USP29-1231-制药用水-中文译稿.docx

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　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　USP29-制药用水<1231> 　　　　　　第39页　共38页制药用水<1231> 引言在药品、原料药和中间体，药典产品以及分析试剂的加工、制备和生产过程中，水被广泛用作一原料，组分和溶剂。此通用章节的信息提供了有关水的其它信息：未被包括在的水的专论中的属性，可以用以提高水质量的处理技术，以及在选择水源时应考虑最低水质量标准的描述。此信息章节并未打算替代现有的条例或指导，现有的这些条例或指导涉及USA和国际的〔ICH或WHO〕的GMP问题，工程指导或其它关于水的条例〔FDA、EPA或WHO〕指导。其内容有有助于使用者更好地理解制药用水问题以及一些仅针对水的微生物和化学问题。此章节并不是关于制药用水的一个全面综合性的文件。它包括在水的处理、贮存和使用时需要考虑的根本信息点。保证制药用水以及生产符合相适用的政府条例、指南和各种类型的水的药典标准是使用者的职责。这些水的化学纯度的控制是很重要的，并且是本药典中各论的主要目的。与其它药典产品不同，大批量水专论〔纯化水和注射用水〕也限制此产品是如何被生产的，因为认为纯化过程的本质与完善程度与〔水〕最终的纯度直接相关。在这些个论中所列的化学属性应被看作为一组最低的标准要求。对于某些应用来说，可能需要更加严格的标准以保证适合其特定的用途。关于这些水的适当应用的根本指导可以在正文中找到，并且在本章节中给出更进一步的解释。对于很多水的用途来说，控制其微生物质量是很重要的。由于健康与平安的原因，所有具有药典标准的包装形式的水要求是无菌的，因为这些水的一些预期用途有此要求。USP认为大批量专论水的微生物标准是不适当的，并且未被包括在这些水的专论中。这些水可以被用于不同的用途，一些要求严格的微生物控制，而一些却未要求。对于一给定大批量水来说，所需的微生物标准取决于其用途。对于一些没有相关标准和检测的使用者来说，将不必需负担此难于控制的〔水的微生物〕属性的单个标准。然而，一些应用可能需要甚至更加严格的微生物控制，以防止微生物的繁殖，而微生物在水的纯化、贮存和分配过程中无处不在。当涉及“有多种用途的〞或连续的水供给时，一个微生物标准将是不适宜的。典型的，微生物标准用至少用48-72小时产生数据的实验方法来评估。因为制药用水是用连续的过程来生产，并且生产后立即用于产品和生产过程，在得到最后的实验结果之前，水很可能已经被使用了。如果不符合药典标准，那么要求调查对在上次取样的合格试验结果与随后取样的不合格试验结果之间所生产的所有产品批次的影响，并做出放行/拒收的决定。因为分析结果而导致的延迟，从而产生的技术与逻辑问题不排除使用者对微生物标准的需求。因此，这样的水系统需要在一受控状态下运行并保持在受控状态下，要求此系统被验证，以提供操作稳定性的保证，并且根据已制订的预警限和纠偏限对微生物属性进行定量的监测，而预警限和纠偏限将会提供系统控制的早期指示。水系统验证，预警/纠偏限以及标准被包括在此章节中。水源所考虑的问题为保证符合某些最低限度的化学与微生物质量标准，在原料药生产中所用的水，或不同类型的纯化水制备时所用的源水必须符合由美国环境保护署公布的国家初级饮用水条例〔NPDWR〕〔40 CFR 141〕中的要求，或符合欧洲或日本的饮用水条例，或符合WHO饮用水指南。关于某些有机和无机污染物类型与数量的限度能够保证水将仅含有少量的、平安数量的潜在的有害化学物质。因此，水的预处理系统将被挑战以去除的少量的这些潜在的难于去除的化学物质。并且，在源水阶段有害化学污染物的控制可以消除在水被进一步净化后某些特殊检测的需要〔例如，三卤甲烷和重金属〕。饮用水的微生物要求可以保证不含有大肠杆菌，如果确定大肠杆菌来源于排泄物，那么可能预示着可能存在其它潜在的致病性微生物和排泄物的病毒。符合这些微生物要求并不排除存在其它的微生物，如果在一原料药或制剂产品中发现这些微生物，将被认为是有害的〔不希望出现的〕。为实现微生物控制，自来水公司向饮用水中参加了消毒剂。为此含氯的和其它氧化物已被使用了数十年，并且一般认为这些物质对人类是无害的。