2022年度海南省药品GMP持续合规性检查情况分析与建议.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 58 2022 年度海南省药品 GMP 持续合规性检查情况分析与建议 林昌文 海南省药品查验中心，海南 海口 570216 摘要：摘要：目的 分析 2022 年海南省药品生产企业实施药品生产质量管理规范(2010 年版)的情况及在药品 GMP持续合规检查中发现的问题，为监管部门在制定年度跟踪检查计划和采取监管措施提供参考。方法 对 46 家药品生产企业在药品 GMP 持续合规检查中发现的缺陷项目进行统计汇总，分析企业存在的主要问题并提出建议。结果 在对 46 家药品生产企业的 GMP 持续合规检查中未发现严重缺陷项，发现主要缺陷项 12 条，发现一般缺陷项338 条。缺陷项目主要分布在质量控制与质量保证（共 89 条）、文件管理(共 83 条）和厂房与设施（共 34 条）章节，主要存在文件内容与实际操作不相符，记录不规范、质量控制体系方面不完善、未开展必要的确认或验证工作等。结论 督促企业履行质量安全主体责任，提升质量管理体系运行水平；加强检验专业知识培训，提升质量控制水平；加强设施设备管理，保障其满足生产要求。关键词：关键词：GMP；持续合规检查；缺陷项目；分析；建议 中图分类号：中图分类号：F426 通过对 2022 年度年度药品 GMP 持续合规性检查情况进行汇总分析，提出海南省药品生产企业在实施药品 GMP 过程中存在的共性问题，为监管部门监管工作提供技术依据，同时也为下一步提升药品 GMP 现场检查能力夯实基础。1 基本情况（1）检查任务完成情况。2022 年度我中心接收的年度监督检查任务 46 家企业，实际完成 46 家，全部完成年度监督检查任务。（2）检查结果审核情况。本年度 46 家检查企业中，其中 43 家一次性通过，2 家经整改复核后通过。2 现场检查缺陷情况分析 2.1 现场检查缺陷总体情况 现场检查依据药品生产质量管理规范（2010 年修订）正文及 12 个附录。通过对检查组提交的现场检查缺陷项目进行审核，46 家企业现场检查合计共发现缺陷项 350 条，未发现严重缺陷项，发现主要缺陷项 12 条，发现一般缺陷项 338 条。2.2 现场检查缺陷数量排序情况 现场检查发现的缺陷数350条，按检查章节排序，检查章节缺陷条款数占前 3 位的章节依次为质量控制与质量保证（共 89 条）、文件管理(共 83 条）和厂房与设施（共 34 条）。2.3 现场检查高频次缺陷条款分布情况 根据条款被引用次数，将引用频次达10次以上（含10 次）的条款列为高频次条款。经统计，有 5 条缺陷条款为出现高频次条款，数量共计 83 条，占检查缺陷数量的 24%。2.4 现场检查主要缺陷条款情况 现场检查发现的主要缺陷项有 12 条，按检查章节排序，依次为质量控制与质量保证（共 5 条）、机构与人员(共 2 条）、厂房与设施（共 2 条）、设备（共 2 条）及原料药附录（1 条）。3 检查发现缺陷问题按章节汇总分析 3.1 质量管理 现场检查发现 1 条缺陷。存在的问题是企业未定期监测沸腾干燥设备的进风空气质量。3.2 机构与人员 现场检查发现的 14 条缺陷涉及其中 5 项条款，未发现高频次条款，发现 2 条主要缺陷。存在的主要问题。（1）部分人员未经相关岗位的知识、技能培训或培训不到位，存在可能无法胜任其岗位工作的情况。如QC 人员培训不到位，导致 QC 人员对含量均匀度项目流中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 59 动相配制不熟悉，部分检验记录记录内容不完整、不规范，无称样记录、无仪器使用记录等。