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第八章第八章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）第一页，共七十一页。概述概述(i sh)炎症炎症:机体对各种炎性刺激引起组织损害机体对各种炎性刺激引起组织损害(snhi)而产生的一而产生的一种基本病理过程种基本病理过程;是机体对感染的一种防御机制是机体对感染的一种防御机制;炎症主要表现为红肿、疼痛等。炎症主要表现为红肿、疼痛等。治疗治疗：u甾体抗炎药（糖皮质激素类）甾体抗炎药（糖皮质激素类）u非甾体抗炎药非甾体抗炎药第二页，共七十一页。保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用(yngyng)，非甾体抗炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点5060年代(nindi)发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶（cycloxygenase，COX），阻断前列腺素（Prostaglandins，PG）的生物(shngw)合成。70年代初开发了一批COX-2选择性较强的非甾体抗炎药物，但在应用过程中，其安全性也越来越受到人们的关注90年代LOREM IPSUM DOLORLOREM IPSUM DOLOR非甾体抗炎药的发展非甾体抗炎药的发展第三页，共七十一页。第一第一节节 非甾体抗炎非甾体抗炎药药的作用的作用(zuyng)机制机制（Mechanism of Action for NSAIDs）第四页，共七十一页。一、花生四烯酸代谢途径一、花生四烯酸代谢途径(tjng)和炎症介质和炎症介质（The Metabolism of AA and Inflammatory Mediator）当当细细胞膜受刺激胞膜受刺激时时，由磷脂，由磷脂酶酶A2和磷脂和磷脂酶酶C催化催化细细胞膜磷脂水解胞膜磷脂水解释释放花生四放花生四烯烯酸酸(arachidonic acid，AA)花生四花生四烯烯酸酸经经两条途径完成两条途径完成(wn chng)生物生物转转化化 在在环环氧合氧合酶酶（COX）催化下，氧化代）催化下，氧化代谢谢成前列腺素（成前列腺素（PG）和血栓）和血栓素（素（TX）等；）等；在脂氧合在脂氧合酶酶（Lipoxygenase，LOX）催化下生成白三）催化下生成白三烯烯（Leukotrienes，LT）。这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。第五页，共七十一页。第六页，共七十一页。1前列腺素前列腺素(PG)天然存在的一天然存在的一类类含有含有20个碳原子的不个碳原子的不饱饱和脂肪酸和脂肪酸，分子中有一，分子中有一个五元个五元环环和两条和两条侧链侧链。按五元。按五元环环上取代基上取代基团团和双和双键键位置的不同，位置的不同，可分可分为为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种等九种;具广泛而复具广泛而复杂杂的生物活性的生物活性，其中，其中PGE2、PGI2和和PGD2具具较较强强的血管的血管扩张扩张作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介质质的致炎的致炎作用，促作用，促进进炎症炎症发发展展;PGE2还还是最是最强强的致的致热热物物质质之一，引起之一，引起(ynq)体温升高。体温升高。第七页，共七十一页。2.白三白三烯烯(LT)一一类类含含20个碳原子个碳原子羟羟基酸的基酸的总总称，可分称，可分为为LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。等。调节调节白白细细胞功能，胞功能，LTC4、LTD4和和LTE4可增加血管的通透性，促可增加血管的通透性，促进进血血浆浆渗出而渗出而导导致水致水肿肿；LTB4是目前所知最是目前所知最强强的白的白细细胞胞趋趋化因子，会引化因子，会引起炎症部位白起炎症部位白细细胞的聚集，加重胞的聚集，加重(jizhng)炎症症状。