然而，这些氧化剂可以相互作用，出现具有消毒作用的副产物〔DBPs〕，例如三卤甲烷〔THMs，包括氯仿，溴二氯甲烷，二溴氯甲烷〕以及卤代乙酸〔HAAs，包括二氯乙酸和三氯乙酸〕。所产生的DBPs量根据所用的消毒剂的量与类型而变化，并且在水中所发现的有机物的类型与数量可以随季节而变化。由于认为在饮用水中高含量的DBPs对健康有害，因此，饮用水条例要求将它们控制到一般说来可以接受的无害的水平。然而，取决于用来进一步纯化的单元操作，在源水中的少量的DBPs可能会被带入最后的水中。因此，在实现有效的消毒作用时，在源水中具有最低限度的DBPs是很重要的。在饮用水中的DBP水平可以通过使用这些消毒剂，例如臭氧、氯胺或二氧化氯，来降至最低。例如氯，它们的氧化性质足以破坏预处理单元操作，并且必须在预处理早期被去除。完全去除这些消毒剂中的某些消毒剂可能是有问题的。例如，氯胺在消毒过程中或预处理去除过程中会被降解，因此释放出氨，氨会被带入到最后的水中。预处理单元操作必须被设计和操作，以充分去除消毒剂，饮用水中的DBPs以及有害的消毒剂降解产物。如果被设计用以去除氯的单元操作没有警告，没有用含氯的来自市政〔市政部门被强制要求停止用氯来消毒，以符合非常严格的EPA饮用水THM标准〕的饮用水进行挑战，那么可能会出现一系列的问题。除氯工艺可能不能完全去除氯胺，氯胺能不可逆转地破坏下游的单元操作，而且在此过程过程中释放出的氨可能会通过整个预处理，并且使用最后的水不符合药典的电导率标准。如果饮用水的消毒剂发生了变化，那么纯化过程必须被重新评估，强调需要在制药用水生产商和饮用水提供者之间建立一良好的合作关系。水的类型有很多种不同级别的制药用水。一些在USP正文中被描述，USP正文规定了其用途，制备时可以接受的方法以及质量属性。这些水可以被分为两大类，批量水〔典型地，在使用的工厂进行生产〕，和被包装的水〔被生产、包装和灭菌，在有效期内保持其微生物质量〕。有几种特定类型的被包装水，在指定的应用、包装限度和其它质量属性方面有所不同。也有几种类型的水，在正文中没有涉及。这些是所有的批量水，只根据所描述的目的给知名称。这些水中的很多被用于指定的分析方法。相关的内容可能没有详细说明或指明某些质量属性或制备方法。这些非专论的水可能不必严格遵守所描述的或所指明的制备方法或属性。借助于其它方法生产的水或通过其它实验属性来控制的水，可能同样满足这些水的预期用途。保证这些水〔即使不是按所述的来生产和控制〕适合其它预期用途是使用者的职责。无论在药典哪个地方用到“水〞这个词，而没有其它描述性的形容词或字句，其含义是可使用比纯化水更低级别的水。接下来的内容是对不同类型制药用水的一个简短的描述以及制药用水的重要作用或用途。图1可能会有助于理解某些类型的水。大量的专论中的水和蒸汽下述的水一般是用多个单元操作水系统来生产的大量的水，并且通过管路系统被分配到同一工厂的使用点。这些特定的制药用水必须符合相关专论中所规定的属性。纯化水－纯化水〔参见USP正文〕，在非注射用制剂的生产被用作一个辅料；并且可以用于其它药物应用方面，例如可用作某些设备以及非注射用产品相接触的组分的清洗。除非另有说明，纯化水也可被用于所有的检查实验与含量分析〔在指明用水的时候〕〔见凡例〕纯化水在整个USP－NF中被提及，regardless of the font and letter case used in its spelling ,water complying with the Purified Water monograph is intended.纯化水必须符合离子的和有机的化学纯度的要求，而且必须能够预防微生物的繁殖。用来生产纯化水的源水的最低要求是饮用水。源水可以通过单元操作来纯化，单元操作包括去离子作用、蒸馏、离子交换、反渗透、过滤或其它适宜的纯化操作。纯化水系统必须被验证，以便能够可靠地、连续地生产和分配合格的化学与微生物纯度的水。在环境条件下纯化水系统特别容易形成粘着力强的微生物膜，流出的水中不希望有能生长发育的微生物或内毒素，但微生物膜是其来源。这些系统要求经常消毒和微生物监测，以保证在使用点的水符适宜当的微生物质量指标。