IL-33_ST2在冠心病中的研究进展.pdf

内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第8 期DOI:10.16096/J.cnki.nmgyxzz.2023.55.08.016963IL33/ST 2 在冠心病中的研究进展杨 谦1一,吴 云2(1.内蒙古医科大学，呼和浩特0 10 110;2.内蒙古自治区人民医院心血管内科，呼和浩特摘要 冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)的病死率居城乡居民总死亡率的首位。临床防治与早期筛查成为研究热点。传统的风险因素，如年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟，仍然是风险分层的基石。有研究发现，新型炎症标志物ST2水平及IL-33/ST2轴与心肌梗死和心力衰竭预后有关，测量该生物标志物可能有助于识别心血管事件风险的高危患者，并将从强化管理中获益。此外，sST2值与传统危险因素结合可提高危险预测能力，是未来发展的方向。关键词 冠状动脉粥样硬化；心脏病;IL-33/ST2;【中图分类号】R541.4【文献标识码 A【文章编号】10 0 4-0 951(2 0 2 3)0 8-0 96 3-0 4据中国心血管健康与疾病报告报道，在社会经济、饮食、生活方式等发生巨大变化的时代背景下，以及城镇化和人口老龄化进程的加速中，心血管病发病率及病死率持续增高，并呈年轻化趋势。冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atheroscleroticheart disease,CHD)的病死率居城乡居民总死亡原因的首位，城市为12 1.59/10 万，农村为130.14/10万1,给居民和社会带来的经济负担日渐加重。CHD主要是泡沫细胞形成及平滑肌细胞激活等病理过程2 ,与先天性和获得性免疫系统所促进的复杂慢性炎症发挥着协同作用3,许多炎症因子参与其中。随着心血管病患病率及病死率持续升高，寻找新型炎症标志物在临床防治与早期筛查领域成为研究热点。中国心力衰竭诊断和治疗指南（2 0 18版)指出，ST2对心衰患者的危险分层和预后评估具有远大前景，是未来发展的方向。近年来有研究发现新型炎症标志物ST2能独立预测心肌梗死和心力衰竭病死率4。本文对近年来关于IL-33/ST2在冠心病方面的研究进展进行综述。1IL-33/ST21.1IL33/ST 2 命名19 8 9 年ST2首次被报道，是一种特异性的标志物，特异性表达于Th2 细胞，参与多种免疫系统性疾病5。IL33最先是由一在读硕士研究生通信作者 E-mail:特0 10 0 17)ERINEet al在小静脉高内皮细胞核中发现，由于其被发现于细胞核中,因此初命名为“核因子 6 。IL-33是一种白介素样的细胞因子，具有白介素家族共有的三叶草样结构7 。2 0 0 5年BOUDOULASet al进行蛋白水平的序列分析并将其归于 IL-1家族，作为IL1家族的第11个成员被命名为IL33,并且发现了IL-33相应的配体ST2，使得ST2不再是孤儿受体8 。1.2IL-33/ST2生物学结构和功能IL-33基因存在于人类染色体9p24.1上9,主要储存在内皮和上皮细胞核内，当细胞受到机械应力、炎性细胞因子刺激时，释放到细胞外作用于各种表达ST2受体的免疫细胞上，起到“警报素”作用10 。IL-33能够提高IL-4、I L-5和IL-3等Th2型细胞因子的表达水平，降低TNF-、I FN和IL2 等Th1型细胞因子的表达水平，促进机体Th1型免疫反应向Th2型免疫反应的转变5。此外,IL-33具有激活固有免疫屏障的作用，通过激活炎症细胞如嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等产生促炎因子11。IL-33通过直接作用于各种先天性和获得性免疫细胞来介导各种生物学功能9。IL1RL1基因位于人类染色体2 q12.1上。IL1964RL1(ST2)具有4种转录同种型，跨膜配体(ST2L)、可溶性成分（sST2）、ST 2 V 和ST2LV4种蛋白异构体亚型,ST2V和ST2LV是ST2L的两种剪接变种形式,其中较重要的是 ST2L(IL1 RL1-B)和 sST2(IL1 RL1-a)。循环系统中的 ST2L和 sST2 主要存在于主动脉和冠状动脉的内皮细胞以及免疫细胞T细胞中12 。ST2在心肌细胞上和多种免疫细胞表达，包括传统T细胞，特别是2 型及调节性T细胞亚群、先天淋巴细胞类型2（ILC2）、M 2 巨噬细胞极化、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及NK等。