HIV感染合并自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征1例报告.pdf

彭世秀，等.HIV感染合并自身免疫性肝炎原发性胆汁性胆管炎重叠综合征1例报告HIV感染合并自身免疫性肝炎原发性胆汁性胆管炎重叠综合征1例报告彭世秀1a，李春燕2a，黄爱萍2b，朱松涛1b，麦静1a，伍丽萍1a1 广汉市人民医院 a.感染科，b.消化内科，四川 广汉 618300；2 西部战区总医院 a.消化内科，b.病理科，成都 610083通信作者：彭世秀，（ORCID：0000000181746119）摘要：获得性免疫缺陷综合征（AIDS）主要侵犯人体的免疫系统，最终导致人体细胞免疫功能严重缺陷。自身免疫性肝炎（AIH）原发性胆汁性胆管炎（PBC）重叠综合征是由于自身免疫功能紊乱引起肝细胞及毛细胆管损伤，在自身免疫性肝病重叠综合征类型中较为常见，而AIHPBC重叠综合征合并HIV感染较为罕见。广汉市人民医院联合西部战区总医院报道1例HIV感染合并AIHPBC重叠综合征患者的诊治，为该类疾病临床诊治提供借鉴。关键词：HIV感染；肝炎，自身免疫性；原发性胆汁性胆管炎Human immunodeficiency virus infection comorbid with autoimmune hepatitisprimary biliary cholangitis overlap syndrome：A case reportPENG Shixiu1a，LI Chunyan2a，HUANG Aiping2b，ZHU Songtao1b，MAI Jing1a，WU Liping1a.（1.a.Department of Infectious Diseases，b.Department of Gastroenterology，Guanghan People s Hospital，Guanghan，Sichuan 618300，China；2.a.Department of Gastroenterology，b.Department of Pathology，The General Hospital of Western Theater Command，Chengdu 610083，China）Corresponding author：PENG Shixiu，（ORCID：0000000181746119）Abstract：Acquired immunodeficiency syndrome mainly invades the human immune system and eventually leads to serious defects in human cellular immune function.Autoimmune hepatitis（AIH）primary biliary cholangitis（PBC）overlap syndrome is a common type of the overlap syndrome of autoimmune liver disease and involves the damage to liver cells and bile capillaries caused by autoimmune dysfunction，while AIHPBC overlap syndrome comorbid with human immunodeficiency virus（HIV）infection is relatively rare.Guanghan People s Hospital，in collaboration with The General Hospital of Western Theater Command，reported the diagnosis and treatment of a patient with HIV infection and AIHPBC overlap syndrome，so as to provide a reference for the clinical diagnosis and treatment of this type of disease.Key words：HIV Infections；Hepatitis，Autoimmune；Primary Biliary Cholangitis艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（AIDS），其病原体为人类免疫缺陷病毒（HIV），亦称艾滋病病毒。HIV感染主要侵犯人体的免疫系统，包括CD4+T淋巴细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞等，表现为CD4+T淋巴细胞数量不断减少，最终导致人体细胞免疫功能严重缺陷，引起各种机会性感染和肿瘤的发生1。