MicroRNAs在膀胱癌中的研究进展.pdf

？泌尿外科杂志（电子 版）年期？综述在膀胱癌中的研究进展彭正张前进，申智勇石家齐钟渠良谢华韩宇李竖玉程雯张馨予（贵州医科大学附 属 肿 瘤医 院泌 尿外科，贵州贵阳 ；宿迁市 第一人民医院泌尿外科，江苏宿迁 ）摘要：膀胱癌作为泌尿系统中最常见的高侵袭性肿瘤之一，由于缺乏准确的生物标志物，导致其发病率和复发率都很高。（）种非编码的微小，可调节人类基因表达，参与 细胞生长周 期、发育增殖、凋亡和分化等。近年来越来越多的研究发现在膀胱癌的发生发展中 出现异常表达的情况，同时靶向调节特定的基因或蛋白，很可能成为膀胱癌诊治的潜在生物标志物。很多研究发现不同种类的参与肿瘤的发生更像是网络系统，相互之间存在着各种联系，本文根据几种分别通过调控多种基因参与膀胱癌的机制及其作用进行阐述。关键词：；膀胱癌；生物标记物中图分类 号：文献标识码：文章编 号：（）：，；，：，：，（），：；膀胱癌是泌尿外科常见的恶性肿瘤，它的发病因素与环境接触有关，环境接触可通过遗传和表观遗传机制改变细胞机制并触发致癌过程。膀胱癌最常见的类型是发生在膀胱上皮内层的癌，即尿路上皮癌。它的症 状是非特异性的，包括血尿、尿频、尿急、甚至排尿困难。膀胱尿路上皮癌由两种不同的临床表型构 成，常见肿瘤为低级别、非侵袭性，彭正和张前进对本文有同等贡 献通信作者：申智勇，：可 局部 复发，但不常进展；其他具有肌肉侵袭性的肿瘤通常发展迅速且预后不良。在世界范围内，每年约有 例膀胱癌新发病例和人因该疾病死亡（）种非编码的微小，可 调节人类基因表达，参与 细胞生长周期、发育增殖、凋亡和分化等。在多种生物体中表达，包括植物、蠕虫和哺乳动物以及人类，它们在器官和组织的生理和病理过程中 以依赖环境的方式发挥着泌尿外科杂志（电子版）年期？基本作用。在微核糖核酸（，）被发现多年后，一直被认为是大多数真核生物基因组中专门用于转录后控制的分子。近年来，研究人员对在膀胱癌中的作用产生了 巨大兴趣，且研究不断深人。的概述的定义是长度在？个核苷酸左右的小型非编码分子，它们通过与靶标（即蛋白质编码基因）的转录物碱基配对来调节基因表达，从而导致靶标的下调在细胞核内通过聚合酶从长初级转录物（）转录，并通过酶加工成特征性的茎环前体（）后被转运到细胞质中，在 那里它们在 的帮助下被转化为小的单链。一旦加工成成熟就会进人沉默 复合 体（，）以降解或沉默。在多种生物体中表达，包括植物、蠕虫和哺乳动 物以及人类，它们 在器官和组织的生理和病理过程中以依赖环境的方式发挥着基本作用。在被发现多年后，一直被认为是大多数真核生物基因组中专门用于转录后控制的分子。的生物学效应众所周知，癌症不过是一群去分化的细胞，具有了不受 控制的增殖和生长能力，其原因可能是失调所致。研究表明，大多数处于恶性肿瘤基因组相关部位或其脆弱的区域。既可以作为致癌基因，也可以作为肿瘤抑制基因，同样，致癌的可以过量表达，针对肿瘤发挥抑制作用；而抑制肿瘤的也可以过量表达，促进致癌基因的过量表达。特定的可能在一些癌症中上调，但在另一些癌症中下 调，这是由于不同细胞在去分化前有不同的形 态和生理特征，因此在癌症的发生发展中起着关键作用，是重要的调节因子，的表达情况对于癌症的诊治有着很大的研究价值。与膀胱癌关系与膀胱癌发生发展的关系复发和进展是膀胱癌的特征性表现，临床上可分为非肌层 浸润性膀胱癌（，）和肌层浸润性膀胱癌（，），它们在发病时具有不同的临床和病理特征，治疗上有不同的策 略，这两个类别存在一个可能的假说是介导的基因调控假说。年一项研究报告指出，与正常组织 相比，膀胱癌组织中的表达量较低，它 可以通过调节锌指发挥肿瘤抑制因子的作用。膀胱癌中、和被发现调控了不同蛋白质的表达。作为 肿瘤 抑制剂的作用也已被证实，在基因的（的靶点）有一个（），可能是其发挥作用的一个致癌基因以等对 个配对样本（正常和肿瘤膀胱组织）进行了一项重要的分析调查。他们通过下一代测序调查，确定了个下调和个上调的，重点是系统地识别改变的和参与膀胱癌肿瘤 发生发展的基因突变。