儿科用药概论.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一节 儿科药物基本概念,药物是用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症、用法和用量的物质，儿科药物是主要用于儿童的药物，也包括对胎儿和乳儿有影响的药物。药物的来源：一是来自自然界，习惯上称为天然药物，包括大多数中药及部分西药。古代药物大多为天然药物。二是来自人工制备，主要是化学制备，包括习惯上称为西药的多数药物。近代药物大多为人工制备的药物,第一节 儿科药物基本概论,一、儿科药物与儿科临床,诊断学与治疗学是临床工作的两大基本内容。治疗学方法可分为药物治疗与非药物治疗两个方面。药物治疗一般是通过应用药物的手段达到缓解或治愈疾病的目的。儿科药物治疗是儿科治疗学的主要手段，儿科药物是进行儿科药物治疗的物质基础。在进行非药物治疗时，如手术治疗，往往也离不开适当的药物。要得心应手地进行药物治疗，必须具备充分的药物知识，了解各种药物的性能。,第一节 儿科药物基本概论,二 、药物作用,药物作用是药物与机体相互作用的形式与过程，药物对机体（包括病原体）的作用主要表现为药效学与毒理学，机体对药物的作用主要表现为药物代谢动力学的过程。药效学包括药物对机体引起的生理功能的兴奋或抑制，对病原体通过干扰其代谢而抑制生长繁殖等。但事物是复杂的，同一药物对不同组织器官可以产生不同的作用。,第一节 儿科药物基本概论,二 、药物作用,药物对人体的作用除治疗作用外，还有与治疗无关的甚至是有害的作用（即毒性作用），称为不良反应。药物具有两面性，可治病，但使用不当亦可致病。儿童是处于迅速生长发育过程中的不成熟个体，具有独特的生理特点，因而对药物具有特殊的反应性。不但与成人有很大的差异，不同年龄阶段儿童之间亦存在一定的差异，药物对儿童的不良反应与成人有所不同，有的后果也比成人严重。,第一节 儿科药物基本概论,三 、儿科药物使用对象,儿科医学的对象从胎儿、新生儿、婴幼儿、学龄前儿童、学龄儿童到青春期儿童，我国习惯曾经以14岁以下儿童为对象，近年世界卫生组织（WHO）规定18岁以下（未成年人）为对象，此亦为儿科药物使用对象。,第一节 儿科药物基本概论,三 、儿科药物使用对象,通常以妊娠初8周为胚胎发育期，妊娠8周至出生为胎儿期，胎儿娩出结扎脐带是开始至出生后28d为新生儿期，出生后7d内为新生儿早期，728d为新生儿晚期。通常又将妊娠满28周到出生后1周称为围生期。出生后至1周岁为婴儿期或乳儿期，出生后第2和第3年为幼儿期。36岁为学（龄）前期。6岁至青春发育期前（一般为1112岁）为学龄期，此后为青春前期，为儿童过度到成年的发育阶段。儿科用药对象一般到18岁青春期为止。,第一节 儿科药物基本概论,三 、儿科药物使用对象,孕37-42周娩出。出生体重2500g者为足月产儿;孕28-37周娩出,体重1000-2500g者为早产儿(未成熟儿),也有把出生2500g 者统称为低重儿,把出生体重100-200的物质难以通过这类膜孔.肠绒毛肾小球以及某些毛细管内皮细胞的膜孔较大,约4nm,可允许较大分子甚至连白蛋白那样的分子有时也能通过.对胎盘而言,膜孔大小介于上述两者之间,膜孔直径约1nm,多数药物分子量在250500,可以通过.而分子量在5001000的药物就不易通过了.对分子量1000者,几乎不能通过胎盘.,第二节 胎儿、哺乳与用药,(3)药物与蛋白的结合程度:药物与血浆蛋白结合后,不易通过胎盘.因此,某些与血浆蛋白结合率高的药物,如磺胺,巴比妥等就较难通过胎盘.,第二节 胎儿、哺乳与用药,根据分娩时测得的脐血和母血中药物浓度的比例,可了解某些药物经胎盘转运的情况.某些药物分泌时脐血浓度与母血浓度的比例列举如下:哌替啶0.72.0,吗啡0.25,地西泮静脉注射1.0(肌内注射2.7),奥沙西泮1.35,布比卡因(硬膜外)0.10.25,利多卡因(颈椎旁)1.0,青霉素G0.060.70,氨苄西林0.40.8,利福霉素0.04,四环素0.6.,第二节 胎儿、哺乳与用药,二.药物对胎儿的影响,胎儿期的特点是细胞分化,组织器官发育特别迅速,易受药物等诸多外界因素影响.胎儿各组织器官及细胞的分化时间有迟有早.一般讲胚胎各器官的分化形成大约起始于妊娠的第20天,到妊娠3个月时组织器官形成.若在此期间给孕妇用药,就可能干扰部分胚胎组织的正常分化.任何一群细胞受到干扰时就可以陷入与其他部分不相应的分化期.