ERK1_2信号通路与肿瘤关系的研究进展.pdf

内科2023年10 月第18 卷第5期综述477ERK1/2信号通路与肿瘤关系的研究进展班碧秀孙志刚？1广西医科大学第一附属医院临床营养科,南宁市2广西医科大学第一附属医院职工门诊,南宁市【提要】胞外信号调节激酶（ERK)可以将细胞信号从受体传导至细胞核，是负责细胞外刺激的经典丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)通路。相关研究表明ERK通路的激活与许多肿瘤的发生发展密切相关，许多作用于ERK通路上游的抑制剂都表现出抗肿瘤活性。ERK1和ERK2是MAPK/ERK通路最重要的分子，因具有同质性，统称为ERK1/2。ERK 1/2 可以磷酸化多种底物，参与细胞的增殖、分化、迁移、侵袭、凋亡、癌性转化等重要过程。本文就ERK1/2信号通路及其与肿瘤增殖、凋亡和迁移侵袭的相关性进行综述,以期更好的指导肿瘤治疗。【关键词】ERK1/2信号通路；肿瘤；增殖；侵袭；调亡；综述【中图分类号】R73D0I:10.16121/45-1347/r.2023.05.15丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)是将信号从细胞表面传递至细胞核内部的重要的载体,MAPK级联通路具有调节细胞增殖、分化和应激等机体的重要功能1,其包括胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK)家族、p38蛋白激酶家族和c-Jun氨基端激酶家族2 。ERK 的过度激活经常发生在肿瘤的发生与发展的过程中,与肿瘤细胞的存活或凋亡密切相关3,目前已鉴定出ERK1ERK 5共5个亚族2 。ERK1为丝氨酸激酶,ERK2为苏氨酸激酶,ERK1/2信号通路又称p42/44MAPK信号通路，是目前研究最透彻的MAPK途径。ERK1/2信号通路的异常与很多疾病的发生和发展都存在紧密联系,其与肿瘤的关系也是肿瘤学研究领域的重要方向。本文就ERK1/2信号通路及其与肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭的相关性进行综述。1ERK1/2信号通路的概述1.11ERK1/2信号通路的发现及其结构特点ERK1和ERK2被认为是MAPK/ERK通路的最重要的异构体,分子量分别是440 0 0、42 0 0 0。人类的ERK1分子由37 9个氨基酸残基构成,ERK2则由36 0 个氨基酸残基构成。ERK1 和 ERK2 的结构高度保守,是同一基因的两个不同剪接变体编码的蛋白质,两者的氨基酸序列存在8 4%的相同部分4,二者在体外有相同的作用底物,功能有重叠,因此统称为ERK1/2。ERK1/2具有信号特异性，不但是膜蛋白,而且在MAPK途径中作为转录因子。ERK1和ERK2之530021;530021【文献标识码】A【文章编号】16 7 3-7 7 6 8(2 0 2 3)0 5-0 47 7-0 4间最明显的结构差异是ERK1中存在异亮氨酸，而ERK2 中有亮氨酸存在5-6 1.2ERK1/2的激活与核转运ERK激酶家族属于酪氨酸蛋白激酶。ERK信号通路是一个典型的MAPK信号级联，由三类蛋白激酶组成，分别为MAP3K、M A P2 K 和MAPK7。ERK 1/2 信号通路，又称Ras/Raf/MEK/ERK信号通路，是一个典型的三层级联瀑布反应,包括激活蛋白-1、原癌基因 c-Fos 蛋白和含有ETS结构域的蛋白Elk-1,在信号转导通路和转录因子的功能中起重要作用“8 。ERK1/2具有许多底物结合位点,是一个多功能的丝氨酸激酶/苏氨酸激酶,能够磷酸化多种底物,包括蛋白激酶、信号效应器、细胞支架蛋白和核转录调节因子8 。