Ezrin在炎症性疾病中的研究进展.pdf

王丹丹等 Ezrin在炎症性疾病中的研究进展 第 8 期Ezrin在炎症性疾病中的研究进展王丹丹 刘函晔 马小斐 宋艺兰 延光海 李良昌（吉林省过敏性常见疾病免疫与靶向研究重点实验室，延吉 133002）中图分类号 R363 文献标志码 A 文章编号 1000-484X（2023）08-1763-05摘要 Ezrin属于ezrin-radixin-moesin（ERM）家族成员，是连接质膜（PM）和细胞骨架的连接蛋白，在介导肿瘤的侵袭和转移过程中发挥主要作用。近年研究表明Ezrin参与调节免疫细胞功能，在T细胞中，Ezrin调节免疫突触的形成，通过控制B细胞信号传导和蛋白转运调节体液免疫。此外，Ezrin还可将囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）与TLR4信号联系起来，协调巨噬细胞的抗菌免疫反应，与L-选择素结合促使中性粒细胞功能转换和黏附。以上作用表明Ezrin在炎症性疾病中发挥作用。本文主要就Ezrin在炎症及炎症性疾病中的最新研究进展进行总结。关键词 Ezrin；炎症；FERM；AKAPProgress of Ezrin in inflammatory diseasesWANG Dandan，LIU Hanye，MA Xiaofei，SONG Yilan，YAN Guanghai，LI Liangchang.Key Laboratory of Immunization and Targeting Research on Common Allergic Diseases in Jilin Province，Yanji 133002，ChinaAbstract Ezrin，a member of the Ezrin-radixin-moesin（ERM）family，is a linker protein connecting plasma membrane（PM）and cytoskeleton，which plays a major role in mediating process of invasion and metastasis in tumorigenesis.Recent studies have shown that Ezrin is involved in regulating immune cell function，in T cells，Ezrin regulates the formation of immune synapses，and regulates humoral immunity by controlling B cell signaling and protein transport.In addition，Ezrin can also link fibrotic transmembrane conductance modulator（CFTR）to TLR4 signaling to coordinate antibacterial immune response of macrophages，and bind L-selectin to promote neutrophil functional conversion and adhesion.These effects suggest that Ezrin plays a role in inflammatory diseases.This review focuses on the latest research progress of Ezrin in inflammatory and inflammatory diseases.Key words Ezrin；Inflammation；FERM；AKAP1 Ezrin 1.1Ezrin的结构Ezrin中文名称为埃兹蛋白，既往被称为 p81，是表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）受体酪氨酸激酶底物。后因康奈尔大学联合创始人EZRA CORNELL首次从鸡肠上皮细胞的微绒毛中纯化而来，被命名为Ezrin1。