Deucravacitinib治疗银屑病研究进展 (1).pdf

治疗银屑病研究进展原晋湘 王甜雪 张峻岭 天津中医药大学研究生院天津 天津市中医药研究院附属医院皮肤科天津通信作者:张峻岭:.摘要 银屑病是由遗传和环境共同诱发、免疫介导的慢性炎症性皮肤病 酪氨酸激酶()和信号传导及转录激活蛋白()是细胞因子调节的主要信号通路在介导炎症和免疫反应中至关重要 是被美国食品药品监督管理局()唯一获批的 抑制剂该药是用于治疗中重度银屑病的首个创新药物其通过/通路介导关键炎症介质的转录参与银屑病的治疗相较于其他酪氨酸蛋白激酶()抑制剂 通过变构抑制以其高选择性抑制炎症通路的特点具有更大前景 本文总结了 在银屑病治疗中的作用机制及研究进展关键词 抑制剂 银屑病 变构抑制基金项目:天津市中医药重点领域科研项目(编号:)广东省科学技术厅 广东省重点领域研发计划项目(编号:):./:.()().()./.().:./银屑病是一种由多种免疫反应介导的慢性炎症性皮肤病影响着全世界约 的人口我国银屑病患病率由 年的./上升至 年的./带来了严重的疾病负担 对于多数患者传统药物可以控制和改善病情而部分患者则在长期的病程因耐药性、严重不良反应、药物相互作用等影响疗效一项研究表明 以上口服传统药物治疗的患者认为治疗负担过重另一项针对 名临床医师的调查报告显示医患双方对于传统口服药物治疗的安全性、耐受性、失应答均表示担忧 针对于此小分子药物是近年来治疗银屑病的新选择其药物半衰期较短生物利用度高不存在免疫原性精准靶向保证疗效和安全性 属于酪氨酸激酶()的一员其功能丧失性突变与银屑病的发生风险降低相关临床研究发现/通路可调控多种细胞因子信号参与银屑病的发生发展 本文通过总结/信号转导通路、的药物特性及研究进展为临床应用提供参考/通路在银屑病中的作用机制 是 家族蛋白成员之一(其他成员包括、和)是一种介导免疫信号的非受体酪氨酸激酶主要介导、和 型 驱动的信号通路参与多种免疫相关疾病的病理过程 是 结合的转录因子包括 其通过识别特定的 共有序列来诱导目标基因的转录位于 的下游表面受体被相关的 磷酸中国麻风皮肤病杂志 年 月第 卷第 期化激活后 传递细胞因子、生长因子和激素的信号从而调节细胞的增殖、分化和凋亡目前认为银屑病发病机制为多种细胞因子通过/轴刺激角质形成细胞过度增殖和介导关键炎症介质的聚集病理表现可见异常活化的 细胞在表皮或真皮中浸润 树突状细胞()在致病因素的刺激下分泌 诱导 细胞的活化和增殖进而分泌包括、和 等促炎细胞因子激活角质形成细胞促进表皮增生招募中性粒细胞等炎症细胞参与银屑病的发病过程一项针对 缺乏的小鼠表现出抗 病毒和适应性免疫功能受损原因之一是其体内 无法刺激 细胞分泌炎症因子另一项研究发现通过咪喹莫特和 造模的银屑病小鼠与 阳性相比 阴性的小鼠的耳缘肿胀明显降低 综上/位于银屑病发病机制的上游通过阻止 激酶活化可以阻断/通路进而抑制 与 的分泌以及 与 的分化和、等分泌防止银屑病皮损的出现 药物特性和作用机制 年 月 日美国食品药品监督管理局宣布 上市成为首个获批治疗成年中重度斑块状银屑病患者的 抑制剂 我国国家药品监督管理局也于 年 月 日受理该药物的上市申请 激酶具有催化激酶结构域(域)和调节激酶结构域(域)与底物结合促进 信号通路传导炎症信号 通过调节 来影响 激酶的活化 目前上市的 抑制剂均结合 结构域由于 家族的 结构域具有高度相似性不仅会影响药物治疗的特异性和选择性而且还会抑制正常的免疫机制 对 的选择性抑制比/高约 倍比 高 倍以上 并且 通过高选择性地结合到 的 结构域使 结构域的构象发生变化无法和底物结合导致 失活进而阻止受体介导的激活和下游信号转导该过程被称为变构抑制 治疗银屑病的研究进展.