如胚胎继续发育,就会由于某一组织或器官不能正常发育而形成先天性畸形.,第二节 胎儿、哺乳与用药,在14周以后,组织器官分化大体完成,造成畸形的可能性相对较小,但此时胎儿仍在继续生长发育,若用药不当仍可能影响胎儿生长与功能发育,形成耳聋,失明,智力低下,甚至死胎等.,产前用药,若分娩时胎儿体内药物未完全清除,胎儿娩出后即可继续受到药物作用,例如产前3h内注射地西泮,产后24h内胎儿血药浓度仍可高于母血,从而引起出生婴儿允吸力减弱,体温不升,窒息等.,第二节 胎儿、哺乳与用药,胎儿各组织,器官细胞分化形成时间有先后.了解各主要组织器官细胞分化形成的时间,有助于理解胎儿发育过程中药物的致畸性.,第二节 胎儿、哺乳与用药,不同组织器官,不同发育阶段对药物的敏感性不同.若在胎儿发育过程中,某一组织处在细胞分化,形成阶段时接触了对其敏感的药物,干扰了相应组织的分化,那么形成先天性畸形的危险性就很大.药物对胎儿可能产生的一切不良后果,其性质和程度与药物本身的性质,接触药物的浓度(即胎儿体内药物浓度),接触持续时间的长短等有关.后者不但与孕妇用药的剂量大小,疗程长短有关,尚与药物在母亲体内分布,药物的胎盘转运及胎盘屏障有关.,第二节 胎儿、哺乳与用药,对胎儿可能致畸形或产生不良后果的药物,类 别,药 名,用药时间,临床,意义,不良后果,备 注,抗,肿,瘤,药,甲氨蝶呤,环磷酰胺,妊娠早期,（孕期14周内）,妊娠早期,（孕期14周内）,肯定,肯定,头部畸形（无脑儿、脑积水、兔唇）、流产等,腭裂、耳、鼻、四肢畸形，智力低下，死胎,与其他抗肿瘤药合用危险性更大,第二节 胎儿、哺乳与用药,类 别,药 名,用药时间,临床,意义,不良后果,备 注,抗菌药物,庆大霉素,红霉素,磺胺,整个孕期,整个孕期,（长期用药）,整个孕期,可能,可能,可能,羊膜液中血药浓度为母血的3/12/1可损害胎儿内耳与肾,肝损害,分娩时用磺胺药可引起胆红素血症、核黄疸,孕期最好不用,第二节 胎儿、哺乳与用药,类 别,药 名,用药时间,临床,意义,不良后果,备 注,激素类药物,肾上腺皮质激素,孕激素,去甲肾上腺素,妊娠早期（孕初14周内）,整个孕期,妊娠后期,肯定,肯定,可能,无脑儿、腭裂、兔唇、流产、死胎等,女胎男性化，阴蒂肥大，雌雄同性。女婴迟发肿瘤，骨龄增加,引起子宫收缩、早产,主要在孕早期,第二节 胎儿、哺乳与用药,三、药物与哺乳,一般认为母乳中药物浓度不高，但新生儿肝、肾功能相对不健全，有可能发生药物蓄积，且新生儿血浆中蛋白浓度较低，没有足够的血浆蛋白与药物结合，且新生儿部分血清为结合力较低的胎儿蛋白，游离药物浓度相对较高，因此，给哺乳母亲用药前，必须考虑药物对婴儿安全的影响。,第二节 胎儿、哺乳与用药,一般讲可以直接给婴儿应用的药物也可以给母亲应用，而给母亲应用的药物婴儿通常不用。必须用时需查找此药在乳汁和婴儿血中浓度的资料作为用药依据。如缺乏资料，母亲用药期间最好考虑暂时人工喂养，不然需密切观察婴儿有无中毒症状。在母亲有效治疗的同时，为减少对婴儿的危险，可采取如下措施,；（1）避免在血药浓度高峰期间哺乳；（2）用单剂疗法代替多剂疗法；（3）选用短效药物或其他较安全药物，例如母亲泌尿道感染时不用磺胺而改用氨苄西林代替等。,第二节 胎儿、哺乳与用药,（一）药物在乳汁中的分布,药物从母亲血浆转移乳汁的量，不仅与母亲用药的剂量和疗程长短有关，也与药物的分子结构、理化性质、水溶性或脂溶性、解离程度等有密切关系。药物在乳汁中的浓度与母亲血浆中浓度不完全一致，可分为三种情况。,第二节 胎儿、哺乳与用药,1.药物在乳汁中的浓度低于母亲血浆中的浓度,多数药物在乳汁中浓度低于在血浆中的的浓度，药物通过哺乳进入婴儿体内的量少，不足以发挥药理作用或毒副作用，例如青霉素、链霉素、头孢唑林、阿托品、苯海拉明、水杨酸、水合氯醛、呋喃妥因、维生素,B,12,及维生素K等。,第二节 胎儿、哺乳与用药,2.,药物在乳汁中的浓度相近于母亲血浆中的浓度,该类药物有异烟肼、地西泮、地高辛、茶碱、氯丙嗪、溴化物、碘化物、四环素、氯霉素、磺胺嘧啶、苯巴比妥、苯妥英钠、麦角胺等。药物通过母乳进入婴儿体内的量，有可能发挥药理作用或毒理作用。,第二节 胎儿、哺乳与用药,3.药物在乳汁中的浓度高于母亲血中浓度,仅有少数药物属于这一类，如红霉素、维生素A、维生素B、维生素C、钙、DDT（农药）、硫氧嘧啶等。该类药物可随母乳进入婴儿体内，发挥药理或毒理作用。,第二节 胎儿、哺乳与用药,（二）哺乳期宜禁用或慎用的药物,1.哺乳期乳母用药对婴儿的影响 由于婴儿每日摄入母乳量大，某些药物，特别是在乳汁中浓度超过或接近母亲血浆中浓度的药物有可能引起一定程度的药物反应。临床可以看到：,（1）乳母长期服用巴比妥类和非巴比妥类镇静药、安定药、安眠药、乙醇等可引起婴儿嗜睡，呼吸反应差，生长发育迟缓，体重不增。,第二节 胎儿、哺乳与用药,（2）乳母服用硫氧嘧啶、甲苯磺丁胺（D860）可分别引起婴儿甲状腺和胰岛功能减退。