炎症症状。此外，在此外，在5-LOX催化下花生四催化下花生四烯烯酸酸经经代代谢谢可生成可生成5-过过氧化氧化氢氢二十碳二十碳-四四烯烯酸（酸（5-HPETE），再），再经经系列代系列代谢谢生成白三生成白三烯烯。第八页，共七十一页。二、非甾体抗炎药的作用二、非甾体抗炎药的作用(zuyng)靶点靶点（Target of NSAIDs）p与炎症介质生成相关的酶与炎症介质生成相关的酶:uCOXuLOXp目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过(tnggu)抑制抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而达到抗这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而达到抗炎作用。炎作用。第九页，共七十一页。1环环氧合氧合酶酶（Cycloxygenase，COX）COX存在于哺乳存在于哺乳动动物物细细胞内胞内质质网内，具有很高的活性网内，具有很高的活性;1989年年,发现发现COX的同工的同工酶酶COX-2，它和，它和“经经典典”的的COX-1一一样样，能将能将AA氧化成氧化成PGG2并并转转化成化成PGH2，但二者的其他功能，但二者的其他功能(gngnng)有有较较大的差大的差别别;COX-1和和COX-2在在结结构和序列构和序列长长度上十分相似，度上十分相似，COX-1催化位催化位点的关点的关键键氨基酸残基在氨基酸残基在COX-2中也同中也同样样存在。存在。第十页，共七十一页。pCOX-1和和COX-2的主要区的主要区别别是生理功能不同。是生理功能不同。uCOX-1:原生型原生型酶酶，在正常状，在正常状态态(zhungti)下存在于胃下存在于胃肠肠道、道、肾脏肾脏等部位，促等部位，促进进生理性生理性PGs的合成，的合成，调节调节正常正常组织细组织细胞的生理活胞的生理活动动;uCOX-2:同工同工酶酶，诱诱生型生型酶酶，在正常，在正常组织细组织细胞内活性极低，当受炎症等刺激胞内活性极低，当受炎症等刺激时时，其在，其在炎症炎症细细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量增加，含量增加，导导致炎症反致炎症反应应和和组织组织损伤损伤。p临临床常用的床常用的绝绝大多数非甾体抗炎大多数非甾体抗炎药药可抑制可抑制COX-1，引起胃，引起胃肠肠道道溃疡溃疡;对对COX-2的的选择选择性抑制有望消除由于性抑制有望消除由于对对COX-1的抑制而的抑制而产产生的胃生的胃肠肠道道损伤损伤等副作用。等副作用。第十一页，共七十一页。2.脂氧合脂氧合酶酶（Lipoxygenase，LOX）花生四花生四烯烯酸的另一条代酸的另一条代谢谢途径途径(tjng)是是经经5-脂氧合脂氧合酶酶催化生成白催化生成白三三烯烯;白三白三烯类烯类化合物也是一化合物也是一类类炎症介炎症介质质，其中，其中LTC4、LTD4、LTE4是是过过敏性慢反敏性慢反应应物物质质的主要成分，能增加血管通透性，促的主要成分，能增加血管通透性，促进进血血浆浆渗出。渗出。第十二页，共七十一页。COX和和5-LOX催化的代催化的代谢产谢产物存在一定平衡制物存在一定平衡制约约;设计对环设计对环氧合氧合酶酶和脂氧合和脂氧合酶酶双重抑制双重抑制剂剂，有望提高，有望提高疗疗效，避免效，避免COX抑抑制制剂剂引引发发的副作用的副作用;开开发发具双重阻断作用具双重阻断作用(zuyng)的抑制的抑制剂剂是目前抗炎是目前抗炎药药研究的研究的热热点方向之一。点方向之一。第十三页，共七十一页。第二第二节节 解解热热(ji r)镇镇痛痛药药（Antipyretic Analgesics）第十四页，共七十一页。解热镇痛药解热镇痛药:作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常而不影响正常人的体温。至正常而不影响正常人的体温。