在细胞外信号（如生长因子、炎症、缺血缺氧等)刺激下,ERK1/2激活,在细胞质中激活一系列蛋白激酶,或使细胞成分发生磷酸化,进人细胞核；或使转录激活因子磷酸化,从而调控基因的表达,参与细胞的生长、增殖、分化、侵袭和凋亡等多种生理功能9-10 02正ERKI/2 与肿瘤的相关性细胞信号转导通路的异常与细胞癌变有关，而Ras-ERK通路的功能障碍是大多数癌症发展的主要诱因 。ERK是与肿瘤形成有关的一种中心激酶,对细胞的生长和凋亡具有非常重要的作用12 ,ERK1/2能够磷酸化大量底物，从而调节细胞增殖、分化、存活,以及肌动蛋白细胞骨架迁移和血管生成等生物过程L13-141。ERK 1/2 易位对细胞周期478GiS期的进展至关重要，抑制ERK1/2信号通路，可下调B淋巴细胞瘤(Bcell Lymphoma,Bcl)-2蛋白、上调Bcl-2 相关X(Bcl-2-associated X,Bax)蛋白,降低肿瘤细胞侵袭能力,促进肿瘤细胞凋亡15。2.1ERK1/2与肿瘤细胞增殖的相关性细胞失控性增殖是恶性肿瘤最基本的生物学特征16 。恶性肿瘤的特征包括促进细胞增殖、抗凋亡、诱导血管形成、促进转移和侵袭、调节能量代谢等。ERK1/2通过磷酸化调控一系列核转录因子,根据初始刺激调控基因的表达。此外,激活的转录因子,如活化蛋白-1 复合物,可以直接影响细胞周期蛋白,从而影响细胞周期蛋白依赖性激酶,这些激酶调节细胞周期,驱动细胞从G,期进S期17 。ERK1/2可以调节氨甲酰磷酸合成酶I18,催化嘧啶核苷酸从头合成的（初始)限速步骤,参与细胞的G,/S 和 G,/M转变19。ERK1/2可促进结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤中的免疫逃避2 0 。研究表明,抑制ERK1/2信号通路后,整合素v诱导的人肺癌细胞A549细胞增殖减少2 12.2ERK1/2与肿瘤细胞凋亡的相关性细胞凋亡在肿瘤的发生、发展中起着重要作用。细胞发生调亡时，会出现细胞形态、遗传物质和细胞器等方面的改变。研究表明,塞来昔布可显著地抑制 p-ERK（磷酸化的ERK,ERK的活化形式）的表达,从而促进肝癌细胞的凋亡2 2 。间充质同源盒蛋白2 通过影响磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路和ERK1/2信号通路在乳腺癌中发挥了抑癌作用2 3。利多卡因和布比卡因局麻药可以通过影响MAPK级联通路，诱导人甲状腺癌细胞凋亡2 4抑制MAPK/ERK信号通路可以减弱食管鳞状细胞癌的侵袭和转移2 5。以上均表明ERK1/2信号通路可以启动细胞凋亡的内源性途径。ERK1/2参与肿瘤细胞凋亡的机制可能为：（1)ERK1/2的激活增加p53蛋白的活性2 6-2 7 。p53蛋白在细胞激活后调控细胞周期、防止细胞癌变的发生2 8 。ERK1/2信号通路除参与细胞增殖的底物的磷酸化外,还调控细胞肿瘤抗原p53的磷酸化8 。（2)SD大鼠体外实验发现，抑制MAPK/ERK信号通路，Bax蛋白表达明显降低2 9。Bcl-2蛋白是最重要的抗凋亡蛋白之一,Bcl-2蛋白表达水平上调可增强细胞的抗凋亡能力，而Bcl-2蛋白表达水平降低则促进细胞调亡的发生。Bax是最早发现的Bcl-2家族蛋白,在表达增加时可促进细胞死亡。芒柄花素可以增加神经胶质瘤C6细胞的Bax和 Caspase-3/9的表达水平,降低Bcl-2表Internal Medicine,Oct.2023,Vol.18,No.5达,达到抗细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用30(3)ERK/MAP激酶参与钙蛋白酶介导的凋亡,影响钙蛋白酶、钙蛋白酶抑制剂的基因转录31。钙蛋白酶是一种钙依赖性蛋白酶,活化后不仅可以裂解细胞骨架和结构蛋白,损伤溶酶体膜,还可破坏Bax功能，诱导细胞凋亡的发生32 。（4)ERK1/2信号通路的激活可维持线粒体的正常功能。