自身免疫性肝炎（AIH）原发性胆汁性胆管炎（PBC）重叠综合征属于自身免疫性肝病重叠综合征的一种类型，其本质是由于自身免疫功能紊乱引起肝细胞及毛细胆管损伤2，在自身免疫性肝病重叠综合征类型中病例报告DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.0212175临床肝胆病杂志第39卷 第9期2023年9月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.9，Sep.2023较为常见3，而AIHPBC重叠综合征在HIV感染者中同时存在较为罕见。本文报道 1例 HIV感染合并AIHPBC重叠综合征患者的诊治，为该类疾病临床诊治提供借鉴。1病例资料患者女性，60岁，2022年5月12日因“恶心3 d”就诊于广汉市人民医院。患者3 d前无明显诱因出现恶心，无呕吐、皮肤巩膜黄染，无厌油、纳差、乏力，无腹胀、腹痛、腹泻，无畏寒、发热，无头昏、头痛等其他不适，未于外院就诊及治疗。门诊以“肝功能不全，HIV感染”收入感染科住院治疗。患病以来，患者精神、食欲欠佳，睡眠可，大小便基本正常，体质量无明显变化。既往史：无药物服用史、饮酒史。半个月前因发现胆囊结石行术前检查，发现HIV1抗体阳性，无高效抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）史。查体：生命体征平稳，其余无特殊。肝功能示：ALT 173.00 U/L，AST 114.00 U/L，ALP 259.00 U/L，GGT 659.00 U/L，胆汁酸30.4 mol/L，总蛋白89.70 g/L，球蛋白44.30 g/L；免疫球蛋白：IgM 8.50 g/L，IgG 20.70 g/L；AIH检查：抗核抗体阳性胞浆颗粒型（1 1 280），抗线粒体抗体（AMA）阳性，AMAM2 亚型阳性。CD4+T淋巴细胞 1 017 个/L，CD8+T 淋巴细胞 1 331 个/L。肝炎病毒学检查均阴性。超声引导下行肝穿刺活检，病理结果（图 1）示：肝小叶结构大致正常；肝细胞浊肿，淤胆不明显，肝窦内见较多单个核细胞浸润，肝实质见碎屑样坏死及桥接坏死，局灶肝细胞核糖原化改变；汇管区小胆管轻度增生，间质较多淋巴细胞、浆细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润。符合中度慢性肝炎（G2/S2），倾向 AIH。结合实验室检查考虑诊断：AIHPBC重叠综合征。以替诺福韦300 mg（1次/d）、拉米夫定300 mg（1次/d）、依非韦伦400 mg（1次/d）抗HIV 治疗，并予以保肝、促进胆汁排泄；2022 年 5 月18 日给予强的松 30 mg（1 次/d）抗炎+熊去氧胆酸0.25 mg（3次/d）治疗；2022年6月16日复查肝功能各项指标较前明显下降，减量强的松为20 mg，1次/d，加用硫唑嘌呤50 mg，1次/d，继续熊去氧胆酸0.25 mg，3次/d治疗。2022年 7月 18日减量强的松为 15 mg，1 次/d，继续硫唑嘌呤 50 mg，1 次/d 及熊去氧胆酸0.25 mg，3 次/d 治疗。此外，患者仍为初始方案抗HIV病毒治疗。2022年 10月 18日复查肝功能：ALT 35.00 U/L，AST 32.00 U/L，ALP 114.00 U/L，GGT 146.00 U/L，胆汁酸 7.2 mol/L；免疫球蛋白：IgM 1.4 g/L，IgG 6.2 g/L，均正常。患者目前无恶心、呕吐，无腹胀、腹痛，无厌油、纳差、乏力，无皮肤黄染及瘙痒。2讨论HIV感染人体后引起一系列异常的免疫反应，病毒抗原的持续刺激使机体免疫系统处于异常增高的激活状态，除了CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞表达 CD69、CD38、HLVDR、CD59 等激活分子的水平持续升高，还包括B淋巴细胞、单核巨噬细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞的功能障碍与异常免疫激活1，激活的 CD8+T淋巴细胞清除 HIV 感染的 CD4+T淋巴细胞，从而引起CD4+T淋巴细胞计数减少4。自身免疫性肝病是指机体的免疫系统以患者肝细胞，或/和胆管上皮细胞作为攻击对象而导致的疾病。尽管自身免疫性肝病确切的发病机制尚不清楚，但因肝脏正常免疫耐受破坏、免疫效应细胞激活，导致具有炎症保护作用的调节性T淋巴细胞、B淋巴细胞数量减少或功能损伤，造成肝细胞或/和胆管上皮细胞持续炎症发展5。自身免疫性肝病是因T淋巴细胞的过度出点状坏死灶，黑色箭头为点状坏死；c，肝组织结构正常，肝实质腺泡三区灶性大泡性脂肪变性，绿色圈为脂肪变性的区域。图1肝穿刺病理结果（HE染色，200）Figure 1Pathological results of liver puncture（hematoxylineosin staining，200）注：a，肝组织结构正常，汇管区扩大，小胆管轻度增生，间质较多淋巴细胞、浆细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润伴中重度界面炎，肝实质见点状坏死灶，肝窦内较多淋巴细胞浸润。黑色箭头为点状坏死，红色箭头为嗜酸性粒细胞；b，肝组织结构正常，肝实质见多2176彭世秀，等.HIV感染合并自身免疫性肝炎原发性胆汁性胆管炎重叠综合征1例报告激活引起，而HIV感染是由于T淋巴细胞耗竭引起，截然相反的发病机理使得HIV患者中自身免疫性肝病的患病率极低。