对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛慢性钝痛效果较好，而对效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效绞痛无效。化学结构化学结构(jigu):苯胺类苯胺类、水杨酸类水杨酸类、吡唑酮类吡唑酮类除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作用。除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作用。第十五页，共七十一页。乙乙酰酰苯苯胺胺，俗俗称称(s chn)退退热热冰冰，1886年年，用用于于解解热热镇镇痛痛,毒性较大，被淘汰。毒性较大，被淘汰。具解热具解热(ji r)镇痛，但毒性大镇痛，但毒性大非那西汀（非那西汀（Phenacetin），解热镇痛作用），解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床增强，曾广泛用于临床(ln chun)，致癌作用等，各国先后废除，我国致癌作用等，各国先后废除，我国1983年年淘汰。淘汰。对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑热息痛），扑热息痛）,毒性及副作用都较低，临床上广泛用毒性及副作用都较低，临床上广泛用于镇痛和退烧于镇痛和退烧一、苯胺一、苯胺类类（Anilines）第十六页，共七十一页。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（Paracetamol）化学名化学名:N-(4-羟羟基苯基基苯基(bn j)-乙乙酰酰胺，又名扑胺，又名扑热热息痛。息痛。临临床用途床用途:u解解热镇热镇痛，尤其适用于痛，尤其适用于对对阿司匹林敏感的个体阿司匹林敏感的个体;u多种抗感冒复方制多种抗感冒复方制剂剂的活性成分。的活性成分。第十七页，共七十一页。弱酸性，在空气中弱酸性，在空气中稳稳定，水溶液的定，水溶液的稳稳定性与溶液的定性与溶液的pH有有关关upH 6时时最最稳稳定，半衰期可达定，半衰期可达21.8年（年（25）u在酸及碱性条件下，在酸及碱性条件下，稳稳定性定性较较差差在潮湿的条件下易水解成在潮湿的条件下易水解成对对氨基酚，氨基酚，进进一步一步发发生氧化降解，生氧化降解，生成生成亚亚胺胺醌醌，颜颜色逐色逐渐变渐变深，在深，在贮贮存及制存及制剂过剂过程程要特要特别别(tbi)注意。注意。第十八页，共七十一页。对乙酰氨基酚的合对乙酰氨基酚的合 成成:方法方法(fngf)一一方法二方法二方法三方法三第十九页，共七十一页。第二十页，共七十一页。二、水二、水杨杨酸酸类类（Salicylic acids）水水杨杨酸（酸（Salicylic acid）,人人类类最早使用的最早使用的药药物之一物之一;酸性酸性较较强强（pKa 3.0），），胃胃肠肠道刺激性道刺激性较较大大;1859年年,首次合成乙首次合成乙酰酰水水杨杨酸，酸，1899年年应应用用于于临临床床(ln chun)，命名，命名为为阿司阿司匹林（匹林（Aspirin）;阿司匹林呈弱酸性，解阿司匹林呈弱酸性，解热镇热镇痛作用比水痛作用比水杨杨酸酸钠钠强强，副作用相，副作用相对较对较少，但少，但大大剂剂量或量或长长期使用仍期使用仍对对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。水水杨杨酸酸 阿司匹林阿司匹林(s p ln)第二十一页，共七十一页。阿司匹林阿司匹林(s p ln)的盐、酰胺或酯类衍生物的盐、酰胺或酯类衍生物降低降低对胃肠道的刺激性对胃肠道的刺激性第二十二页，共七十一页。阿司匹林阿司匹林(s p ln)（Aspirin）化学名化学名:2-（乙（乙酰酰氧基）苯甲酸氧基）苯甲酸,又称乙又称乙酰酰水水杨杨酸酸pKa 3.5不不稳稳定性：定性：遇湿易水解成水遇湿易水解成水杨杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可逐酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可逐渐变渐变为为淡黄、淡黄、红红棕甚至深棕色。