在这些中，获得了关于的相关发现。作为人类癌症中普遍上调的，体外模型显示，能够通过与磷酸酶和同源物（）和 肿瘤蛋白（）的交叉对话来调 节细胞的增殖和迁移，这是与膀 胱 癌 发生有关的最重 要的途径之一。此外，最近的一项研究证实，在膀胱癌中，、和的表达水平有所 改变，分析了组织与血浆样本配对产生的数据。虽然没有研究证实与膀胱癌中参与 细胞分化的蛋白（如）之间的相关性，但也出等 证实，和 直接控制 肌动蛋白结合蛋白（，），这是膀胱癌患者形成基于肌动蛋白的细胞表面突起和微丝的细胞质束所需的肌动蛋白结合蛋白。总之，和 可能通过直接抑制在膀胱癌中发挥肿瘤抑制因子的作用。已有研究发现膀胱癌患者中和基因常突变，这些基因突变与膀胱癌发生密切相关并已被广泛研究。与正常组织相比，膀胱癌组织中 的表达量较低，它可以通过调节锌指发挥肿瘤抑制因子的作用。膀胱癌中、和被发现调控了不问蛋白质的表达。作为肿瘤抑 制 剂的作用也已被证实，在基因的（的靶点）有一个（），可能是一个导致膀胱癌的致癌基因。研究显示，与影响膀胱癌 复发风险的致癌途径的调节也有关。早期年龄组患者的与分泌型卷曲相关蛋白的单核苷？泌尿外科杂志（电子 版）年期酸多态性的表达和结合能力与膀胱癌的高风险有关。复发和进展是膀胱癌的特征性表现，临床上可分为和，它们在发病时具有不同的临床和病理特征，治疗上有不同的策略。近年来，研究人员对在膀胱癌中的作用产生了 巨大兴趣，且研究不断深入。作为膀胱癌的生物标记物是可靠的生物标志物，因为可以在血液和尿液等体液中非侵入性地检测到肿瘤中的变化。由肿瘤细胞通过特定的调节途径分泌到体液中。？可以在体液中作为游离循环或与核糖核蛋白复合物结合并封装在细胞外囊泡中被检测到。主要结合的是蛋白、高密 度脂 蛋白（，）和核磷蛋白。此外，可在细胞外囊泡中分泌，例如外泌体、微囊泡或 凋亡小体。作为复杂蛋白质和脂质的一部分或包裹在细胞外囊泡中的受到保护不会被降解，并且在体液中也是稳定的。使用表达模式作为潜在工具来 评 价 膀胱癌早期诊断和预后的是泌尿肿瘤学研究中的一个挑战。大多数研究检测尿液 样 本中标志物来诊断膀胱癌 或 判断预后，使用检测法分析了例患者匹配的福尔马林固定的石蜡包埋（，）膀胱肿瘤组织、血楽、尿液夕卜泌体、白细胞（，）部分的，他们在每个生物样本来源中发现了 个，不同的生物基质之间出现了 和在 肿瘤组织、尿液外泌体和中均可检测到，而、和在肿瘤组织、和血浆中含量丰富。此外，在低级别肿瘤患者的匹配生物标本中检查了肿瘤组织和尿液外泌体，在两种生物样本中都发现了丰度最高的、和。为了鉴别膀胱癌患者和泌尿系其他良性疾病（如肾小球肾炎、良性前列腺增生、感染 或尿路结石），？匕等 利用从韩国国家生物库获得的份尿液的样本进行了一项多中心研究，包 括份膀胱癌、份血尿和份无癌症的脓尿。在这项研究中，发现膀胱癌患者的尿液无细胞、和 的表达比率明显高于血尿和脓尿患者。尽管这些的敏感 度和特异度分别为和，但其敏感度不足以取代膀 胱镜 检查；事实上，通过准确、经济和简单的尿检来避免不必要的膀胱镜检查仍然是一个未解决的 问题。尽管在肿瘤 学途径中的作用正在评估中，但对膀胱癌中其他有前途的候选研究可能为膀胱癌的诊断和预后开辟新思路。未来与展望大量研究表明可作为疾病诊断和判定预后的分子标志物。由于膀胱癌缺乏准确的生物标志物，所以膀胱癌的复发率和死亡率都很高，本篇综述反映了参与膀胱癌细胞各种的生物 学功能，在细胞的生长、发育、凋亡和分化等方面都发挥着重大作用，如果可以证实参与膀胱癌的具体发生机制，那么就可以作为膀胱癌诊断的生物标志物，这对于膀胱癌的诊断治疗将会提供新的更有效的方法。最后，我们期待有关分子的创新性研究将在未来膀胱癌诊治领域取得新的突破。参考文献：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，泌尿外科杂志（电子版）年期？，（）：，：，（）：，：，（）：，：？，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：