饮用水〔符合US EPA NPDWR或EU或日本的饮用水条例或WHO关于饮用水的指南〕如果符合，不需要进一步纯化特定制药用途的水〔例如，最初的清洗，API加工或组分用水〕透析用水不具反响性的包装常见的处理步骤包括：预过滤　　去离子　　软化反渗透　　除氯　　　蒸馏除氨　　　超滤　　去除有机物紫外灯分析试剂用水非注射剂型的清洁与组分用水纯化水包装透析用水〔散包装〕注射用水蒸馏或与之等同或更高级的工艺，以去除化学物质与微生物纯化水〔散包装〕包装并灭菌无菌的纯化水灭菌图1　制药用水　注射用水〔散包装〕无菌的注射用水无菌的冲洗用水抑菌的注射用水无菌的吸入用水注射剂型的清洁与组分用水纯化水正文也允许商业目的的散包装。当如此操作时，所要求的标准除了无菌与标示外，与无菌纯化水包装的标准相同。这种非无菌包装的水有可能会出现微生物污染和其它质量变化。因此，这种形式的纯化水应以限制微生物生/长的方式制备和贮存和/或在微生物繁殖使得其不利于预期用途之前被及时使用。并且，还取决于所使用的包装材料，可能会有可萃取的化合物从包装材料中侵入到水中。尽管此产品可能符合其所要求的化学属性，这些可萃取物可能使得水不再适用于某些用途。在说明使用纯洁的散装形式的水的地方，在生产、临床或分析方面应用此种包装水产品时，保证此包装水适用于其用途是使用者的职责。注射用水－注射用水〔见USP正文〕在注射剂和其它必须控制产品内毒素的制剂的生产中被用作一辅料，并且在其它制药方面被应用，例如，某些设备和与注射剂产品相关的辅料的清洗。用来生产注射用水的源水的最低质量是被U.S.EPA，EU，日本或WHO中所规定的饮用水。此源水可以被预处理，使得它适于后续的蒸馏〔或根据正文使用任何经过验证的工艺〕。最后的水必须符合纯化水的所有化学要求，以及附加的细菌内毒素标准。由于内毒素是由各种微生物产生的，而这些微生物易于寄居在水中。纯化、贮存和分配注射用水的设备和系统所使用的操作法必须被设计，使得微生物污染降至最低或预防微生物污染，以及去除源水中引入的内毒素。注射用水系统必须被验证，以便能可靠地、连续地生产与分配此质量的水。注射用水正文也允许因商业目的而进行散包装。所要求的标准包括细菌内毒素检查，以及包装的无菌纯化水中的那些标准〔标示除外〕。散包装的注射用水被要求为无菌的，因此消除了微生物污染的质量变化。然而，包括可萃取物可能使此水不再适于某些用途。在说明使用比拟纯洁的散装形式的水的地方，在生产、临床或分析方面应用此种包装水产品时，保证此包装水适用于其用途是使用者的职责。血液透析用水－省略。纯蒸汽－省略。包装的专论中的水下述的专论中的水是包装形式的纯化水或注射用水，这些包装形式的水已被灭菌以保持其微生物性质。这些水根据它们名称所指示的，可能有特定的预期用途，也可能对那些用途相关的包装配置方面有所限制。一般来说，这些包装的水可以用来代替散装形式的水。然而，使用者应考虑用于此产品的包装和灭菌工艺，在有效期内可能会从包装材料中萃取一些物质侵入到水中，使得它不如最初装入包装的水纯洁。这些水的化学属性仍由原来的湿化学法来规定，并且他们在用水电导率和TOC替代之前，标准与那些先前用于批量制药用水的标准相似。在说明使用比拟纯洁的散装形式的水的地方，在生产、临床或分析方面应用此种包装水产品时，保证此包装水适用于其用途是使用者的职责。无菌纯化水－省略无菌的注射用水－省略抑菌的注射用水－省略无菌的冲洗用水－省略无菌的吸入剂用水－省略。非专论中生产用水除了以上描述的大量的专论水以外，在制药加工过程中，例如清洁，合成步骤或起始物料的进一步纯化，也可能用到非专论的水。以下是对本药典中在不同的位置所引用的这些非专论水中的一局部〔非专论水〕的描述。饮用水－这种类型的水可被引用为可饮用的水〔可饮用的或适于饮用〕，国家初级饮用水，初级饮用水或国家饮用水。除了规定单独的饮用水标准外〔例如，NPDWR，在40　CFR　141中所引用的U.S.环境保护局的国家初级饮用水条例〕，饮用水必须符合以下质量属性中的一个，即NPDWR，欧盟或日本的饮用水条例，或WHO饮用水指南。它可以有不同的来源，包括公众水工程，私人的水供给〔例如井〕，或这些来源中的几种合并。饮用水可以被用于制药设备和与产品相关的组分的早期的清洗阶段。饮用水也是用于法定原料药和其它散装药物组分生产的最低质量的水。与这些工艺相适合的，一般认为对于法定原料药和其它原料药来说，所允许的在饮用水中的污染物水平是平安的。