碱、光棕甚至深棕色。碱、光线线、高温、高温(gown)、微量金属离子均可促、微量金属离子均可促进该进该氧化反氧化反应应。第二十三页，共七十一页。Aspirin的分解的分解(fnji)过程过程第二十四页，共七十一页。合成合成(hchng)路线路线:副反应副反应:乙酰水杨酸酐，含量超过乙酰水杨酸酐，含量超过0.003%（W/W）可）可引起过敏反应，应控制在此限量引起过敏反应，应控制在此限量(xinling)以下。以下。第二十五页，共七十一页。Aspirin的代的代 谢谢 途途 径径:第二十六页，共七十一页。用用 途途:具具较较强强的的解解热镇热镇痛和抗炎、抗痛和抗炎、抗风风湿作用湿作用。用于感冒。用于感冒发烧发烧、头头痛、牙痛、神痛、牙痛、神经经痛、痛、肌肉痛和痛肌肉痛和痛经经等，是等，是风风湿及活湿及活动动型型风风湿性关湿性关节节炎的首炎的首选药选药物物;LOX不可逆抑制不可逆抑制剂剂，结结构中的乙构中的乙酰酰基能使基能使LOX活性中心的活性中心的丝丝氨酸乙氨酸乙酰酰化，化，从而阻断从而阻断酶酶的催化作用，抑制的催化作用，抑制(yzh)PG的生物合成的生物合成;抑制血小板中血栓素（抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成）的合成，具有，具有强强效的抗血小板聚集作用，效的抗血小板聚集作用，可用于心血管系可用于心血管系统统疾病的疾病的预预防和治防和治疗疗;本品及其他非甾体抗炎本品及其他非甾体抗炎药药对结肠对结肠癌亦有癌亦有预预防作用防作用。第二十七页，共七十一页。副副 作作 用用:长长期服用引起期服用引起胃胃肠肠道出血道出血，主要是由于，主要是由于Aspirin抑制了胃壁前抑制了胃壁前列腺素的生物合成列腺素的生物合成(hchng)，致使黏膜易受，致使黏膜易受损伤损伤；较较常常见见的的过过敏性哮喘敏性哮喘副作用也与副作用也与PG的生物合成受抑制有关，的生物合成受抑制有关，这这是因是因为为前列腺素前列腺素PGE对对支气管平滑肌有很支气管平滑肌有很强强的舒的舒张张作用。作用。第二十八页，共七十一页。三、吡三、吡唑酮类唑酮类（Pyrazolones）N1-芳基吡唑酮衍生物芳基吡唑酮衍生物,解热解热(ji r)镇痛作用较强，无抗炎作用镇痛作用较强，无抗炎作用第二十九页，共七十一页。第三第三节节 非甾体抗炎非甾体抗炎药药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）第三十页，共七十一页。一、非一、非选择选择性的非甾体抗炎性的非甾体抗炎药药（Nonselective NSAIDs）p20世世纪纪40年代后出年代后出现现;p多数多数为为非非选择选择性性COX抑制抑制剂剂，易引起胃，易引起胃肠肠道的刺激性。道的刺激性。p主要主要(zhyo)结结构构类类型型u3，5-吡吡唑烷唑烷二二酮类酮类u芳基芳基烷烷酸酸类类u邻邻氨基苯甲酸氨基苯甲酸类类u1，2-苯并苯并噻嗪类噻嗪类第三十一页，共七十一页。1.3，5-吡吡唑烷唑烷二二酮类酮类 N,N-二芳基吡唑二酮衍生物，二芳基吡唑二酮衍生物，3，5位的两个位的两个(lin)羰基羰基增强了增强了4位氢的酸性（羟布宗的位氢的酸性（羟布宗的pKa为为4.5，保泰松为，保泰松为4.4），是增加其抗炎活性的原因。），是增加其抗炎活性的原因。第三十二页，共七十一页。2.芳基芳基烷烷酸酸类类2.1 芳基乙酸芳基乙酸(y sun)类类 第三十三页，共七十一页。Indometacin的的结结构构(jigu)优优化化利用生物利用生物电电子等排原理子等排原理(yunl)将将-N=替替换为换为-CH=吲哚环的替换吲哚环的替换第三十四页，共七十一页。酮类酮类酮酸类酮酸类第三十五页，共七十一页。2.2 芳基丙酸芳基丙酸类类 源自植物生长激素源自植物生长激素消炎镇痛好、胃肠刺激小消炎镇痛好、胃肠刺激小肝脏肝脏(gnzng)毒性毒性第三十六页，共七十一页。第三十七页，共七十一页。