,（3）母乳含有某些抗生素或抗菌药，如四环素、氯霉素、磺胺、甲硝唑、异烟肼等可能引起婴儿乳牙黄染、高胆红素血症、维生素B,6,缺乏等。,（4）烟、酒可通过母乳危害婴儿。有报道乳母每日吸烟20支以上可引起婴儿烟碱中毒，日饮葡萄酒750ml以上可引起婴儿乙醇中毒。,第二节 胎儿、哺乳与用药,（5）由于缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶，母亲服用伯氨喹类药物或吃蚕豆后可引起婴儿急性溶血。,（6）可待因、美沙酮、苯妥英钠、麦角胺、氨基比林、双香豆素、二氢睾丸酮等均可对乳儿产生影响。此外，环境污染物亦可通过母乳危害婴儿。,第二节 胎儿、哺乳与用药,2.禁用、少用、慎用药 根据乳母用药对婴儿可能产生的危害程度不同，大致可分为禁用、避免使用、慎用三类，举例如下：,（1）禁用药物；四环素类、氯霉素、甲硝唑（灭滴灵）、吲哚美辛（消炎痛）、西咪替丁、他巴唑、二氮嗪、苯茚二酮、麦角胺、溴隐亭、环磷酰胺、甲氨蝶呤、金盐、理盐、造影剂、碘及碘化物、光化学疗法等。如因病情必须使用此类药物，用药期间应停止哺乳。,第二节 胎儿、哺乳与用药,（2）应尽量避免使用的药物：克林霉素、喹诺酮类、磺胺类、异烟肼、巴比妥类、苯妥英钠、抗精神病药、抗组胺药（H1受体阻滞药）、茶碱、美沙酮、口服避孕药、乙醇等。,（3）应慎用的药物：三环类抗抑郁药、甲状腺素、阿司匹林、泼尼松等。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,一.新生儿生理特点和用药关系,胎儿生活在母亲子宫内温暖的羊水中并与外界隔绝。从母体娩出脐带剪断之时起，便停止了与母亲的直接关系，开始了自己独立的适应外界环境的新时期，即新生儿期开始，为了适应外界生存环境，新生儿生理功能需进行有利生存的重大调整，在解剖生理上发生一系列重要变化，约在1个月内功能逐渐完善。这段生命时期称新生儿期，主要是肺呼吸的建立、血循环的改变、消化和排泄功能的开始等。迅速变化的生理过程是新生儿期的显著生理特点。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,新生儿期的生理和代谢过程处在迅速变化阶段，其体内的药物代谢动力学过程亦随之发生迅速变化。新生儿期药物的吸收、转运、分布、代谢、排泄等体内药物处置过程均有其特殊性。若将正常人或成年人的研究资料应用于新生儿，所给剂量和用法可能无效或引起中毒。新生儿剂量不能单纯以成人剂量机械的折算，也不能原样照搬年长儿剂量。必须考虑新生儿的胎龄和实足年龄所反映的成熟程度，根据药物特性按日龄计算，才能使剂量不至于过量或不足而影响疗效及毒性反应。与新生儿用药有关的特点如下：,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,（一）给药途径与药物吸收和生物利用度,新生儿除一般的口服、注射、吸入、外敷等给药途径外，尚有哺乳输入，初生数日的新生儿还可以做脐带血管注射。根据儿童、特别是新生儿的生理状况，影响药物吸收的独特因素包括口服药物时的胃肠功能和用药部位的血流量等。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,1.胃肠功能对口服药物吸收的影响,（1）新生儿出生后胃肠道迅速发生显著的生理改变,：,胃生理容量,，出生后从第1天到第10天新生儿胃的平均生理容量（ml/Kg）分别为2，4，10，16，19，21，23，24，25，27；1岁小儿为45；成人为60。由于幽门括约肌收缩较强，喷门括约肌较弱，以致胃内容物在哭闹时易反流入食管而引起呕吐。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,肠道,：新生儿肠道长度约为身长的8倍，幼儿则为6倍，成人为45倍。大、小肠道长度之比新生儿为1：6，成人1：4。胃仅表现收缩而很少蠕动，胃排空时间长达68h，因此，主要在胃内吸收的药物，比预计的吸收更完全。小肠主要表现为分节运动，主要在十二指肠中吸收的药物吸收推迟，出现作用较慢。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,胃液酸度,：刚出生时，胃液Ph6，24h内胃液酸度显著增加，pH值降为1。因此，在酸性环境中易失活药物此时不宜口服。随着胃酸分泌明显减少，出生后10d，基本上处于无酸状态，以后酸度又逐渐增加，到3岁时才达到成人水平。因此，新生儿口服药物吸收较难预料。胃肠道吸收功能有较大个体差异。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,（2）由于新生儿消化道特点，可使有些药物口服吸收量较成人增加，有些较成人减少。