为到达物料所要求的最终纯度，物料的加工工艺有所要求时，对于这些生产步骤来说，可能需要较高质量的水，甚至可能需要注射用水或纯化水。然而，这些较高纯度的水，可能仅要求选择比饮用水纯度高的一些属性〔见以以下图2〕。饮用水是生产大量专论中制药用水的规定的源水。使用饮用水标准建立一组合理的所允许的化学与微生物污染物的最大限度，用此最大限度来挑战水的纯化系统。由于季节的变化，可能会出现饮用水供给的质量属性变化，因此，必须给出其综合性的和清洁的用途。在生产制药用水方面的加工步骤必须被设计以适应此变化。热的纯化水－此水被用于USP－NF物品的制备说明中，并且明确说明是已被加热到一未规定的温度的纯化水，以增强其它组分的增溶作用。没有水的上限温度限制〔除了是低于100℃〕，但对于每一个论来说，有一明确的低限，在此低限之下，所期望的增溶作用将不会出现。非专论的分析用水凡例和试剂、指示剂和溶液的引言局部都明确说明：但凡提到水的地方，没有限制条件或其它标准，均指分析用水，水的质量将是纯化水。然而，存在大量的这些限制条件。这些限制条件中的一局部包括制备方法、从规定最初的净化步骤到规定其它纯化的排列。其它的限制条件要求遵守特定的属性，否那么可能会与分析过程相互作用。在大局部后者的情况中，所要求的属性未被专门的检测。更正确地，规定一个进一步的“纯化过程〞：要求水明确符合所要求的属性。分析试剂水的用途 API 制剂 API是用于制备注射用药物吗？注射用水饮用水足够纯吗？用适于预期用途的水在后面的步骤去除内毒素吗？图2　制药用水的选择用控制内毒素**的饮用水* 是注射用剂型吗？用化学纯的和控制内毒素**的饮用水* 用化学纯**的饮用水* 用饮用水* *饮用水是符合US EPA NPDWR或EU或日本的饮用水条例或WHO关于饮用水的指南的水。 **如果在后续的加工过程中没有灭菌步骤，那么无菌API或制剂用水必须是无菌的。 ***在某些USP检查与测定法中所要求的不同于纯化水时，参见本章节中的指导。备注：无论是否需要微生物控制，以适于其预期的用途，所有的水系统应被验证。用纯化水用超过纯化水纯度的水*** 水是用于USP检查或测定吗？纯化水足够纯吗？需要化学纯化吗否是是否是否是否是是否否否否需要化学纯化吗是是然而，很多试剂的制备说明是从革新者的实验室到最初引入一个特定的USP－NF物品的专论或通用的实验章节。在这些实验中所描述的试剂水的质量可能会反响出革新者实验室的水质量名称。这些特定的水质量名称可能已被起名，而革新者没有意识到在USP-NF实验中对纯化水的要求。不管创立这些大量特定的分析用水的最初原因是什么，这些特定的水的属性现在能符合纯化水的制备步骤和目前的标准是可能的。然而，在某些情况下，所引用的一些后处理的步骤中的一局部仍是必需的，以可靠地得到所要求的属性。使用者未被强制使用特定的，以及最早形式的分析用水，而可以用相同的或更高质量，有效性或分析性能的水来代替。产生这些可替代的分析用水的可靠性与连续性应按所预期的属性进行证实。另外，任何可替代的分析用水必须由使用者按个案进行评估，以保证其适用性。下面是在USP－NF中引用的非专论水的不同类型的总结。蒸馏水－此水是由汽化的液体水产生，并且在一个较纯的状态下冷凝。它最初被用作试剂制备的一个溶剂，但是它也被特殊规定用以完成实验的其它方面，例如冲洗被分析物，转移一象膏剂的实验物料，作为一校准标准品或分析空白对照以及实验装置的清洗。在制备高纯水时它被用作源水。由于所引用的用途没有说明需要一特殊的属性，而仅仅是从蒸馏得到，符合借助于其它纯化手段得到的纯化水要求的水可能同样适用于规定使用蒸馏水的地方。新鲜的蒸馏水－也被称为最近的蒸馏水，用与蒸馏水相似的方式产生，并且在生产后立即使用。这意味着需要防止内毒素污染以及任何其它来自空气或能够延长贮存期的容器的偶然的污染。它被用于制备实验动物皮下的注射剂所用的溶液，以及实验中的试剂溶液，在这里看起来并不需要的特别的高的水质量，可以归结于是“新鲜地蒸馏〞。在“实验动物〞用途中，“新鲜蒸馏〞这个词以及它的检测用途意味着注射用水同样能满足其化学、内毒素和微生物纯度〔虽然没有制定化学、内毒素或微生物属性或特定的预防再污染的依据〕。对于非动物的用途，符合借助于其它纯化手段得到和/或贮存期的纯化水要求的水同样适用于规定为“最近蒸馏的水〞或新鲜的蒸馏水。