（2）培训效果不理想，人员未充分掌握岗位技能。如车间岗位人员不熟悉在线粒子监测系统的报警查询及处理操作。（3）厂房与设施 现场检查发现的 35 条缺陷涉及其中 14 项条款，未发现高频次条款，发现 2 条主要缺陷。存在的主要问题如下。仓储设施未能保持良好的仓储条件。如阴凉库温度控制不符合要求，成品常温库无温湿度调控措施。洁净区厂房设施维护不到位。如动态生产时，B级洁净区分装机玻璃门无法正常闭合。洁净车间生产环境不能满足要求。如洁净区对一般区的压差小于 10Pa；在产品铝塑包装过程中，环境温度超出生产工艺要求。（4）设备 现场检查发现的 23 条缺陷涉及其中 15项条款，未发现高频次条款，发现 2 条主要缺陷。存在的主要问题如下。与药品直接接触的生产设备不能满足工艺要求。如口服液灌装过程中灌装旋盖机的计量泵一直漏液，操作人员不时地调整计量泵，并用水枪喷洗转盘，喷溅的水有落入糖浆的风险，且计量泵和转盘上有明显锈斑。水系统运行不符合规定。如注射用水系统停止运行超过 1 个月，储罐未排空。使用未经校准、超过校准有效期或失准的仪表。如部分计量器具未定期校准。（5）物料与产品 现场检查发现的 16 条缺陷涉及其中 11 项条款，无高频次条款。存在的主要问题：物料管理不到位。如部分物料的库存数量与货位卡记录不符；未按标示储存条件储存物料；部分物料无货位卡。（6）确认与验证 现场检查发现的 23 条缺陷涉及其中 7 项条款，高频次条款为第 138 条，存在的主要问题为未按要求开展验证或确认工作，部分验证项目不完整。未按规范开展验证或确认工作。如未对菌种液体石蜡保藏法、液体或斜面低温保存法和甘油冷冻保藏法的贮存周期进行验证；未按规定进行产品工艺再验证。验证或确认项目不完整。如中间产品及成品分析方法确认中未对专属性和定量限进行确认；厂房设施再验证未对变动的车间工艺布局及相关设施设备情况等项目进行确认。验证方案和报告内容不完整或不准确。如未能提供培养基模拟灌装试验所使用培养基的适用性检查记录，模拟试验中干预内容不完整；清洁验证中活性成分残留（淋洗水)可接受标准超出线性范围。验证结论无验证数据支持。如产品工艺验证中存放时限未涵盖企业规定的浓配开始到稀配结束时间。（7）文件管理 现场检查发现的 83 条缺陷涉及其中 12 项条款，高频次条款为第 150 条和第 159 条，存在的主要问题如下。未制定或及时修订相关文件。如使用同一个配制罐配制消毒剂，但未对配制罐更换消毒剂过程的清洗方法和程序进行规定；产品工艺规程规定的料液温度与注册申报工艺和批生产记录中的料液温度不一致。文件内容不正确或不完整，可操作性不强。如产品检验标准操作规程内容不全，缺少溶液澄清度与颜色、干燥失重项目的部分内容，未细化引湿性检验的具体操作方法及判断标准；产品含量测定项未规定高效液相色谱适用性试验的重复性检查。未及时记录或记录内容不完整。如产品已放行销售，但该批次生产记录未经车间主任及生产负责人审核签字；无菌原料取样完成后，未对原料桶进行重新密封的过程及密封情况进行确认。（8）生产管理 现场检查发现的 21 条缺陷涉及其中 9 项条款，未发现高频次条款。存在的主要问题如下。未按照工艺规程进行操作。如文件规定称量顺序为先辅料后原料，但生产时称量顺序为先原料后辅料；未按工艺规程要求在滴制过程取样检测硬度。避免物料和产品受到污染的措施不到位。如生产过程中洁净区暂存物料未盖好桶盖或未脱外包且袋口敞开；制粒后的中间产品袋口敞开，裸露于空气中。生产期间物料与产品无标识。