,口服后药物吸收速率（生物利用度）较成人增加者，如青霉素G、氨苄西林、萘夫西林、阿莫西林等；口服后药物吸收较成人减少者，如苯妥英钠、苯巴比妥、庆大霉素、利福平、核黄素、对乙酰氨基酚等；口服吸收量与成人相似者，如地高辛、地西泮、磺胺类、甲氧苄啶、头孢氨苄等；病理情况下，如腹泻或胃肠道疾病，可减少某些药物如头孢氨苄、氨苄西林等的吸收；有些药物吸收不规则，例如氯霉素口服吸收较慢且无规则。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,2.用药部位的血流对注射给药的影响,新生儿平均心率为116146/min。新生儿心脏排血量为180240ml/（Kg.min），比成人多2-3倍。血流速度快于成人，循环一周仅需12s，成人为22s。新生儿肌内或皮下注射后的吸收和成人一样主要取决于注射部位的血流速度。新生儿由于肌肉组织较少，皮下组织相对量较大，血循环较差。当这些部位的灌注减少时，情况更为复杂，药物可滞留在肌肉中，吸收变的不规则，难以预料。药物储积于局部，灌注突然改变时，进入循环的药量可意外聚增，导致血药浓度升高而引起的中毒。这种情况对强心苷类抗生素、抗惊厥药尤为危险。静脉注射给药速度最快，药效也较可靠。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,3.皮肤或黏膜对吸收的影响,新生儿皮肤、黏膜、肺泡等相对面积（m2/Kg）大于成人或年长儿，且黏膜较嫩，皮肤角化层薄，故给药外敷后被动转运吸收速度较快。某些药物可以通过黏膜或皮肤给药，如小儿口服滴剂、口腔膜剂、喷雾剂、通过直肠黏膜吸收的栓剂、微型灌肠剂、通过皮肤吸收的贴敷剂以及经皮肤给药制剂等。新生儿黏膜血管丰富，药物吸收迅速，是一种方便的给药途径。某些外用药或破损时局部用药过多，可使药物因吸收过多而引起中毒。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,4.特殊给药途径,初生数日内的新生儿，必要时还可以通过脐带血管内注射给药。某些药物，如红霉素可浓集于乳汁中，母乳中红霉素浓度较母亲血浆中的浓度45倍。故必要时可通过哺乳给药。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,5.给药途径的选择,新生儿口服药物吸收差异大，患病时口服吸收不可靠。肠黏膜炎症时，平时不吸收的药物也可吸收，文献报道个别患儿因口服新霉素而致聋。肌内注射或皮下注射有时吸收不恒定，应视具体药物选择给药途径。例如地高辛口服能充分吸收，而肌注吸收很慢；苯巴比妥口服吸收差而肌注注射吸收快；地西泮肌内注射、口服均能很好吸收。静脉注射给药快而可靠。故新生儿重症时宜静脉给药。一般不用脐血管注射给药，因脐静脉给药有可能引起肝坏死，脐动脉给药则有可能引起肢体或肾坏死。新生儿服药（包括中药）方法，一般一剂可分为多次，在两次喂奶之间喂服，灌入奶瓶代替平日之喂水，令其吸允。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,（二）药物分布与转运的影响因素,药物作用主要取决于靶器官中游离药物的浓度及维持时间的长短。给药的分布及转运与体液、组织血流量、药物蛋白结合率、体内脂肪含量、腹膜透性等有关。特别是生理性分布与蛋白结合率对药物分布容积关系更大，而这些因素新生儿与成人或年长有很大差异。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,1.体液,新生儿体液总量，一般约占体重的80%，未成熟儿可达85%，新生儿细胞外液占体重的45%，约为成人的2倍，因此其间质液所含药物浓度将被稀释为成人的1/2。细胞内液占体重的35%，低于成人的40%，故细胞内液药物浓度相对较高，最大时可较成人高25%。早产儿体脂肪含量低，仅占体重的1%，脂性药物不能充分与其结合，血中游离药物浓度升高。一般药物的分布容积（V,d,）在新生儿期往往相对较大，药物排泄较慢，血浆t1/2亦较长，因此新生儿用药间隔时间应适当延长。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,2.膜通透性,新生儿膜通透性高，血-脑脊液屏障功能低于成人。有些药物在脑组织和脑脊液中的分布较成人多，例如氨苄西林，对脑膜炎的治疗较为有利。,3.药物与血浆蛋白结合率,药物与血浆蛋白结合，是影响药物分布的另一重要因素。药物与血浆蛋白结合率取决于它们之间的亲和力（亲和常数）及血浆蛋白的量。白蛋白是结合容量最大的血浆蛋白。一般新生儿表现低蛋白血症，血浆蛋白含量较成人或年长儿低，足月儿为37.637.9g/L，早产儿为35.2g/L。