ERK1/2信号通路受抑制时,Bcl-2蛋白水平下调,线粒体损伤增加,细胞色素C 从线粒体释放到细胞质，人肝癌HeLa细胞的死亡增多332.3ERK1/2参与肿瘤细胞迁移和侵袭的相关性黏附、降解和迁移是肿瘤细胞侵袭和转移的三个阶段。ERK/MAPK信号通路与肿瘤的侵袭和转移密切相关。镉激活肺癌A549细胞的ERK-MMP2通路，从而诱导癌细胞的迁移和侵袭，说明MAPK/ERK信号通路与肿瘤细胞侵袭和迁移正相关34。有研究证实,p-ERK1/2 的表达与胰腺导管腺癌的转移有关3。ERK1/2参与肿瘤细胞迁移和侵袭的机制可能为：(1)ERK参与细胞外基质的降解。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，M M P）属于钙依赖的含锌内肽酶家族，参与组织的重塑，降解细胞外基质36 。过表达MMP有利于肿瘤的侵袭和转移，抑制MMP的表达则相反。MMP-2、M M P-9属于MMP家族成员IV型胶原酶，核心功能是分解基底膜胶原和明胶37-38 。p-ERK可增加MMP-2和MMP-9的表达,促进胞外基质降解，使细胞更容易穿透基底膜,有利于肿瘤细胞的侵袭和转移。研究显示,芒柄花素可以抑制卵巢癌A2780和SKOV3细胞的增殖、迁移和侵袭,这一作用与MMP-2/9蛋白降低和ERK信号通路抑制有关39。（2)抑制ERK1/2信号通路，可以下调黏附分子CD44 蛋白表达,减弱肿瘤细胞的黏附作用40 。ERK信号通路被激活后，可增强肌动蛋白-肌球蛋白收缩力和细胞运动,强化细胞迁移能力41。(3)ERK1/2信号通路与趋化因子诱导的细胞转移和侵袭有关。管彩虹等42 研究发现，趋化因子CCL22可以增加p-ERK蛋白表达,增强肺癌SBC-5细胞的迁移和侵袭。（4）ERK可增强微小RNA-21的表达水平。研究表明，使用信号通路抑制剂阻断ERK1/2MAPK信号通路可抑制Eca109细胞的增殖和迁移,其可能的机制是ERK1/2MAPK信号通路正向调控微小RNA-21 的表达43。（5）肿瘤的生长和转移依赖于血管生成,而阻断血管生成是肿瘤治疗领域的研究热点之二44。血管内皮生长因子（vascular内科2023年10 月第18 卷第5期endothelial growth factor,VEGF)是重要的促血管生成因子,可以增强肿瘤组织的血管形成,而ERK信号通路激活后可增加VEGF在肿瘤细胞中的表达,促进血管的形成45-4。有研究证明,YKL-40 基因的下调通过调控子宫内膜癌中VEGF/VECF受体2 和ERK1/2信号通路抑制肿瘤血管生成,抑制ERK信号通路,则可抑制肿瘤的生长和转移48 3展望目前，肿瘤的发生发展机制尚未被完全阐明，有关肿瘤的研究也从细胞水平到分子水平逐渐地深人。细胞内的信号通路的关系错综复杂，具有多样的生物学效应；然而,细胞内各种信号通路之间的相互作用机制仍不清楚。信号通路对细胞的作用需要更多更深入的研究,以阐明其在肿瘤发生和发展中的重要作用,这对肿瘤治疗的研究将是很大的促进和帮助。参考文献1 Sabio G,Davis RJ.TNF and MAP kinase signallingpathwaysJ.Semin Immunol,2014,26(3):237-245.2Plotnikov A,Zehorai E,Procaccia S,et al.The MAPKcascades:signaling components,nuclear roles andmechanisms of nuclear translocation J .Bio c h imBiophys Acta,2011,1813(9):1619-1633.3Santarpia L,Lippman SM,El-Naggar AK,Targeting theMAPK-RAS-RAF signaling pathway in cancer therapyJ.Expert Opin Ther 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