构效关系构效关系(gun x):-碳原子碳原子为为手性原子，同一化合物的手性原子，同一化合物的对对映异构体之映异构体之间间在生理在生理(shngl)活性、毒活性、毒性、体内分布及代性、体内分布及代谢谢等方面均有差异。通常（等方面均有差异。通常（S）-异构体的活性高于异构体的活性高于（R）-异构体异构体第三十八页，共七十一页。布洛芬（布洛芬（Ibuprofen）化学名化学名:2-（4-(2-甲基丙基甲基丙基)苯基苯基(bn j)）丙酸）丙酸布洛芬的合成布洛芬的合成第三十九页，共七十一页。Ibuprofen的的代代 谢谢:在体内在体内酶酶催化下，催化下，R-（-）-布洛芬布洛芬发发生构型逆生构型逆转转，转变为转变为S-（+）-布洛芬，布布洛芬，布洛芬在消化道滞留的洛芬在消化道滞留的时间时间越越长长，其，其S:R的比的比值值就越大，故通常以外就越大，故通常以外(ywi)消旋形式消旋形式应应用。用。第四十页，共七十一页。萘萘普生（普生（Naproxen）化学名化学名:（S）-甲基甲基-6-甲氧基甲氧基-2-萘萘乙酸乙酸合成合成(hchng)方法方法较较多多第四十一页，共七十一页。Darzens缩缩合法合法(hf):-卤卤代代酰萘酰萘重排法重排法:第四十二页，共七十一页。3.邻邻氨基氨基(nj)苯甲酸苯甲酸类类 邻氨基苯甲酸类，又称灭酸类邻氨基苯甲酸类，又称灭酸类。采用生物电子等排原理，将采用生物电子等排原理，将水杨酸的羟基水杨酸的羟基(qingj)换成氨基换成氨基而得而得,主要有：主要有：该类药物的抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势，且副作该类药物的抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势，且副作用较多，现在临床应用已大大减少。用较多，现在临床应用已大大减少。甲芬那酸甲芬那酸 甲甲氯氯芬酸芬酸 氟尼辛氟尼辛 氯氯尼辛尼辛第四十三页，共七十一页。4.1，2-苯并苯并噻嗪类噻嗪类 具具1，2-苯并苯并噻嗪噻嗪和和烯烯醇型醇型羟羟基基结结构构(jigu),俗俗称称昔康昔康类类（Oxicams）;虽虽无无羧羧基，基，呈呈酸性，酸性，pKa:46;胃胃肠肠道刺激反道刺激反应应比常比常见见的非甾体抗炎的非甾体抗炎药药小小;对对COX-2的抑制作用比的抑制作用比对对COX-1的作用的作用强强，有一定的，有一定的选择选择性，半衰期性，半衰期较较长长。第四十四页，共七十一页。第四十五页，共七十一页。吡吡罗罗昔康（昔康（Piroxicam）化学名化学名:4-羟羟基基-2-甲基甲基-N-(2-吡吡啶啶基基)-2H-1，2-苯并苯并噻嗪噻嗪-3-甲甲酰酰胺胺-1，1-二氧二氧化物化物,又名炎痛喜康。又名炎痛喜康。抗炎抗炎活性略强于吲哚美辛活性略强于吲哚美辛;镇痛镇痛(zhn tn)作用作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似;副作用较轻微副作用较轻微,用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。第四十六页，共七十一页。合合 成成:第四十七页，共七十一页。代谢代谢(dixi):第四十八页，共七十一页。构效关系构效关系(gun x):第四十九页，共七十一页。特性特性(txng)：该类该类化合物具有酸性，化合物具有酸性，pKa大多大多为为46，N-杂环杂环氨甲氨甲酰酰的酸性通的酸性通常常强强于于N-芳芳环环氨甲氨甲酰酰化合物化合物;酸性的增酸性的增强强(zngqing)是通是通过过吡吡啶啶氮原子氮原子进进一步一步稳稳定定烯烯醇阴离子醇阴离子产产生的互生的互变变异构形式，使异构形式，使B异构体更异构体更为稳为稳定。定。第五十页，共七十一页。