Ezrin是一种分子量为78 kD的球状结构蛋白，用于交联质膜（plasma membrane，PM）和肌动蛋白丝，属于ERM（Ezrin-Radixin-Moesin）蛋白家族成员，可直接与CD44、CD43、L-选择素、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、ICAM-2、PSGL-1和死亡受体CD95/Fas等蛋白结合，从而参与细胞的黏附和凋亡2-3。与ERM家族中的其他两种蛋白 Radixin、Moesin相似，Ezrin包含 3个结构域：氨基末端的FERM结构域、中间的-螺旋和羧基末端的ERM关联结构域（C-ERMAD）。N末端的 FERM 结构域属于条带 4.13，由 3 个亚结构域（F1，泛素样结构域；F2，具有 4 个-螺旋，与酰基CoA结合蛋白相似；F3，pleckstrin同源结构域，与磷酸酪氨酸结合结构域相似）组成，是 Ezrin，Radixin和Moesin的同源结构域，可与跨膜蛋白的PM脂质和胞质尾区结合3-4。中间的螺旋类似于A型激酶锚定蛋白（AKAP），可与蛋白激酶 A（PKA）相连接5。C-ERMAD结构域可与F-肌动蛋白（F-actin）、FERM 和特定膜蛋白及其他酸性肌动蛋白结合6。除以上3个结构域外，有学者发现Ezrin在C-ERMAD结构域之前还有一个富含脯氨酸的连接结构域，该结构域增加了Ezrin与含SH3或WW结构域等潜在伴侣蛋白的相互作用，并且可能在高等物种中提供进化优势7。Ezrin由586个氨基酸组成，含有Tyr145、Tyr353、Thr567和 Ser66等磷酸化位点（图 1A）。此外，doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2023.08.035本文为国家自然科学基金项目（81970018，82060008）；吉林省科技厅项目（YDZJ202201ZYTS140）。作者简介：王丹丹，女，在读硕士，主要从事过敏性疾病研究，E-mail：。通信作者及指导教师：李良昌，男，博士，博士生导师，主要从事过敏性疾病研究，E-mail：。1763中国免疫学杂志2023 年第 39 卷Ezrin具有两个半胱氨酸残基，被认为能够进行亚硝基化修饰8。1.2Ezrin的活化Ezrin至少可以存在于封闭（非活性）或开放（活性）两种不同的状态9。在正常状态下，位于细胞质的Ezrin N末端FERM结构域与C末端的C-ERMAD相互作用，导致分子构象改变，进而导致F-actin和其他分子的结合位点隐藏在分子内部，且Ezrin蛋白会相互聚集形成寡聚体定位在细胞PM，此时的Ezrin处于封闭状态10。封闭状态的Ezrin通过两步机制激活，第一次激活是因磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）分子与FERM亚结构域（F1亚结构域的Lys63-Lys68，和F3亚结构域的簇Lys253-Lys254和 Lys262-Lys263）结合改变 Ezrin构象3，削弱 FERM 与 C-ERMAD 结合，促使 FERM 结构域与PIP2在细胞膜上结合，使C-ERMAD中的磷酸化位点得以暴露，随后Thr567被Rho激酶和PKC、PKC、Mst4、LOK 和 p38 丝 裂 原 激 活 的 蛋 白 激 酶（p38MAPK）等激酶磷酸化9，Ezrin从不活跃的寡聚体解聚为活跃的单体，并重新赋予其结合PM和肌动蛋白丝的能力11。其中Thr567的磷酸化是第二个激活步骤的开始（图1B）。1.3Ezrin的表达分布在器官表达方面，Ezrin在小肠、胃、肺、胰腺和肾脏高表达；在脾脏、胸腺、淋巴结和骨髓中度表达；在心脏、大脑和睾丸低表达；在肌肉和肝脏中检测不到12。在细胞表达方面，Ezrin在大多数细胞类型中均有表达，但主要在多种单层或复层上皮细胞（型肺泡细胞、型肺泡细胞、杯状细胞、棒状细胞和纤毛细胞）和炎症细胞亚群（如树突状细胞和单核细胞）中的平均表达最为显著，定位在微绒毛、丝状伪足、板状伪足和侵袭性伪足等细胞膜突起结构的PM下13。