且其与药物亲和力低，结合能力弱。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,4.其他因素的影响,新生儿易出现血清胆红素生理性升高，一般在出生后24d出现，称为生理性黄疸。也较易出现较高浓度的游离脂肪酸，且血pH稍低，它们也可置换与白蛋白结合的药物，使游离药物浓度明显增高，导致药理作用增强，甚至出现毒性。有些药物可与血清胆红素竞争白蛋白结合部位，将胆红素置换出来成为游离胆红素。新生儿血-脑脊液屏障功能不成熟，大量胆红素进入脑组织引起核黄疸，例如磺胺类抗菌药物用于早产儿，预防侬毒血症时，可能出现核黄疸。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,（三）肝和酶系统的发育对药物代谢的影响,药物代谢最重要的器官是肝。部分水溶性药物在生理酸碱度时，可以以原药从尿中排出，但大多数药物则需要肝通过药物代谢酶的作用进行氧化、还原、分解、结合等代谢变化。有些药物代谢分为两个阶段，第一阶段氧化、还原、分解再进一步与葡萄糖醛酸、乙酰基、硫酸脂、甘氨酸等结合后，失去活性，成为水溶性离子化代谢产物排出体外。药物代谢总速率取决于肝的相对大小和酶系统的活性。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,新生儿肝重约占体重的3.6%，相对较大，高于成人（约2%），对药物代谢有利。但药物代谢酶系统尚不成熟与完备，某些酶分泌不稳定或完全缺乏，特别是新生儿早期。,催化氧化、还原、水解反应中起重要作用的细胞色素P,450,及细胞色素C还原酶等，与成人相比，在新生儿活性较低，使某些药物如地西泮、阿米妥、苯巴比妥、茶碱等代谢变慢，t1/2延长。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,新生儿和成人各种药物的,t,1/2,药 物,新生儿,年 龄,t1/2（h）,新生儿 成人,地西泮,地高辛,苯巴比妥,青霉素G,氨苄西林,对乙酰氨基酚,05d,17d,814d,17d,814d,25100,60107,200,2.6,2.1,4.9,2.3,2.25,1525,3060,64140,0.7,11.5,1.92.2,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,（四）肾功能对药物排泄的影响,肾排泄是药物排泄的主渠道。,新生儿肾重量约占体重的1/125，肾小球数目与成人相等，但肾小球直径约为成人的一半；肾小管长度仅为成人的1/10，肾小管发育差，毛细血管小且分支少。由于发育不成熟，肾功能差，肾有效血流量按体表面积换算只有成人的20%-40%；肾小球滤过率足月儿57ml/min，早产儿为35ml/min，远低于年长儿、儿童和成人，按体表面积换算，仅为成人的25%40%；肾小管排泌功能新生儿很低，为成人的20%30%。新生儿肾清除率远低于成人。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,（五）对药物反应的影响,实验证明，不少药物对新生动物的毒性大于较成熟动物。对人体，某些毒性反应对新生儿较成人明显，例如过量水杨酸盐可引起代谢性中毒，而成人时很少见到。新生儿对吗啡耐受性差，较易出现呼吸抑制，对洋地黄耐受性也较低。新生儿期应用某些药物时可产生的不良反应如下。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,1.高胆红素血症,新生儿胆红素与白蛋白结合不牢固，某些药物可夺取白蛋白，使游离胆红素增高，在血清总胆红素水平不太高的情况下发生高胆红素雪症甚至核黄疸。竞争力最强的有新生霉素、吲哚美辛、地西泮、维生素K1等；较强的有磺胺类药物，水杨酸盐等；较弱的有红霉素、卡那霉素、肾上腺素等。这类药在新生儿有黄疸时应慎用甚至禁用。,2.高铁血红蛋白血症,新生儿高铁血红蛋白还原酶活性低，某些有氧化作用的药物可引起新生儿高铁血红蛋白血症。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,3.溶血,有先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的新生儿，可在某些药物（氧化剂）作用下引起溶血。这类药包括维生素K1、磺胺类、呋喃类、对氨水杨酸、阿司匹林等。,4.其他药物,氢氯噻嗪能抑制碳酸酐酶活性，影响新生儿呼吸暂停的恢复，并能使游离胆红素增加，还具有光敏作用，故新生儿应禁用。有的外用药如新霉素软膏、硼酸、乙醇等可通过皮肤吸收，1%阿托品滴眼液、奈甲唑林滴鼻剂等可通过黏膜吸收，而引起新生儿中毒。