疗效.中重度银屑病.非亚洲研究进展国外进行的 临床随机对照试验主要有 项 自 年 月起澳大利亚首次进行期随机双盲临床试验()证明 安全性较高期随机双盲临床试验()显示 在 周时疗效优于安慰剂两项全球性、多中心、双盲、随机对照研究(和)分别纳入了 例患者和 例患者结果表明相较于阿普米司特和安慰剂在治疗中重度斑块状银屑病具有更好的疗效和更高的安全性基于这两项 期临床试验的积极结果美国食品药品监督管理局批准 上市 年 月 长期扩展试验()的两年试验结果证实 治疗成人中重度斑块状银屑病兼具持久的疗效期随机、双盲、单剂量和多剂量递增临床试验()纳入 例患者(试验组 对照组:)无严重不良事件发生并且两组间不良反应发生率无统计学差异表明 安全性和耐 受 性 良 好 在 期 随 机 双 盲 临 床 试 验()中纳入的 例中重度银屑病患者被随机分配到试验组(例)和对照组(例)试验组随机分为 组分别给予 (例)(例)(例)(例)和 (例)口服治疗 周时对照组和 个试验组达到银屑病面积与严重程度指数评分()的患者百分比分别为、和 达到 的患者百分比分别为、和 结果表明 在银屑病中疗效显著且随剂量递增而增强但需要更长时间和更多人数的试验确定其效果持久性和安全性 针对此局限性一项为期 周的期随机双盲临床试验()纳入 例中重度斑块型银屑病患者分别予以 (例)、安慰剂(例)、阿普米斯特 (例)接受安慰剂和未达到 的阿普米斯特患者分别在第 周和 周改用 周时三组的 的比例分别为.、.和.(.)达到/分别为.、.和.(.)/分别为.、.和.(.)周时 组和阿普米斯特组的 达标率分别.和.(.)表明其疗效显著优于安慰剂和阿普米斯特 第 周时组维持 和 /应答分别为.和.第 周从安慰剂转换为 组在 周时出现 和 /分别为.和.与持续接受去 组治疗的患者无统计学差异 另一项 周的随机双盲期临床试验()纳入 例中重度斑块型银屑病患者分为口服 /(例)、安慰剂(例)、阿普米斯特 /(例)三组 接受安慰剂和未达到 的阿普米斯特患者分别在第 周和 周改用 .周时 组达 的患者被重新随机分配给安慰剂或 组()未达到 的患者继续接受治疗 周时三组 的比例分别为、.和./分别为.、.和./分别为.、.和.周 组与阿普米斯特组 、/、/的比例分别为.:.:.:.第 周时 周达到 的 组患者持续治疗保持 和 /分别为.和.而分配到安慰剂组的患者在 周时 和 /分别为.和.两项期临床试验表明 疗效具有良好的持久性和安全性 更进一步 长期扩展试验()表明在第 周时 组和阿达木单抗组的 应答率为.和.证实 治疗成人中重度斑块状银屑病疗效持久.亚洲研究进展 在亚洲地区的两项随机对照临床试验主要是以中国患者为主的 和以日本患者为主的 一项以中国为主的亚洲随机、双盲的多中心 期临床研究()入组 例中重度斑块状银屑病患者其中.来自中国 随机分配至 组或安慰剂治疗 周后所有患者继续以盲态形式接受 治疗至第 周研究结果显示第 周时 组和安慰剂组达 、/(头皮皮损清除或几乎清除)的比例分别为.:.:.:.第 周时持续接受 的患者 维持稳定 升至.另一项以日本为主的随机、双盲的全球 期临床研究()中纳入的 例中重度斑块状银屑病患者被随机分配到 组(例)、阿普米斯特 (例)和安慰剂组(例)中 安慰剂组的患者在第 周交叉接受 治疗阿普米斯特组的患者在第 周没有达到 同样予以 治疗 结果显示在第 周时 组、安慰剂组和阿普米斯特组达 的比例分别为.、.和.达 /的比例分别为.