二、二、选择选择性性环环氧合氧合酶酶-2抑制抑制剂剂(Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors)传统传统的的NSAIDs通通过过抑制抑制COX，抑制炎症部位，抑制炎症部位PG的合成，的合成，产产生抗炎作用，由生抗炎作用，由于胃于胃肠肠道道PG合成也被抑制，副作用合成也被抑制，副作用较较多多;COX-1存在于大多数存在于大多数组织组织中，中，调节细调节细胞的正常生理功能胞的正常生理功能;COX-2是一是一诱导诱导酶酶，在正常生理状，在正常生理状态态下，其水平很低，在炎症因子的下，其水平很低，在炎症因子的诱诱导导下可大量表达，下可大量表达，继继而促而促进进(cjn)各种前列腺素合成，介各种前列腺素合成，介导导疼痛、炎症和疼痛、炎症和发热发热等反等反应应;利用利用COX-1和和COX-2结结构的差异，可构的差异，可寻寻找找选择选择性性COX-2抑制抑制剂剂。第五十一页，共七十一页。第一代第一代COX-2抑制抑制剂剂对对COX-2 的的选择选择性可达数百倍以上性可达数百倍以上抑制抑制(yzh)致炎致炎PG合成的同合成的同时时，并不抑制生理性，并不抑制生理性PG的合成的合成,典型不良反典型不良反应应少少第五十二页，共七十一页。第二代第二代COX-2抑制抑制剂剂第五十三页，共七十一页。选择选择性性COX-2抑制抑制剂剂的的结结构构(jigu)特点特点芳芳杂环杂环或不或不饱饱和脂肪和脂肪环环的的邻邻位位连连接两个苯接两个苯环环，即含，即含顺顺式二苯式二苯乙乙烯烯的的结结构构;一个苯一个苯环环的的对对位位连连有甲磺有甲磺酰酰基或氨磺基或氨磺酰酰基，是具基，是具COX-2选择选择性的必需性的必需药药效效团团;该类该类抑制抑制剂剂与与COX-2的共晶的共晶结结构表明，甲磺构表明，甲磺酰酰基或氨磺基或氨磺酰酰基基可作用可作用(zuyng)于于COX-2通道上由通道上由缬缬氨酸氨酸523所形成的所形成的侧侧袋。袋。第五十四页，共七十一页。塞来昔布（塞来昔布（Celecoxib）p化学名化学名:4-5(4-甲基苯基甲基苯基)-3-三氟甲基三氟甲基-1H-吡吡唑唑-1-基基-苯磺苯磺酰酰胺，又名塞利昔布。胺，又名塞利昔布。p1999年年经经FDA批准上市，批准上市，对对COX-2的抑制作用是的抑制作用是对对COX-1的的400倍倍,用于治用于治疗疗(zhlio)风风湿性关湿性关节节炎和骨关炎和骨关节节炎引起的疼痛。炎引起的疼痛。第五十五页，共七十一页。合成合成(hchng):第五十六页，共七十一页。代谢代谢(dixi):第五十七页，共七十一页。艾瑞昔布艾瑞昔布（Imrecoxib）u我国我国药药物化学家郭宗儒教授在研究物化学家郭宗儒教授在研究选择选择性性COX-2抑制抑制剂时剂时,提出了提出了“适度抑制适度抑制”的理念的理念,作作为为研制研制COX抑制抑制剂剂的原的原则则，即，即对对COX-2和和COX-1的抑制活性的抑制活性调调节节在一定的范在一定的范围围内内,达到达到(d do)活性与副作用活性与副作用间间的最佳配置的最佳配置;u2011年年5月月经经国家食品国家食品药药品品监监督管理局批准上市。督管理局批准上市。第五十八页，共七十一页。艾瑞昔布的发现艾瑞昔布的发现(fxin)过程过程:第五十九页，共七十一页。艾瑞昔布的合成艾瑞昔布的合成(hchng):第六十页，共七十一页。艾瑞昔布的代谢艾瑞昔布的代谢(dixi)途径：途径：第六十一页，共七十一页。COX2选择选择性抑制性抑制剂剂安全安全(nqun)问题问题罗罗非昔布上市非昔布上市仅仅5年，因年，因严严重的心血管事件重的心血管事件(shjin)而而撤撤市市；伐地昔布被伐地昔布被FDA勒令撤出市勒令撤出市场场；FDA要求修改塞来昔布的要求修改塞来昔布的说说明明书书，强强调调其心血管不良反其心血管不良反应应的的风险风险，建，建议议在效益超在效益超过风险过风险的情况下的情况下选择选择使用。使用。p原因原因：u选择选择性性COX-2抑制抑制剂剂强强力抑制力抑制COX-2而不抑制而不抑制COX-1，导导致致PGI2产产生受阻而生受阻而TXA2不受影响，增不受影响，增强强了血小板聚集和血管收了血小板聚集和血管收缩缩，引，引发发血管栓塞事件血管栓塞事件;uCOX-2在在维维持持肾脏肾脏的的结结构、功能方面构、功能方面发挥发挥重要作用，可重要作用，可调节电调节电解解质质平衡，并平衡，并维维持持肾肾血流量，血流量，选择选择性性COX-2抑制抑制剂剂可影响可影响对肾脏对肾脏具有保具有保护护作用的前列腺素的生成，作用的前列腺素的生成，导导致致药药物相关的物相关的肾脏肾脏不良反不良反应应。第六十二页，共七十一页。