,总之，新生儿期应用任何药物，都必须考虑生理特点。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,二、婴幼儿生理特点和用药关系,婴幼儿期包括从1个月至3岁儿童。此期儿童体格发育显著加快，各器官功能渐趋完善。从体重看，初生数日呈生理性下降外，头3个月以平均每周200250g，即每月以8001000g的速率增加，34个月约为初生时的2倍。以后渐慢，36月平均每月增重500g，612月平均每月增重250g，1周岁体重约为初生时的3倍，2周岁约为4倍。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,这一时期生长迅速，要密切注意有些药物通过不同机制影响儿童发育，如服用四环素类药物、类固醇、某些含激素的制剂等。还须警惕某些中枢抑制药物对智力的损害。婴幼儿对药物的毒性反应或过敏反应可以是明显的或不明显的，特别是中枢神经系统的毒性。例如氨基糖苷类对婴幼儿很难反映出药物早期中毒的指症。一旦听神经受损，多成聋哑，终身残疾。使用这类药品，要严格指征，必要时应进行血药浓度检测。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,这一时期是主要的哺乳期，要注意药物通过乳汁进入婴儿体内的后果，母亲用药或吸烟，还可能使药物浓集在乳汁中。,1.药物吸收,婴幼儿对药物吸收与成人不尽相同。口服药物的吸收与胃肠道生理特点有关，婴幼儿胃内酸仍低于成人，3岁左右才达成人胃液的pH，胃容积1岁时已达40ml/Kg左右，仍小于成人。到68月胃肠才有蠕动，胃排空时间较新生儿缩短，在十二指肠吸收的药物吸收速度快于新生儿。婴幼儿吞咽能力较差，吞服片剂有一定困难，且大多不愿服药。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,2.药物分布,儿童的体液总量从新生儿的80%，到1岁时降到70%，仍高于成人的55%-60%，细胞外液从新生儿的45%，到6个月时为42%，1岁时为35%，均高于成人的20%，水溶性药物在细胞外液浓度被稀释。新生儿脂肪含量随年龄增长而有所增加，幼儿脂溶性药物分布容积较新生儿期大。婴幼儿体液调节功能较差，细胞外液比重又大，其水和电解质代谢易受疾病及外界影响。要注意脱水时可影响药物的分布和血浓度。婴幼儿血-脑脊液屏障功能仍较差，某些药物可进入脑脊液。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,3.药物代谢,婴幼儿期药物代谢的主要酶系肝线粒体酶、葡萄糖醛酸转移酶的活性已趋成熟。特别是使药物和葡萄糖醛酸结合的酶的活性，在胎儿期缺乏，新生儿期迅速日趋完善，而婴幼儿已达到成人水平。因此，幼儿药物的肝代谢速率高于新生儿，亦高于成人，使很多以肝代谢为主要消除途径的药物t1/2短于成人。,4.药物消除,婴幼儿肾小球滤过率和肾血流量迅速增进，612月可超过成人值，肾小管排泌功能力在7个月至1岁时接近成人水平。肾占全身的比例，婴幼儿期为0.7%，12岁为0.74%，较高于成人的0.42%。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,不同年龄期部分药物t 1/2比较,药 物,t1/2,新生儿 婴儿 儿童 成人,青霉素G,阿莫西林,头孢唑林,头孢呋辛,头孢他啶,地高辛,克林霉素,3.0,-,4.5,4.5,-,3569,-,1.0,1.0,-,1.0,-,1935,2.0,1.0,1.0,1.5,-,-,37,2.0,0.7,1.0,1.8,1.3,1.82,3548,3,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,三、儿童生理特点和用药关系,儿童期包括313岁儿童，这一时期的生理特点是生长发育较前缓慢，10岁前体重每年平均增长约2Kg。儿童期的末期，由于内分泌的改变使生长发育特别快，第二性征开始出现于1318岁，进入青春发育期，开始向成人期过渡。,这一时期，可以说服患儿主动服药，对一般病症能用口服药达到治疗目的就尽量避免注射给药，以减少患儿的痛苦与家长的负担。注意取量的准确性和防止药物误入气管或误用药品等意外事件的发生。,第三节 新生儿、婴幼儿生理特点和用药关系,儿童期新陈代谢旺盛，代谢产物排泄快，但对水、电解质调节能力差，易受外界或疾病影响而引起平衡失调，如利尿剂可能引起低钠、低钾现象、低氧血症、酸中毒时可以增加异丙肾上腺素的毒性反应，发生室性心动过速。特别要注意药物是否影响儿童听力、注意力、营养吸收等，长期用药是否影响生长发育。,这一时期容易产生各种意外中毒，必须注意用药安全。