其中，Ezrin在肠道微绒毛和丝状伪足中含量特别丰富14。1.4Ezrin 的作用Ezrin 是膜和微丝之间的连接物，负责PM和肌动蛋白细胞骨架间的相互作用和维持结构稳定，例如维持细胞皮层的完整性，介导细胞外机械信号的胞内转导12。作为膜-微丝连接蛋白，Ezrin具有形成膜突起的功能，可以调节细胞重塑，包括细胞的增殖、变形、迁移和黏附，也可调节PM信号转导，在维持细胞形态和调节细胞运动中发挥重要作用3，9，15。Ezrin还被报道参与Fas配体诱导的细胞早期凋亡。2 Ezrin与炎症细胞 2.1Ezrin与固有免疫细胞2.1.1Ezrin 与巨噬细胞Ezrin 可调节巨噬细胞（M）的TLR4信号转导、抗炎反应和宿主对细菌防御等重要功能。Ezrin的Thr567位点磷酸化使其定位在丝状伪足同时激活 TLR4 信号，活化的 Ezrin 将TLR4 和 CFTR 信号连接起来，促进下游 PI3K/AKT信号通路的激活以协调M的抗菌免疫反应，促进细胞黏附和迁移。在 M 对细菌的吞噬作用中，Ezrin还能通过与 PI3K p85的 C末端 SH2结构域结合，直接促进PI3K/AKT激活。此外，有研究发现干扰 M的 Ezrin表达可降低 HO-1蛋白水平，促进炎症的发生。Ezrin 还可参与吞噬-溶酶体融合的调节16。因此，Ezrin的缺失削弱了M对细菌的防御，促使炎症介质的过度释放和吞噬功能受损17。2.1.2Ezrin 与中性粒细胞Ezrin 在中性粒细胞微粒中含量丰富，并参与维持中性粒细胞的皱褶形态和控制细胞形态变化1。Ezrin可与 L-选择素结合参与中性粒细胞的肌动蛋白与PM重组，促使中性粒细胞的功能转换和黏附18。Ezrin也可与cortactin 交联增加 PM 的张力，阻止布朗运动。Ezrin 与 L-选择素结合参与白细胞募集和早期跨内皮迁移（TEM）。Ezrin参与白细胞黏附级联的早期阶段，而Moesin 可能参与白细胞黏附级联的后期阶段10。但是，关于 L-选择素是如何从 Ezrin 切换到 Moesin的机制目前尚不清楚。Ezrin除了与L-选择素结合，还被发现可调节多药耐药相关蛋白（MRP2）在上皮顶端的定位，而MRP2的作用是参与中性粒细胞化学 引诱物 hepoxilin A3 的释放，并增加中性粒细胞的 迁移19。2.2Ezrin与获得性免疫细胞2.2.1Ezrin 与 T 细胞在 T 细胞中，Ezrin 作为AKAP，能与型PKA、磷酸化蛋白50 EBP50，也称为Na+/H+交换调节因子1（NHERF1）、鞘糖脂微域Note：A.Molecular structure of Ezrin；B.Activation process of Ezrin.图1Ezrin的分子结构及活化过程模式图Fig.1Molecular structure and activation process pattern of Ezrin1764王丹丹等 Ezrin在炎症性疾病中的研究进展 第 8 期关联磷蛋白 PAG，又称Csk结合蛋白（Cbp）、T细胞受体（TCR）附近的Csk（一种Src激酶）结合2。其过程是 Ezrin、EBP50 与 PAG 结合形成 Ezrin/EBP50/PAG支架，该支架可将脂筏拴在细胞骨架上，阻止不必要的 T 细胞或 B 细胞活化1。Ezrin 可将型PKA 置于 Csk（与 PAG 结合）附近，使得连接 Ezrin/EBP50/PAG支架容纳并共定位PKA和Csk，组装形成超分子信号复合物，调节T细胞的免疫应答。Ezrin依赖性的超分子信号复合物在cAMP或PKA对Csk的调节形成中发挥决定性作用。在效应性 T细胞（Teff）中，PGE2与其受体结合后激活腺苷酸环化酶（AC），提高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，进而激活PKA。激活的PKA在Ezrin/EBP50/PAG支架的辅助下磷酸化Csk，最后导致淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（Lck）磷酸化，从而抑制Teff中的TCR信号传导。