第四第四节节 痛痛风风(tn fn)治治疗药疗药（Agents Used to Treat Gout）第六十三页，共七十一页。概述概述(i sh)：痛痛风风是一种以是一种以持持续续性高尿酸血症性高尿酸血症导导致尿酸致尿酸钠钠晶体在关晶体在关节节及其及其周周围组织围组织沉沉积为积为特征的特征的嘌嘌呤呤(piolng)代代谢谢性疾病性疾病。尿酸的生物合成途径尿酸的生物合成途径:第六十四页，共七十一页。根据作用机制根据作用机制,抗痛风药抗痛风药可分为以下三类：可分为以下三类：p抑制尿酸生成的药物抑制尿酸生成的药物(yow)-黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶抑制剂抑制剂p促进尿酸排泄的药物促进尿酸排泄的药物p急性痛风期治疗药物急性痛风期治疗药物第六十五页，共七十一页。一、抑制一、抑制(yzh)尿酸生成的尿酸生成的药药物物（Drugs that decrease uric acid formation）黄黄嘌嘌呤氧化呤氧化酶酶(Xanthine oxydase,XO)是尿酸生物合成是尿酸生物合成的的关关键键酶酶;次黄次黄嘌嘌呤及黄呤及黄嘌嘌呤的呤的类类似物似物别别嘌嘌醇（醇（Allopurinol）、奥昔）、奥昔嘌嘌醇（醇（Oxypurinol）及非）及非嘌嘌呤呤类类的非布索坦（的非布索坦（Febuxostat）可抑制）可抑制XO，从而从而(cng r)抑制抑制尿酸生尿酸生成成。第六十六页，共七十一页。别嘌醇别嘌醇与奥昔嘌醇与奥昔嘌醇u别别嘌嘌醇与奥昔醇与奥昔嘌嘌醇分醇分别别是是XO的底物次黄的底物次黄嘌嘌呤和黄呤和黄嘌嘌呤的呤的类类似物似物;u别别嘌嘌醇醇经经肝肝脏脏代代谢谢，约约有有70的代的代谢谢物物为为有活性的奥昔有活性的奥昔嘌嘌醇醇,二者共同二者共同(gngtng)抑制抑制XO而减少尿酸的生成而减少尿酸的生成;u奥昔奥昔嘌嘌醇醇对别对别嘌嘌醇耐受不良者的痛醇耐受不良者的痛风发风发作有效。作有效。第六十七页，共七十一页。别嘌醇与奥昔嘌醇的作用别嘌醇与奥昔嘌醇的作用(zuyng)方式方式第六十八页，共七十一页。二、促二、促进进尿酸排泄尿酸排泄(pixi)药药物物（Drugs that increase uric acid secretion）该类药物可该类药物可抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄;适用于血尿酸增高，肾功能尚好，每日尿酸排出不多的患者适用于血尿酸增高，肾功能尚好，每日尿酸排出不多的患者;可可引起尿酸盐晶体在尿路沉积引起尿酸盐晶体在尿路沉积(chnj)(chnj)，引发肾绞痛和肾功能损害。，引发肾绞痛和肾功能损害。第六十九页，共七十一页。三、急性三、急性(jxng)痛风期治疗药物痛风期治疗药物(Drugs for acute gout treatment)主要目的主要目的(md)(md)是是控制症状控制症状常用药常用药:秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和其他镇痛药等。秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和其他镇痛药等。首选药物为秋水仙碱和非甾体抗炎药首选药物为秋水仙碱和非甾体抗炎药，由于后者副作用较前者小，临床应用相，由于后者副作用较前者小，临床应用相对较多。对较多。秋水仙碱第七十页，共七十一页。内容(nirng)总结第八章 非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）。天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分子中有一个五元环和两条侧链。开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。酸性的增强是通过吡啶(bdng)氮原子进一步稳定烯醇阴离子产生的互变异构形式，使B异构体更为稳定。芳杂环或不饱和脂肪环的邻位连接两个苯环，即含顺式二苯乙烯的结构。秋水仙碱第七十一页，共七十一页。