ST2L和IL-33可与IL-1受体辅助蛋白结合形成二聚体受体复合物，这种复合物利用IL-1RAcP的Toll/IL-1受体结构域13,激活多种信号转导通路14,促进基因表达、细胞代谢等多种生物学功能。同时IL-33与ST2L结合可抑制Th1细胞因子的产生（降低IFN水平),并显著增加Th2细胞因子的产生(IL-4、I L-5、I L-6、I L-8和IL-13)9。因此,IL-33/ST2L诱导前动脉粥样硬化免疫应答Th1细胞极化。在正常情况下几乎检测不到sST2,而在病原性炎症等特异性应激患者(如哮喘、自身免疫性疾病、特发性肺纤维化、心肌炎、心力衰竭和移植排斥反应等)中血清sST2水平增加3,sST2 的表达受组织微环境的驱动15。由于其不缺乏跨膜结构域和细胞质结构域11,因此在竞争性结合IL33后抑制其生物活性和信号转导。2IL-33/ST2与冠心病危险因素相关性2.1IL-33/ST2与血脂肥胖可导致体内脂质代谢紊乱、多种炎性因子水平升高，减重后sST2明显下降16 。sST2 被证实为脂肪细胞分泌的脂肪因子17 。IL33/ST 2 信号传导对维持白色脂肪(WAT)中2 型免疫稳态至关重要18 。基础sST2与总胆固醇、甘油三酯、总LDL、极低LDL、载脂蛋白 B和 HDL显著相关16 。ELENA D et al 通过对Zucker肥胖大鼠模型研究指出肥胖的脂肪组织在体内和体外是通过生长激素（GHR)的上调决定了IL-33的过表达，但脂肪蓄积决定ST2L减少，证实肥胖导致了IL33/ST 2 通路的失调19。国外研究员通过对比2 5周龄肥胖非糖尿病雄性Zucker大鼠和瘦仔鼠，分析其心脏和内脏脂肪组织，发现肥胖促进心脏中sST2的增加，从而促进心脏细胞释放胶原蛋白，这表明sST2在激活促纤维化信号传导和有害的心脏重塑中的作用2 0 。这与HASANetal通过基因组学证实一致,同时该研究团队发现IL-33通过下调抑制脂肪组织增生相关基因的表内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第8 期达如过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)21;蛋白组学显示通过上调抑制肥胖的相关蛋白（如IL-10等)水平2 倍以上IL33在肥胖时负反馈激活，抑制脂肪组织增生。研究还发现，外源IL-33促进肥胖小鼠脂肪组织中Th2细胞的聚集，促进Th2细胞因子IL-5、I L-10、I L-13的分泌，促进巨噬细胞聚集并分化为具有抗炎作用的M2型，IL-33可降低血清总胆固醇水平17 。近年来，在血脂这一方面鲜有相关报道。肥胖所致脂质代谢紊乱可能是糖代谢异常者体内炎症的始动因素之一2 。2.2IL-33/ST2与糖尿病在不同的研究队列中,较高的 sST2 水平也与糖尿病的存在相关16 ,IL-33/ST2轴对胰岛素抵抗和T2DM具有保护作用,IL-33与糖化血红蛋白(HbA1c)呈负相关,ST2与之呈正相关2 3。糖尿病前期和T2 DM 中ST2与细胞色素C氧化酶亚基7 A1(COX7A1)呈负相关2 2 。IL-33通过刺激2(ST2),激活固有淋巴样细胞2(ILC2)，从而促进胰岛分泌胰岛素。这个ST2/IL-33轴对于调节炎症和细胞病变T效应细胞(Teff)和调节细胞(CD4 FOXP3 调节性T细胞和ILC2)之间的平衡也是至关重要的,通过阻断 IL-33/ST2 轴来调节 Teffs/调节性 T 细胞和ILC2s平衡保护胰岛内分泌细胞。一项研究通过IL-33治疗4 周的雌性非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠，发现IL-33 降低了自身免疫性糖尿病的发病率且延缓其发病,但不能逆转新发糖尿病小鼠的血糖浓度和疾病发展。该研究表明IL-33减少了免疫细胞的浸润,增加了胰岛素阳性胰岛细胞和胰腺中抗凋亡分子Bcl2的数量，减少了促凋亡分子Caspase3的mRNA水平6 。一项通过回顾性病例对照研究首次发现ST2基因rs10515922在汉族人群中与糖尿病发病风险相关,该研究发现ST2/IL-33轴促进Th2型细胞因子分泌和Th2型细胞反应,协同Treg 细胞抑制 Th1/Th17 细胞反应,抑制糖尿病的发生,还可以减轻糖尿病心血管病变,可能成为糖尿病预防和治疗的靶点2 1。2.3IL-33/ST2与高血压通过上述研究我们已知IL-33分子可在内皮细胞中大量表达，sST2通过竞争其配体参与内皮功能损伤。众多研究表明较高的基线sST2 浓度和以后发生高血压相关2 4-2 6 ,基线sST2浓度在最高四分位数的人群比最低四分位数人群3年后收缩压增加2.6 mmHg，而脉压增加1.8 mmHg,舒张压变化不明显，患高血压的风险增加了 1.8 倍2 4。