以上过程提示Ezrin可通过Ezrin/EBP50/PAG支架参与免疫调节途径，并影响免疫突触形成，抑制 TCR信号传导和 T细胞激活2。如 Ezrin/EBP50/PAG 复合物能够抑制环磷酸腺苷（cAMP）诱导的Teff活化和IL-2生成20。也有研究发现使用特定的PKA 锚定干扰物（Ht31）可阻止 PKA 锚定于 T 细胞脂筏，破坏 PKA 和 Ezrin 间的相互作用，进而影响TCR 信号转导和 T 细胞激活6。在调节性 T 细胞（Treg）中，Ezrin作为AKAP通过促进PKA对Cx43磷酸化，促进缝隙连接（GJ）通信，使cAMP可以通过GJ从Treg转移到Teff中进而激活Teff21-22。此外，小干扰RNA（siRNA）介导的Ezrin基因敲减可抑制 cAMP诱导 IL-2的分泌，而对 siRNA 耐受的野生型 Ezrin 恢复了 cAMP 对 IL-2 分泌的诱导。也有研究表明Ezrin是适当激活活化T细胞核因子的必要条件，Ezrin通过肿瘤抑制蛋白DLG1支架蛋白实现对T细胞激活的双重调控。2.2.2Ezrin与B细胞Ezrin以开放活性构象静息存在于B细胞中，并通过PAG与脂筏相连，Ezrin的构象转换对于趋化因子刺激静息B细胞中微绒毛的生成和维持、细胞形态和迁移至关重要23。Ezrin可经苏氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸化两步过程调节B细胞迁移。在B细胞受体（BCR）刺激下，Ezrin在Thr567残基快速且短暂的去磷酸化，从而形成一个不能与肌动蛋白和脂筏结合的封闭结构，引起PM脂筏从皮层肌动蛋白（cortactin）细胞骨架分离，最终导致脂筏聚集7，24。表达外源性Ezrin Thr567位的点突变体（T567D）可显著抑制B淋巴细胞趋化因子（BLC）或基质细胞衍生因子1（SDF-1）诱导的B细胞迁移。虽然 T567D还能将脂筏连接到肌动蛋白细胞骨架上，但会促使PM与F-actin不可逆性结合，干扰BCR诱导的脂筏聚集，降低BCR扩散25。丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂 CalyculinA 通过抑制 ERM 去磷酸化阻止B细胞趋化，使受损的B细胞归巢到淋巴结和脾脏。除了保守的 Thr567，Ezrin 在 B 细胞中还有一个Tyr353磷酸化位点。CD81通过诱导Tyr353磷酸化激活Ezrin，导致F-actin向PM募集，从而促进细胞骨架重组和细胞信号传递。Tyr353磷酸化的Ezrin可作为适配器，偶联 BCR 信号转导和 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信号元件，调节抗原刺激的B细胞JNK的激活。另外，研究发现Ezrin缺陷的B细胞小鼠在体内表现出更强的抗体反应，Ezrin可能通过控制BCR微簇的大小和动力学来调节BCR信号强度26。Ezrin缺陷的幼稚 B 细胞 MHC高表达，但 IgM、CD69、CD44或CD62L表达没有改变，Ezrin的缺失似乎部分预激活了B细胞，但其机制需要进一步研究。3 Ezrin与炎症性疾病 3.1支气管哮喘Ezrin通过调节膜-皮层的相互作用被认为是气道细胞的关键调节因子，主要在支气管上皮细胞表达。有学者发现 IL-13 可能通过JAK2/STAT6途径下调Ezrin表达，从而影响呼吸道上皮细胞纤毛分化和摆动，破坏细胞连接，增加上皮通透性，并促进上皮源性炎症因子IL-25、IL-33和TSLP及趋化因子释放，引起支气管哮喘持续性炎症发生。哮喘患者血清中Ezrin的水平随病情控制而逐渐降低，且与患者肺功能呈正相关，与哮喘血清标志物IL-13、骨膜蛋白水平呈负相关27。另有研究发现，EGF可诱导Ezrin的磷酸化，促使Ezrin将CD44连接到皮质肌动蛋白细胞骨架，提高支气管上皮修复效率，同时 Ezrin也可通过诱导CD44去聚合导致哮喘黏液高分泌。在中性粒细胞弹性蛋白酶攻击人气道上皮细胞后，Ezrin也被报道诱导黏蛋白5AC的分泌。Ezrin还参与哮喘T淋巴细胞活化，在免疫突触，TCR信号激活Rac1使Ezrin去磷酸化，而与PIP2结合使Ezrin再磷酸化。