去离子水－此水通过离子交换工艺产生，在离子交换工艺中，污染性的离子被H＋或OH－离子代替。与蒸馏水相类似，去离子水最初被用作试剂制备时的一溶剂，但是它也被特殊规定用以完成实验的其它方面，例如，在一实验操作法中转移一被分析物，作为一校准标准品或分析空白对照以及实验器具的清洗。而且，所引用的此水的用途中没有一个指明所需的质量属性，仅是通过去离子得到。因此，符合借助于其它纯化手段得到的纯化水的要求的水同样适用于所规定的去离子水。新鲜的去离子水－此水用与去离子水相类似的方法生产，尽管名称说明在其制备后将被立即使用。这意味着需要防止在贮存时可能出现的外来污染。此水被指明用作一试剂溶剂以及用于清洗。由于检测的本性，纯化水将是一个适宜的替代品。去离子蒸馏水－此水通过对蒸馏水去离子〔见去离子水〕产生。此水在液相实验〔液相实验要求高的纯度〕被用作一试剂。由于此高纯度的重要性。仅符合纯化水要求的水可能会不被接受。高纯水〔见下面〕可能会是一个此水的适当的替代品。　　过滤的蒸馏水或过滤的去离子水－此水实质上是通过蒸馏或去离子得到的纯化水，然后用1.2µm的膜过滤。此水被用于微粒检测，此时水中存在的粒子将使实验结果发生偏移。〔见注射剂中的微粒，788〕。因为此实验所需的水的化学纯度也可以由除了蒸馏和去离子以外的纯化工艺提供，符合纯化水要求的过滤水，但不是用蒸馏或去离子方法得到的水，同样也适用。过滤水－此水是经过过滤去除粒子后的纯化水，如果不滤除粒子，在使用水时粒子将会干扰分析。当用于微粒检测时的样品制备时〔见注射剂中的微粒，788〕，尽管在正文中未规定，应与通用实验章节相一致，用1.2µm的膜过滤。当被用作色谱试剂时，正文规定的过滤器级别范围从0.5µm到没有规定。高纯水－此水的制备在容器<661>中规定。它是由先前的蒸馏水经去离子后制备，然后用0.45µm的膜过滤。此水必须有25℃时不大于0.15µS/cm (6.67兆欧－cm)的在线电导率。由于纯度比拟的缘故，在相同温度下，与纯化水相类似的，在第一阶段和第二阶段电导率要求分别为1.3µS/cm和2.1µS/cm。在容器<661>中规定的制备使用高效的脱离子器的材料，并且此材料不会向水中释放铜离子或有机物，从而保证非常高质量的水。此质量的水接触到大气，即使时间很短，由于它正在被使用或从纯化系统中流出，它的电导率会迅速下降到约1.0µS/cm，因为大气溶解在水中并且与碳酸氢根离子相平衡。因此，如果分析用途要求水的纯度保持尽量的高，它的使用应防止暴露于大气中。此水可被用作一试剂，试剂制备时的溶剂以及实验器具的清洗〔此时，较低纯度的水将不被接受〕。然而，如果使用者日常得到的纯化水被过滤并且符合或超过高纯水的电导率标准，它可以用以替代高纯水。不含氨的水－从功能上说，此水必须有微乎其微的氨浓度，以防止干扰对氨敏感的实验。此水与高纯水〔此时高纯水有比纯化水更加严格的第一阶段的电导率标准，因为纯化水允许有少量的氨〕相同。然而如果使用者的纯化水被过滤，并且符合或超过高纯水的电导度标准，那么此水将根本不含氨或其它离子，并且可被用于代替高纯水。不含二氧化碳的水－试剂、指示剂和溶液的引言局部与高纯水一样来定义此水，高纯水的处理方法是剧烈沸腾至少5min，然后冷却，并防止吸收大气中的二氧化碳。由于二氧化碳的吸收易于使水的pH值下降，因此不含二氧化碳的水的大局部应用要么是在与pH相关的或对pH敏感的测定中用作溶剂，那么是在对二氧化碳敏感的试剂或测定中用作溶剂。此水的另一用途是用于某些溶液的旋光、显色和澄明度。尽管此水仅因为其纯度被指明用于这些检查是可能的，但也有可能水中所含的二氧化碳对pH值的影响将干扰这些实验的结果。第三个可能的理由是此水被指明排出的气泡可能干扰这些光测量类型的实验。沸腾过的水制备方法将大大降低二氧化碳以及许多其它已溶解的气体。因此，在一些不含二氧化碳的水的应用方面，可以忽略脱气的影响。除了沸腾之外，去离子也许是一个更高效的去除已溶解的二氧化碳的方法〔通过去除与离子状态相平衡的已溶解的气体，随后用离子交换树脂法去除〕。如果最初的纯化水是通过高效的去离子方法制得，然后在去离子后防止与大气中的空气相接触，那么不含二氧化碳的水可以被高效的制得而不需要加热。