如按千克体重计算的剂量，对年长儿有时剂量偏大，其总量不应超过成人剂量。因此，有条件的医院应开展药物不良反应监察及血药浓度监测。,儿童生理在各种生长发育阶段变化显著，应用任何药物，都必须考虑到这些变化。,第四节 儿童药物动力学特点,一、药物动力学基本概念,药物动力学（Pharmacokinetics）又称药物代谢动力学，简称“药动学”或“药代动力学”。它主要研究体内药物的量（或浓度）及其代谢物随时间变化的动态规律，并用一定的数学模型来阐明药物在体内的位置（隔室）、数量（或浓度）和时间关系的一门科学。体内药物量的动态变化主要受药物的吸收、分布、转化（代谢）和排泄等药物体内处置过程的支配。,第四节 儿童药物动力学特点,根据体内药物浓度测定数据，得到药时曲线，推动适当数学模式，求得各项动力学参数，不仅可阐明药物在体内的动态过程、吸收、分布和消除的规律；还可研究这些规律与药物的药理或毒性作用的关系。药物的作用取决于药物在受体部位的浓度及维持时间的长短。受体部位的药物浓度一般与血药浓度平行。研究血药浓度随时间而变化的规律，即药物动力学过程，在临床药物治疗上即可根据药动学参数，制定合理的给药方案，使血药浓度保持在安全有效的范围内，提高药物治疗效果。药动学对药物治疗和毒性估计、药物剂量和调整等方面均具有重大意义。,第四节 儿童药物动力学特点,与药动学有关的几个概念：,1.房室模式,把身体看作一个药物储存器，假定给药后药物立即均匀分布于全身体液组织中，称为一室模型。此模型简单，但符合这一情况的药物不多。假如把身体划分为两部分，药物进入体内后首先迅速地分布于血液及血流供应充分的组织，如心、肝、肾、肺等，然后再由这些部位向血流不足的组织，如肌肉、脂肪、皮肤等组织转运，达到平衡，这种模型称二室模型。前一部分称为中央室，后一部分称为周边室。房室并不一定代表某一些真正生理部位或空间，只是为进行药动学研究而设的一种数学概念。,第四节 儿童药物动力学特点,2.表现分布容积（V）,药物进入体内后，实际上分布于各组织器官的浓度是不同的，但在进行药动学研究时假定药物均匀分布于各组织和体液中，其浓度与血浆药物浓度相同，此时药物分布所需容积，称表现分布容积（V），它不代表真实的容积，仅表示了“房室”的大小。不是体内的一个生理空间，仅仅是一个比例系数。,3.消除速率常数（K）,表示单位时间内药物从体内消除的分数，单位为时间的倒数。,第四节 儿童药物动力学特点,4.半衰期（t）,表示药物从体内消除半量（或浓度减少50%）所需的时间。,5.消除率（C1）,指单位时间从体内消除的表现分布容积分数，即单位时间内有多少毫升血中药量被清除，单位为ml/min或ml/（min Kg）。,6.生物利用度（bioavailability，F）,通常指药物从制剂中被吸收进入人体循环的相对分量及速率。一般用吸收百分率或分数表示。,第四节 儿童药物动力学特点,7.峰浓度（C max）与达峰时间（T max）,峰浓度是指药物吸收后，血药浓度达到的最大值。达峰时间是指给药后血药浓度达到峰浓度所需的时间。,8.稳态血药浓度（C ss）,多数药物采用重复多次给药法，后一次剂量的血浓度往往超过前一次，逐渐积累，随着给药的次数增加，积累速率逐渐变慢，一定次数后，血药浓度相对稳定在一定的水平上，称稳态血药浓度（C ss）。也有人称血浆坪值。,第四节 儿童药物动力学特点,二、吸收,药物的吸收指药物由用药部位进入血液循环的过程。药物的吸收和分布，受一系列生物膜的阻挡，因此生物膜的转运机制与药物的体内转运密切相关，亦与周围环境有关。小儿由于生理方面的特点，与成人有一定差异。,第四节 儿童药物动力学特点,三、分布,分布是指药物进入人体循环后向机体各组织、器官或体液转运的过程。一旦药物在血浆与机体各组织器官、体液间的分布达到动态平衡后，就认为分布过程已完成。影响药物在体内分布的主要因素有药物与血浆蛋白和组织成分的结合、体内各种屏障、脂肪储存等。,新生儿、婴幼儿药物分布与成人差异明显。,1.较高的细胞外液,新生儿细胞外液相对高于成人，药物在细胞外液中被稀释而浓度较低，使水溶性药物较难进入靶细胞而发挥作用，但在细胞内液中药物浓度又较高。,第四节 儿童药物动力学特点,不同年龄小儿体液分布（占体重%）,体液 新生儿 1岁 儿童（2-13岁）成人,体液总量 80 70 65 55-60,细胞内液 35 40 40 40-50,细胞外液 45 30 25 15-20,间质液 40 25 20 10-15,血浆 45 5 5 5,第四节 儿童药物动力学特点,2.较低的药物血浆蛋白结合率,新生儿及婴幼儿体内药物与血浆结合率均比成人低，容易产生过高的游离血药浓度，药物易进入组织细胞，药效加强并引起不良反应。,3.膜通透性,新生儿血-脑脊屏障功能低于成人，通透性 较成人大。