可考虑应用生物制剂,而这其中以靶向B淋巴细胞和T淋巴细胞的药物最具代表性。(1)靶向B细胞：RTX为一种靶向CD20的抗体是在IgG4-RD中应用最早且最为广泛的生物制剂,可清除患者体内异常增殖的B淋巴细胞。包括RCT在内多个临床研究结果已证实RTX在改善患者症状、降低血清IgG4水平、减少循环/浸润浆母细胞或CD4+CTLs等方面显示出显著优势35。也有研究探索了CT-P10(RTX-B)这一RTX仿制药物在本病患者诱导缓解中的疗效,发现在本病疗效和安全性方面该仿制药物可与RTX相媲美。针对B淋巴细胞,学者对靶向CD19的生物制剂伊奈利珠单抗（Inebilizumab）在IgG4-RD中的疗效也进行了探索。最近，一项国际安慰剂期RCT临床试验（clinicialtrials.gov:NCT04540497）已启动,以探索该药对活动性 IgG4-RD 患者的疗效39除直接清除B淋巴细胞外，人们也探索了与B淋巴细胞的发育、活化等密切相关的细胞因子的靶向生物制剂。如国内的一项探索BLyS/APRIL双靶点阻断药物（泰它西普）治疗IgG4-RD的前瞻性临床研究结果发现，在2 4周随访结束时,6 0%患者病情得到了改善且无严重不良事件发生，尤其是就诊时Ig水平较高且外周血淋巴细胞计数较低的患者病情改善尤为明显40 。奥贝丽单抗（Obexelimab或XmAb5871）作为靶向CD19的全人源化单抗，其Fc段在进行编辑后具有与FcRIIb极强的亲和力，可通过抑制B淋巴细胞的受体信号发挥治疗效应41。2 0 17 年，一项由Stone等牵头的开放性单臂试验（I期，clinicialtrials.gov：NCT02725476)探索该药对IgG4-RD活动的治疗效应。目前该试验已结束。初步结果表明，在第16 9天时该药可使8 0%患者的应答指数(RI)降低2 分或以上且不良事件发生率较低。此外,布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是在B淋巴细胞发育过程中所必需的信号分子，人们对现行的两种BTK抑制剂（BTKi）利扎鲁替尼（Rilzabrutinib）和泽布替尼（Zanubrutinib）在本病中的疗效和安全性产生了J Clin Intern Med,August 2023,Vol.40,No.8临床内科杂志2 0 2 3年8 月第40 卷第8 期523浓厚兴趣，相关临床研究已启动。(2)靶向T淋巴细胞：阿巴西普（Abatacept）可与抗原提呈细胞上的CD80和CD86特异性结合，通过与T淋巴细胞上的CD28竞争结合位点而抑制T淋巴细胞活化。近期一项纳人10 例IgG4-RD患者的开放标签单臂单中心临床试验表明，50%接受阿巴西普单药治疗的患者对治疗有持续反应,且该研究发现基线时未转换记忆B淋巴细胞占比高可能提示对阿巴西普治疗起反应42(3)细胞因子：除针对本病异常反应的T、B淋巴细胞外,针对关键致病性细胞因子（或其受体)的理念也吸引了学者的关注，如IL-4R、IL-1/IL-1R、BL y S等。近期，一些个案和案例系列报道也指出度普利尤单抗(Dupilumab,靶向IL4R抑制IL-4和IL-13信号传导的单克隆抗体）在改善IgG4-RD患者症状方面显示出显著效果,是“少激素 治疗的选择之一43（4)其他潜在靶点：一些个案报道中还指出托珠单抗（Tocilizumab，IL-6 受体拮抗剂）、英夫利昔单抗（In f l i x i ma b,T NF-a 拮抗剂）和阿达木单抗（Adalimumab，TNF-a拮抗剂）、美泊利珠单抗（Mepolizumab，靶向IL-5）、埃罗妥珠单抗（Elotuzumab，靶向SLAMF7）等也可能在IgG4-RD患者中发挥一定疗效。但需指出的是，这些案例病情多较顽固,且有些患者合并其他疾病（如类风湿关节炎等）,因此其确切疗效和安全性仍需多方验证441。针对 ICOS配体(ICOSL)的人源化IgG2a抗体普瑞鲁单抗（Prezalumab或AMG-557）亦有可能治疗IgG4-RD：活化后的T淋巴细胞上调ICOS表达，后者与ICOSL相互作用后，可使T淋巴细胞分泌细胞因子并向Tfh分化39。SLAMF7是表达在CTL和B淋巴细胞等细胞表面的重要分子,IgG4-RD中SLAMF7可能参与调节CTL-B淋巴细胞间的相互联系及细胞活化。Elotuzumab是靶向SLAMF7的人源化IgG1单抗，已有学者着手相关工作来探索Elotuzumab在IgG4-RD中的疗效39。此外,在多种自身免疫疾病、纤维化疾病的治疗中取得显著效果的 Janus 激酶抑制剂(JAKi,如巴瑞替尼)也可能有助于控制IgG4-RD患者的组织炎症并预防纤维化。当前IgG4-RD药物治疗的推荐和逻辑可参照Ig G 4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识及Ig G 4 相关性疾病诊治中国专家共识47 ,O四、总结综上所述，固有免疫应答和适应性免疫应答均参与了IgG4-RD的发病,与其相关的分子或细胞亚群均有潜力作为反映IgG4-RD疾病特征的生物标志物。但是，这些标志物的确切效能仍需大样本临床研究进一步验证。GC 仍是治疗 IgG4-RD 的一线药物,其与改善病情抗风湿药物品（DMARDs）或GC助减剂的联用可提高疗效并能减少复发。对GC抵抗/不耐受或顽固性IgG4-RD患者的治疗可选用生物制剂。虽然，当前有多种生物制剂可潜在应用于该病的治疗，但目前为止RTX仍是唯一经过深入探究、疗效确切且安全性较高的生物制剂。其他靶向B淋巴细胞、T淋巴细胞及细胞因子的生物制剂在本病中的疗效和安全性仍需大样本、前瞻性随机对照试验的验证。参考文献1 Deshpande V,Zen Y,Chan JK,et al.Consensus statement on the pa-thology of IgG4-related diseaseJ.Mod Pathol,2012,25(9):1181-1192.2 Lanzillotta M,Mancuso G,Della-Torre E.Advances in the diagnosis andmanagement of IgG4 related diseaseJ.BMJ,2020,369:m1067.3 Wallace ZS,Miles 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