然而，去离子方法不能对水进行脱气，所以，在要求使用不含二氧化碳的检查中，如果将通过去离子方法制得的纯化水看作为一替代品，那么使用者必须证明此纯化水实际上与检查所需的脱气的水〔参见下文〕不相似。如高纯水中所示，即使与大气短暂的接触，也会使得少量的二氧化碳溶解，离子化，并明显降低电导率和pH值。如果分析要求水中保持pH中性，并且尽可能的不含二氧化碳，甚至分析不应暴露于大气中。然而，在大局部应用中，实验过程中暴露于大气中对实验的适用性并无明显的影响。不含氨和二氧化碳的水－根据名称可知，此水应通过适用于那些在不含氨的水和不含二氧化碳的水中所提到的方法来制备。因为不含二氧化碳的属性要求生产后防止大气的侵入。首先使用高纯水工艺得到不含氨的水，然后再使水沸腾和防止二氧化碳溶解的冷却方法，这样做是适当的。用来得到不含氨的水的高纯水，其去离子工艺也将去除由溶解的二氧化碳产生的离子，并且最终与所有溶解的二氧化碳到达离子状态的平衡。因此，取决于其用途，制作不含氨和二氧化碳的水的一个可接受的操作法可以是在免受二氧化碳侵入的容器中转移和收集高纯水。脱气的水－此水是通过适当的手段处理减少所溶解的空气量的纯化水。在试剂局部，沸腾、冷却的水但不含有二氧化碳〔类似于不含二氧化碳的水，但没有大气中二氧化碳溶解的预防措施〕，声裂法被给出，适用于除溶出度与药物释放度检查外的检查。尽管脱气的水在溶出度<711>中未提到其名称，但所建议的给溶出介质〔可能为水〕脱气的方法包括加热到41℃，真空过滤通过0.45µm的膜，并且在保持真空的同时剧烈的搅拌。此章节特别指出可以采用其它经过验证的方法。在其它专论中，也未提到脱气的水的名称，水和其它试剂的除气可以通过用氮气鼓泡来实现。脱气的水被用于溶出度检查以及液相色谱，此种情况下排气要么干扰分析本身，要么由于不准确的体积缩小引起错误的结果。室温下的水被用于试剂制备，但实验在升高的温度下进行，此种情况下是针对排气影响的侯选情况。如果排气影响实验的性能，包括，色谱流量，光度计的测量，或体积的准确性，那么应尽可能使用脱气的水，而无论分析中是否要求。以上所提到的脱气方法可能不会使水不含气。充其量，它们可以降低所溶解的气体浓度，使得由温度变化引起的排气不再可能发生。新沸过的水－此水可能包括最近的或新鲜的沸腾过的水〔在题目中有或没有提到冷却〕，但在使用前明显要求冷却。有时候有必要使用热水。新沸过的水被规定，因为此水被用于与pH有关的检查或对碳酸盐敏感的试剂，在对氧敏感的检查或试剂，或在一个检查中，排气将干扰分析，例如比重或外观检查。不含氧的水－此水的制备在药典中未被专门描述。既没有一个氧的标准也没有所提及的分析。然而，所有的使用涉及对材料的分析，此材料对被空气中氧气氧化敏感。从溶剂中去除溶解的氧的操作法，尽管不一定适用于水，但在极谱法<801>和分光光度计与光散射<851>中被提及。这些操作法包括用惰性气体〔例如氮气或氦气〕对液体鼓泡，然后用惰性气体覆盖以预防氧的再吸收。所引用的鼓泡的时间从5min到15min到没有规定。一些纯化水和注射用水系统产生的水保持在一个热的状态下，并且在其制备、贮存和分配期间用惰性气体来覆盖。尽管氧在热水中很难溶解，但这样的水可能不是不含氧的水。无论使用什么样的去除氧的操作法，应证实能可靠地生产出适于其用途的水。鲎试剂用水－此水也指的是不含内毒素的水。一般是注射用水，可以经过灭菌。此水不含有一定水平的内毒素，此水平的内毒素将产生可检测的反响，或干扰在细菌内毒素检查<85>中所用的鲎试剂。不含有机物的水－此水由有机挥发杂质<467>来规定，有机挥发杂质不得对气相色谱峰产生明显的干扰。所依据的正文规定使用此水作为标准品的溶剂，并且用此水来制备有机挥发杂质检查的测试液。不含铅的水－在铅<251>检查中，此水被用于被分析物的转移稀释剂。尽管关于它的制备没有给出特定的说明，但它不得含有任何可检测出的铅。纯化水应是此水的适当替代品。不含氯的水－此水被规定用作含量分析中的溶剂，在含量分析中含有一反响物，此反响物在氯存在的情况下发生沉淀。尽管没有给出此水的特定的制备说明，但是它相当明显的属性是有非常低的氯含量，因此不会与对氯敏感的反响物起反响。纯化水可用作此水，但应该进行检测以保证纯化水是无反响性的。热水－此水的使用包括用来实现或增强试剂的增溶作用的溶剂、恢复沸腾过的或热溶液的原始体积，冲洗不溶性被分析物〔此被分析物中不含有热水可溶性杂质〕，器具清洗，以及用作各种USP-NF物品的溶解度属性。