本例患者为老年女性，发现HIV抗体阳性，血生化示肝损伤，首先考虑为合并病毒性肝炎，或ART/其他药物的副作用、机会性感染以及非酒精性脂肪性肝炎等，后续检查结合患者病史排除了以上原因可能。考虑到患者血清IgG水平升高，自身免疫性抗体阳性，肝活检病理符合AIH的典型特征，根据 AIH 简化诊断标准6评分为 8 分，可以明确诊断AIH；并且患者ALP、GGT水平升高，AMAM2亚型阳性，肝活检病理提示小胆管轻度增生，可诊断为PBC。根据AIHPBC重叠综合征巴黎诊断标准7，本病例符合AIHPBC重叠综合征诊断。HIV是一种通过感染和破坏T淋巴细胞导致免疫系统活性降低的疾病，在HIV感染早期，可表现为多克隆刺激B淋巴细胞过度活化，从而引起IgG和IgA增高，自身抗体、循环免疫复合物存在和周围血B淋巴细胞数量的增加等8。以上特点进一步增加了HIV合并自身免疫性肝病诊断的难度。根据本例患者 HIV1 抗体阳性及血生化、自身免疫抗体、肝活检病理最终诊断为HIV感染合并AIHPBC重叠综合征。AIHPBC 重叠综合征合并 HIV 在临床极为罕见，因为两者具有相反的病理机制，HIV感染属于免疫缺陷，重叠综合征属于免疫激活。通过文献复习，尚未见HIV合并AIHPBC重叠综合征病例报道，但有少量HIV合并AIH病例报道9，这些患者大部分是在ART免疫状态恢复后发生AIH，其原因是AIDS患者在ART后免疫功能恢复过程中，一般在3个月内，可能会出现免疫重建炎性综合征，其定义为：免疫系统的重建伴随着针对病原体或自身抗原的反应。恢复的免疫功能针对自身抗原可导致新发自身免疫性肝病的出现或药物治疗诱发自身免疫性肝病10。本例患者入院半个月前发现HIV1抗体阳性，流行病学史不详，入院时有恶心，无其他不适症状，CD4+T淋巴细胞未见明显下降，提示HIV感染处于急性期可能性大，并且暂时未启动ART，不支持免疫重建炎性综合征。在HIV感染急性期免疫系统尚完好，CD8+细胞毒性T淋巴细胞作为一种能特异性杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞或同种异体移植细胞的免疫效应细胞，为清除HIV，异常的免疫激活会导致其应答的增强，而细胞毒性T淋巴细胞应答的增强导致容易攻击自身抗原，并且产生IFN和TNF，诱导肝细胞凋亡及细胞周期阻滞11。结合本例患者情况，其有可能因抗HIV而异常的免疫激活触发自身免疫性肝病8。另一种可能是在感染HIV之前患者已有AIH合并 PBC，但既往处于无症状的隐匿起病状态。目前HIV感染合并自身免疫性肝病的机制还不明确，需进一步研究。对于HIV感染合并自身免疫性肝病的治疗暂无标准。回顾文献，Chaiteerakij等9通过对13例HIV感染合并AIH患者的分析，提出感染HIV的AIH患者可以采用与无HIV感染者类似的免疫性抑制剂治疗，治疗后大多数患者的肝生化指标快速改善，随后疾病缓解，但通常需要低剂量免疫抑制药物长期维持治疗，以防止疾病复发。由于HIV感染者的免疫功能明显受损，诊断为AIDS患者CD4+T淋巴细胞数量严重降低时，使用大剂量的免疫抑制药物风险较高，对于此类患者应先使用ART，待CD4+T淋巴细胞升高后再行免疫抑制治疗。本例患者考虑因处于HIV感染急性期，异常的免疫激活诱导了自身免疫性肝病的发生，并且CD4+T淋巴细胞尚正常，故给予免疫抑制剂联合熊去氧胆酸治疗，并及时予以ART。通过随访生化指标，目前治疗应答较好，未见明显并发症，后续将继续随访监测。综上，本文报道了 1例 HIV 感染合并 AIHPBC重叠综合征的罕见病例，HIV感染可与自身免疫性肝病同时存在，通常在急性感染期或ART后免疫重建时发生，故对于HIV/AIDS患者出现肝损伤，排除病毒性肝炎、药物性肝损伤和非酒精性脂肪性肝病等疾病外，还需进一步排查自身免疫性肝病可能，及时完善IgG、自身抗体等检查以进一步鉴别诊断。对于在HIV感染中诊断明确的自身免疫性肝病患者，可采用免疫抑制治疗，但需密切关注感染等并发症。伦理学声明：本例报告已获得患者知情同意。利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：彭世秀、黄爱萍负责课题设计，资料分析，撰写论文；朱松涛、麦静、伍丽萍参与收集资料；李2177临床肝胆病杂志第39卷 第9期2023年9月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.9，Sep.2023春燕负责修改论文并最后定稿。参考文献：1 Acquired Immunodeficiency Syndrome and Hepatitis C Professional Group,Society of Infectious Diseases,Chinese Medical Association;Chinese Center for Disease Control and Prevention.Chinese 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