Ezrin的这种瞬时去磷酸化和再磷酸化可改变T淋巴细胞的细胞形态。Ezrin还可介导气道平滑肌细胞（airway smooth muscle cell，ASMC）的收缩和舒张调节，PKA-Ezrin复合物是调节ASMC收缩和舒张的2-肾上腺素能受体信号的效应物。磷酸化的Ezrin与内化的2-肾上腺素能受体共定位，增加这些受体对cAMP1765中国免疫学杂志2023 年第 39 卷刺激的复敏，从而松弛ASMC。此外，磷酸化的Ezrin与鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子（Rho-GDI）结合，可增强RhoA活化，诱导ASMC舒张28。以上结果表明Ezrin低表达可降低呼吸道黏膜的屏障作用，Ezrin可通过影响支气管上皮修复、T淋巴细胞调节和ASMC松弛促进哮喘。3.2脑膜炎Ezrin 和脑膜炎的关系主要表现在 两个方面：磷酸化的Ezrin其N端和C端与CD44和F-actin结合，导致形成与入侵隐球菌细胞相关的微绒毛样膜突起，单核细胞增生性李斯特氏菌能促进Ezrin，F-actin与CD44相互作用，使病菌扩散并感染其他上皮细胞，引起人和动物脑膜炎、败血症、流产等症状29。新生隐球菌诱导 Rho 依赖途径中 Ezrin的磷酸化，Ezrin的激活是隐球菌穿过人脑微血管内皮细胞（HMBEC）单层所必需的，在脑膜炎球菌黏附HBMEC后短暂摄取L-谷氨酸触发了脑膜炎球菌内化进入 HBMEC，并伴随着脑膜炎球菌下 Ezrin的积累30。3.3炎症性胃病与肠病Ezrin仅定位于胃上皮壁细胞顶端膜。在幽门螺杆菌持续性感染的情况下，Ezrin可将PKA介导的磷酸化与壁细胞泌酸相关的顶端膜细胞骨架重塑相偶联，其中Ezrin的高表达导致顶端膜重塑，胃酸产生过多，最终发展成慢性萎缩性胃炎。Ezrin定位于结肠细胞顶端膜表面，参与肠上皮微绒毛的维持和细胞迁移，使其成为细菌感染的靶点。Ezrin是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）（PTPRS）的直接肠道底物，与PTP结合并被PTP去磷酸化，使其在PM定位或维持。此外，用于诱导结肠炎的葡聚糖硫酸钠或结肠炎可能增加 Ezrin的 Tyr磷酸化，导致其在PM的滞留（或到达）增加31。已知Ezrin可参与鼠伤寒沙门氏菌诱导的肠胃炎19。研究发现Ezrin还能调节细菌福氏志贺菌和放线菌的微绒毛结构，参与福氏志贺菌的巨胞饮摄取32。3.4慢性肺纤维化和慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）Ezrin 是 M 吞噬铜绿假单胞菌反应所必需的17。Ezrin已被证实在肺纤维化中升高33。有学者观察到 Ezrin的蛋白表达在 COPD 患者支气管肺泡灌洗液中未发生改变，而COPD患者上皮样本中的Ezrin蛋白表达高于健康个体样本。同时敲除 Ezrin 可降低 TGF-1 诱导的型胶原上调34。在 COPD 患者远端细支气管和肺实质中，Ezrin表达增加可促进严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV2）病毒颗粒更有效地进入和扩散到肺远端部分，导致疾病的严重进展35。4 展望 综上所述，Ezrin在炎症及炎症性疾病的发生和发展中扮演十分重要的角色。但目前针对Ezrin在炎症方面的相关研究并未聚焦到炎症发展过程各个阶段的具体作用。另外关于Ezrin是否可以作为哮喘的早期诊断、病情监测的潜在哮喘生物标志物，目前尚未有相关报道。相信随着对Ezrin的深入研究，其或许能为炎症及炎症性疾病的治疗方面提供更多途径。参考文献：1 ROBERTS R E，HALLETT M B.Neutrophil cell shape change：Mechanism and signalling during cell spreading and phagocytosisJ.Int J Mol 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