仅在一个专论中规定了“热〞水的温度，所以在其它所有的情况下，水的温度并不太重要，但应该足够高以到达所期望的效果。在所有的情况下，水的化学纯度指的是纯化水的化学纯度。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　水纯化、贮存和分配系统的验证与确认建立制药用水净化、贮存和分配系统的可靠性，要求一个适当的监测与观察时期。一般地，在保持纯化水与注射用水的化学纯度方面几乎没有问题。然而用电导率与TOC来定义化学纯度的出现使得使用者可以更加量化的评估水的化学纯度，以及作为日常的预处理系统维护保养与再生的功能的变异性。但这些单元操作〔例如热交换器和使用点软管〕可能会损害水〔在系统中的以及从控制良好的水系统中流出的水〕的化学纯度。因此，一段时间的水的化学纯度的连续性的评估必须是验证程序的一局部。然而，虽然化学纯度控制的很好，但由于在化学纯化期间和纯化之后出现的现象使得始终符合已制定的微生物质量标准，常常是更加困难。在一个有代表性的方案中，〔在建立每一个单元操作、使用点和取样点建立操作标准后〕应包含至少在一个月当中对于主要工艺使用点每天进行集中地取样并检测。水系统验证的一个检查方面是水向其使用位置的输送。如果从分配系统的出口到水使用点〔通常是软管〕的输送过程被定义为外部水系统，那么此输送过程仍需要被验证，验证对水质量不得影响的不适于使用的程度。因为日常的微生物监测是针对相同的输送过程和作为日常水使用〔见取样考虑的事情〕的部件〔例如软管和热交换器〕来进行的，在分配系统验证范围内包括这个水输送过程是有一些道理的。　　验证是一个程序，通过此程序获得和记录一个高度保证的证明，证明一个特定的工艺将连续生产出符合已建立的一系列质量指标的产品。在验证非常早的阶段之前和验证期间，制定关键的工艺参数和它们的操作范围。验证程序确认和证明设备的设计、安装、运行以及性能。在系统被定义时开始，并且通过几个阶段来进行：安装确认、运行确认以及性能确认。一个典型水系统验证生产周期的图示描述如图3所示。　　一个验证方案通常包括以下几下步骤：（1）制定成品水与源水的质量标准；（2）定义适当的单元操作以及它们的操作参数，以到达预期的来自源水的成品水的质量属性；（3）选择管路、设备、控制与监测技术；（4）建立安装确认(IQ)，包括：仪器校验，检查以确认图纸是否准确描述水系统的构造结构，〔如必要〕进行专门的试验以确认安装是否符合设计要求；（5）建立运行确认〔OQ〕，包括：检测和检查以确认设备，系统报警和控制是否正常运转，建立适当的预警限和纠偏限。〔这个确认阶段可能与下一步的某些方面相重叠〕；（6）建立预性能确认(PQ)：确认关键工艺参数操作范围是否适合〔在此验证阶段，证实关键质量属性与操作参数的预警限和纠偏限〕；性能确认安装设备管路及控制系统确认关键的工艺参数并建立操作范围安装确认对于关键质量控制指标建立预警限和纠偏限建立纠偏行动所采取的措施运行确认同步/回忆性验证 ·建立系统的重现性与可靠性 ·评估季节变化的影响 ·证实预警限和纠偏限及纠偏行动措施是否适合预〔前〕验证－证实关键工艺参数操作范围的是否适合验证维护　 ·变更控制　 ·周期性回忆定义水质量指标定义包括处理技术、操作参数和纠正的活动特征的系统和次系统以符合水的质量指标系统设备变更/调整变更变更变更图3　水系统验证生命周期（7）保证正在进行的控制规程的适当性，例如，消毒的频率；（8）验证维护程序的增补〔也称为连续的验证生命周期〕：包括某种机制以控制水系统的变更，建立和实现预定的预防性维护保养〔包括仪器的再校验〕。另外，验证维护工作应包括一针对关键过程参数和纠偏行动措施的监测程序；（9）制定一周期性的检查系统性能与再校验的时间表；（10）完成验证方案，记录步骤1-9。纯化水与注射用水系统　　用于生产纯化水和注射用水的系统的设计、安装与运行的组成结构、控制技术和程序都比拟相似。两种水的质量指标的不同点仅在于注射用水在细菌内毒素方面存在要求，和二者的制备方法不同，至少在制备的最后的步骤上不同。在设计既符合纯化水和注射用水的质量标准的水系统时，可考虑其二者在质量要求的相似性。而关键的区别在系统的控制程度和最后需要保证去除细菌和细菌内毒素的净化步骤上。　　