有些药物如抗生素、溴剂等在脑脊液中分布较多。,4.其他因素,婴儿，特别是新生儿脂肪与体重的比例低于成人。出生后9个月脂肪组织相对量大，体重脂肪比值的高低可影响脂溶性药物的分布。,以上因素临床用药时应予考虑。,第四节 儿童药物动力学特点,四、代谢,代谢是指药物进入机体后，在体内酶系统、体液、肠道菌丛的作用下发生结构变化的过程。有时也称生物转化。多数药物代谢后的产物失去生理活性，称“灭活”。少数药物代谢物则有较强的药理作用。体内主要代谢场所在肝。,五、排泄,排泄是指吸收进入体内的药物和（或）经过代谢后的产物排出体外的过程。药物排泄的主要途径是审、胆道、肠（胆汁粪便）、肺等。排泄是药物在体内的最后过程。,第四节 儿童药物动力学特点,儿童年龄愈小，肾功能愈不完善。婴幼儿、新生儿 肾功能发育不全。肾小球滤过率、肾小管排泄能力、肾有效血流量均远较成人或年长儿低。肾小管重吸收、尿浓缩、钠离子交换、酸碱平衡功能也差，特别是新生儿，可使药物排泄减慢延长。一般说，新生儿用药剂量要酌情减少，用药间隔时间应适当延长。,六、消除,消除指机体内（或体内某个区域）原药物的消除过程，也包括代谢作用和排泄作用的总和。,第五节 影响药物吸收的因素,一、食物,食物可影响药物的吸收。,1.延缓吸收,2.高脂肪食物可增加某些药物的吸收,3.食物纤维,4.特殊吸收机制的药物,5.糖,第五节 影响药物吸收的因素,6.食物与服药时间,为了避免食物对药物吸收，甚至疗效的影响，应注意药物服用时间的选择。（1）宜空腹的药物：如青霉胺、盐类泻药、某些驱虫要；（2）宜饭前服的药物：如肠道感染药、胃壁保护药、滋补药、利胆药、肠溶衣片等；（3）饭时间：如灰黄霉素、助消化药；（4）饭后服：多数药物可在饭后服；（5）其他时间：氨苄西林、利福平、异烟肼、四环素等最好饭前1h口服，以免食物引起其生物利用度的降低。,第五节 影响药物吸收的因素,二、附加剂与制剂因素,药物必须制成一定的剂型才能用于临床，制剂中的附加剂对药物的吸收亦有一定影响。,1.表面活性,2.高分子材料与甘油,3.药物制剂对吸收的影响,。,第五节 影响药物吸收的因素,三、给药途径,给药途径不仅影响药物的吸收，也关系到药物的分布和药物发挥作用的快慢、强弱及作用持续时间。常用给药途径可分消化道和非消化道给药两大类。,（一）消化道给药,1.口服给药,2.口腔给药,3.直肠给药,第五节 影响药物吸收的因素,（二）非消化道给药,1.静脉注射,2.动脉注射,3.肌内注射,4.皮下注射,5.椎管内注射,6.呼吸道给药,7.透皮给药,第五节 影响药物吸收的因素,（三）肝首关作用,经过胃、小肠、大肠（除直肠下部外）吸收的药物转运入血后,均要经过门静脉进入肝。某些肝提取率高、肝代谢速率快的药物大部分成了代谢物，进入体循环的血药度降低，严重影响疗效。此即“首关”作用。,（四）pH与pHa对吸收的影响,多数药物的吸收是以简单扩散的形式通过生物膜的。由于只有非离子化状态，具有一定脂溶性的药物才能通过生物膜，因此药物的解离度与环境pH对吸收的影响很大。,第六节 药物的相互作用与合理用药,药物的相互作用主要是指将2种或2种以上的多种药物以相同或不相同语境，同时或先后给予所引起的药物作用或效应上的变化，即单独使用时一般不发生的联合效应。,临床上常常将多种药物合并使用，其主要目的为,：（1）提高药物的疗效；（2）减少药物的某些不良反应；（3）延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，从而提高某些药物的疗效。这是临床需要的，是合理的联合用药。,第六节 药物的相互作用与合理用药,药物相互作用有药剂学的、药动学的和药效学的3种类型。药剂学的相互作用指药物制剂在体外混合后到给药前即发生变色、浑浊、沉淀或失效等；药动学的相互作用是指一种药物影响了另一种药物的吸收、分布、转运和消除等过程，从而引起一个或几个药动学参数的改变；药效学相互作用一般指两种或数种药物作用于同一受体、同一部位或同一生理系统而引起原有药物疗效方面（包括药理学和毒理学方面）的改变。,第六节 药物的相互作用与合理用药,一、药剂学的相互作用与注射液的配伍,药剂学的相互作用是由将不同药物（或制剂）不合理配伍在一起，如注射液的伍用或制备复方制剂时发生直接的物理或化学反应，导致药物作用的改变，即一般所称的配伍禁忌，亦有人称之为物理化学性的相互作用。本类相互作用多发生于液体制剂且在药物进入体内之前，如在注射器或输液瓶中即可发生。,第六节 药物的相互作用与合理用药,临床上，加一种或几种药物到输液中或者两种或两种以上注射液合并注射是常有的，特别是儿科临床，由于小儿，特别是婴幼儿口服给药不便且吸收不规则，往往多采用注射给药。为了减少多次注射给病人带来得痛苦，或为了给药