LU et al 在研究 miR-202-内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第8 期3p与原发性高血压(EH)的相关性时发现 miR-2023p 可被血管紧张素（A n g II）诱导表达,并被AngII 触发的可溶性sST2表达以负反馈方式抑制，此外血miR-202-3p水平与体内sST2表达呈负相关2 5。WU et al 研究表明 sST2 基因多态性与高血压易感性有相关性，rs11685424和rs6543116、rs3821204与EH风险升高和sST2表达增加相关，其中rs3821204最重要，rs3821204单核苷酸中的鸟嘌呤(G)含量 胞嘧啶(C)改变破坏了miR-202-3p的结合位点，并通过阻断miR202介导的降解增强了sST2mRNA的表达，从而阻断IL-33/ST2L信号在高血压中发挥的保护作用，基因变异可能通过调节sST2 的表达促进EH的发生发展2 6 。中国北方高寒地区汉族人群rs7025417位点的T等位基因携带者，尤其是TT基因型，容易罹患EH合并CHD27。3IL-33/ST2与冠心病的发生发展和预后3.1IL-33/ST2与冠心病的发生发展IL-33基因rs7044343(T)、r s 10 4358 16(G)、r s 117 92 6 33(C)位点与冠心病的保护作用相关。然而,IL33中的rs7025417(T)、IL1RL1中的rs11685424(G)、s ST 2中的rs 950880(A)和IL1RAcP中的rs4624606(A)与CAD风险增加相关5。如前所述,IL-33还可以通过促进调节性T细胞的增加来发挥抗动脉粥样硬化作用,促进 Th1 向 Th2 的转变和 Tregs 细胞的增加。动物实验发现,IL-33应用于高脂肪摄入小鼠能有效降低巨噬细胞源性的泡沫细胞聚积在动脉粥样硬化斑块中,分析IL-33的作用机制为抑制氧化低密度脂蛋白和乙酰化低密度脂蛋白的摄取，增加胆固醇外流，从而有效控制泡沫细胞的形成，抑制动脉粥样硬化的发生发展3,同时指出血清IL-33对冠脉狭窄程度的预测具有较高价值。sST2受年龄、性别、体质量指数、CRP(反应全身炎症)影响较小2 8 ,sST2缺乏可显著减轻小鼠心脏移植后同种异体移植物中动脉内膜增厚、复杂血管狭窄和炎性细胞浸润。相较于冠脉造影有创检查，血清sST2检查操作更加简便，同时可有效反映患者机体炎症水平和冠脉狭窄情况，能有效减轻患者经济和心理负担，尤其对于有冠脉造影禁忌证患者来说，血清sST2 检测有望成为很好的替代手段2 9。3.2IL-33/ST2与冠心病的预后心衰患者中ST2参与心肌纤维化及心室重构过程4。有研究表明,稳定性CHD患者基线sST2水平升高可能与不良心血管事件风险增加相关，这可能与其在急性心965肌梗死患者心室重构中发挥重要作用有关30 ,在ACS患者中，IL33水平与冠脉病变的严重程度密切相关，sST2与发生心脏不良事件、全因病死率、心血管死亡和心力衰竭的高风险相关2 9,冠状动脉造影前入院时sST2水平与术后无或慢复流现象独立相关，且与无或慢复流患者全因30 d病死率呈正相关30 。研究发现血清IL-33水平可作为CAD患者PCI术后再狭窄的独立预测因子，故血清IL-33水平预测支架术后再狭窄有重要意义31。CHD目前主要是靠心肌酶、心电图、冠脉CT及冠脉造影进行诊断，但不典型病例及急性冠脉综合征患者由于发病初期症状不明显，且心肌标志物一般呈阴性,冠脉CT及冠脉造影基层尚未普及,容易导致误诊漏诊延误病情。因此，寻找更具代表性的心肌标志物对及早诊断 CHD及控制疾病进展有重要指导意义。不管是从冠心病的危险因素如三高还是发病机制一脂质学说我们都能找到很多的证据支持sST2在CHD中具有预判、诊断及预后价值，循环sST2水平与患者的性别和年龄无关，与肾小球滤过无关,未来有可能是疾病的潜在治疗和预防靶点32,33。IL-33/ST2 的连续测量对于评估治疗后ST2的变化是有价值的，但目前研究中绝大部分都进行了一次IL-33/ST2测量。关于基因型大多研究对象为亚洲人，是否存在种族差异性有待进一步探索，所以仍需扩大研究人群，仍需大样本量连续监测,以探究IL-33/ST2在冠心病中心肌损伤的机制。参考文献1国家心血管病中心.中国心血管健康与疾病报告2 0 2 1（冠心病部分内容)J.心肺血管病杂志，2 0 2 2，41（12)：12 0 51211.2牛圣.血清IL-33,KLF2,LP-PLA2对冠心病主要不良心血管事件的预测价值J.内蒙古医学杂志，2 0 2 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