生产制药用水一般采用使用连续的单元操作〔处理步骤〕，该连续的单元操作可获得特定的水质量指标并且可保护后面连续的处理步骤的操作。为制药用水选择一适当的水质量所采用的有代表性的评估程序如图2中的决策树所示。此图可以用来帮助定义特定的水使用的要求以及选择单元操作。用来生产注射用水的最后的单元操作仅限于采用蒸馏或去除在化学杂质与微生物方面与蒸馏等效的或更高级的其它工艺。蒸馏技术是已经是一种长期可靠的技术，且已被证实其可以作为生产注射用水的一个操作单元。但是其它技术，例如紧随在其它化学纯化工艺后的超滤，如果通过验证，证明它们与蒸馏一样高效和可靠，也可适用于生产注射用水。对于古老的技术来说，新的材料的出现，例如反渗透和超滤〔允许在升高的微生物温度下间歇地或连续地操作〕，表现出对于其有效应用于生产注射用水方面的保证。应设计验证方案以建立系统适应性，并充分了解净化系统、操作条件的范围、所要求的前处理以及最可能出现问题。也有必要论证监测方案的有效性并建立系统验证维护方面的文件记录与确认要求。在试验性的安装方面中进行的考查有助于规定操作参数和确定所期望的水质量以及识别可能出现哪些方面的问题。然而，特定单元操作确实认只能作为已安装的操作系统的验证的一局部来进行操作。在选择特定单元操作和水系统的设计特性时，应该考虑源水的质量、为后续处理步骤所选择的技术、水分配系统的范围和复杂性以及适当的药典要求。例如，在注射用水系统的设计上，最后的工艺〔蒸馏或根据正文所使用的其它经过验证的工艺〕必须能有效地减少细菌内毒素且必须进行验证。单元操作问题　　下面内容是关于所选择的单元操作、与它们相关的操作及验证方面的简单描述。并未讨论所有的单元操作，也未说明所有潜在的问题。其目的是着重以下问题：设计、安装　、操作、维护保养以及水系统验证监测参数方面。预过滤预过滤的目的－也被称为最初的、粗糙的或深层过滤－是为了去除来自源水中7-10µm的粒子的固体污染物，并保护下游的部件免受此颗粒的危害，而这些颗粒可能阻碍设备的性能并缩短它们的有效寿命。此粗糙的过滤技术主要利用筛分作用来捕获粒子并且具有高的“污物负荷〞的深层过滤介质。这样的过滤装置在广泛的设计和针对不同的应用方面都可以使用。，从颗粒床过滤器〔例如对于较大的水系统的多层过滤器或砂滤器〕到对于较小水系统的筒式过滤器，其去除效率和能力有很大不同。装置与系统配置在过滤介质的类型和工艺中的位置有很大的不同。颗粒状的或筒式的预过滤器常常位于，去除源水中的消毒剂的单元操作之前的水预处理系统。然而，这个位置并不能排除定期微生物控制的需要，因为，尽管在源水中存在消毒剂的情况下生长速度较慢，生物膜仍可以生长。可能影响深层过滤性能的设计与操作问题包括：过滤介质的沟流、泥沙的封堵、微生物生长以及不适当的反冲期间过滤介质的流失。控制措施包括：在使用与反冲期间压力与流量监测、消毒以及更换过滤介质。另外一个重要的设计内容是过滤器的尺寸，以防止沟流和介质丧失从而造成不适当的水的流速，并且正确的尺寸可以降低过度频繁反冲或较少的反冲或筒式过滤器的更换。活性碳粒状的活性碳床吸附低分子量的有机物和氧化剂，例如氯和氯胺的化合物，并能从水中去除它们。它们用于得到某一质量指标的水并保护下游的不锈钢外表、树脂以及膜不与之发生反响。在活碳性床的操作中主要的问题包括：容易长菌的特点；可能形成水力沟流；有机吸附的能力；不适当的水流速和接触时间；不能保持在原位进行再生；细菌、内毒素、有机化学物质以及细的碳粒子的脱落。控制措施包括：监测水流速和压差；用热水或蒸汽消毒；反冲；进行吸附能力的检测以及时常进行更换碳床。如果活性碳床用于减少有机物，它也适用于监测流入物与流出物的TOC。由于蒸汽的沟流，甚至不能穿透碳床，而导致用蒸汽对碳床进行消毒常常是不彻底的，意识到这点很重要。这种现象可以通过使用热水消毒来防止。意识到在粒状的碳粒子〔以及在去离子床和多层床上发现的粒子〕外表形成的微生物生物膜可以导致相邻的床粒子粘结在一起，也是非常重要的。当大块的粒子以此种形式凝聚在一起时，正常的反冲和床流化参数可能缺乏以分散它们，导致不能有效地去除所截留的碎片、松散的生物膜以及微生物控制

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