、.和.第 周时 组和阿普米斯特组达达 分别为.和.达 /的比例分别为.和.证实了相较于阿普米斯特 对以中国和日本为主的亚洲中重度斑块状银屑病患者疗效更明显.银屑病关节炎一项 期随机双盲试验中纳入 例银屑病关节炎患者以 的比例随机分为安慰剂组、组 和 三组主要终点是第 周的美国风湿病学会()反应 是一项评价类风湿性关节炎疾病缓解程度的标准该标准包括患者关节压痛计数()、关节肿胀计数()、疼痛视觉模拟标尺()、医生总体病情评估()、患者总体病情评估()、物理功能评估()以及急性期反应物水平(或)如果患者 和 改善且以下五项参数中至少三项改善:、急性期反应物即为达到 结果显示在第 周服用 、和安慰组达 的比例分别为.、.和.两组与安慰剂组均有统计学差异(.和 .)对改善银屑病关节炎具有显著疗效.安全性 在临床试验中应用 治疗中重度银屑病主要不良反应是头痛、恶心、皮疹、上呼吸道感染、鼻咽炎、支气管炎和腹泻 在期临床研究中除安慰剂组中的一次中度先兆晕厥外所有不良反应的严重程度均为轻度 剂量递增到最大()时皮疹或痤疮最常见但均为轻度或中度局部应用糖皮质激素乳膏和过氧化苯甲酰乳膏、克林霉素溶液等反应良好 并且很少导致停药 期临床试验中 例患者中报告了 起严重的不良事件安慰剂组 例患者发生 起事件为出血性贫血和痔疮出血观察组中出现轮状病毒引起胃肠炎、由前庭功能障碍引起的头晕和意外眼外伤观察组和对照组因不良事件导致停药的人数比例相当 在两项期临床试验中 组、安慰剂组和阿普米斯特组不良事件的发生率及停药比例总体上相似 传统 家族治疗银屑病常见的不良反应包括高脂血症、血肌酐水平升高、肝酶水平升高、贫血、血小板、淋巴细胞、中性粒细胞减少以及带状疱疹和结核病感染 生物制剂治疗银屑病的不良事件包括自身免疫性疾病、恶行肿瘤、炎症性肠病、严重感染等 治疗银屑病关节炎没有严重的不良反应的发生 综上 的不良反应以轻度或中度为主发生严重不良事件和导致停药的不良事件极少 小结 基因与银屑病易感性相关其突变后功能缺失影响 型干扰素、和 信号通路在银屑病的作用 针对基因突变明确治疗靶点是近年药物研发的热点 作为全球首个获批上市的口服 抑制剂可下调/信号中国麻风皮肤病杂志 年 月第 卷第 期通路阻断细胞因子参与银屑病的发病进程国内多家药企都在开展 靶点药物的研发且已进入临床研究阶段 相较于常规 抑制剂常规治疗高选择性的 可减少泛抑制带来的脱靶效应在治疗中重度银屑病上显著疗效不良反应少安全性高 但其用量、疗程、联合用药选择等方面还需要更多临床研究的探索和验证参考文献 .():.李慧贤胡丽郑焱等.基于全球疾病负担()大数据的中国银屑病流行病负担分析.中国皮肤性病学杂志():.:().():.:.():.():.:.()/():.():.:().():.():.():.中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会.中国银屑病诊疗指南(完整版).中华皮肤科杂志():.中华医学会中华医学会杂志社中华医学会皮肤性病学分会中华医学会全科医学分会中华医学会中华全科医师杂志编辑委员会皮肤病与性病基层诊疗指南编写专家组.银屑病基层诊疗指南(年).中华全科医师杂志():./.():./:.():.():.():.():.():.:.():.:.:.():.():.():.:.():.:.():.():.():.():.:.:.:.():.().():.:.:.():.():./.()():.():.():.():.:().():.:.():.(收稿日期:)中国麻风皮肤病杂志 年 月第 卷第 期