如压片过程中合格产品与不合格产品无任何标识；消毒用 95%乙醇使用原厂标识为丙二醇的物料桶，未去除原标签，而丙二醇为生产氯雷他定糖浆的辅料，存在混淆的风险。设备清洁不到位。如设备清洁不彻底，目视可见残留。中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 60 生产过程中缺少必要的环境监测。如生产过程中未对青霉素口服车间分装工序进行温湿度监控，也未进行评估。（9）质量控制与质量保证 现场检查发现的 89 条缺陷涉及其中 26 项条款，高频次条款为第 223 条和第250 条，发现 5 条主要缺陷。存在的主要问题如下。检测人员能力不足，不能保障质量控制体系的有效运行。如丝氨酸比旋度测试结果超出标准范围，企业未启动 OOS 调查；未按山梨醇有关物质项目要求调节检测灵敏度。检验记录内容不完整或操作不规范。如部分纯化水和注射用水微生物限度检测记录填写不及时；检验结果异常，仅记录重新检验的结果，未记录第一次检验异常的结果。原料未完成检验即投入生产。如 2 批原料未完成残留溶剂检验，却已投入 6 个批次制剂的生产，企业未及时启动偏差评估。纠正预防措施与风险级别不匹配。如无菌原料取样后未按要求对原料桶轧盖密封，现场为灭菌胶带沿内盖外沿粘贴一圈，存在原料桶密封不严导致无菌原料被污染的风险。企业对此评估为高风险，但其制定的纠正预防措施与风险级别不匹配。检验方法未进行确认。如未对变更后的原料药检验方法进行确认。产品的异常趋势未进行调查评估。如产品长期稳定性考察中有关物质出现多个结果异常，企业未对异常趋势进行调查分析。变更管理不到位。如产品生产批量变更，企业计划进行 3 批产品稳定性考察，实际仅进行 1 批产品稳定性考察，未见变更评估。（10）委托生产与委托检验 现场检查发现 3 条缺陷，涉及条款 3 项，未发现高频次条款。存在的问题主要是委托生产协议内容不完整。如药品委托生产协议未明确哪方负责原辅料和包材的采购、检验和留样以及成品的检验、留样、持续稳定性考察和产品质量年度回顾，未明确持有人负责年度报告，缺少纠正预防措施、委托生产与委托检验、自检等内容。（11）产品发运与召回 药品 GMP 条文中本部分共有条款 13 条，现场检查发现 1 条缺陷。存在的问题是发运记录内容不完整，缺少产品批号、联系方式等内容。（12）主要附录中存在的问题 无菌药品附录该附录共有检查条款 81 条，现场检查发现的 10 条缺陷涉及其中 8 项条款，未发现高频次条款。存在的主要问题:一是洁净区关键操作中未及时开启悬浮粒子监测，如产品冻干出箱过程中，未及时开启在线粒子监测系统；二是培养基模拟灌装验证欠规范，如无菌培养基模拟分装验证中，干扰活动设计未能基于生产实际操作，未考虑冻干机出箱倒瓶的干扰动作，未体现干扰动作的时长和采样时间点等内容，未明确说明无菌乳糖的包装方式；三是无菌药品生产过程中人员操作不符合规范，如产品动态生产过程中，冻干出箱（B+A）岗位人员反复打开隔离器操作门，探身暴露于 A 级层流下去处置倒瓶。原料药附录 该附录共有检查条款 49 条，现场检查发现的 1 条缺陷涉及其中 1 项条款。发现的问题是企业仓库部分物料存在不同程度的受潮和包装溃烂情况。中药制剂附录 该附录共有检查条款 44 条，现场检查发现的 3 条缺陷涉及其中 3 项条款，未发现高频次条款。发现的主要问题：一是制剂工艺流程图绘制不合理；二是中药材验收记录内容不完整。中药饮片附录 该附录共有检查条款 56 条，现场检查发现的 4 条缺陷涉及其中 4 项条款，未发现高频次条款。发现的主要问题：一是毒性饮片生产车间无天平、封口机仪器设备；二是厂房设施设备维护不到位，如部分功能间地面破损；生产车间直线往复式切药机传送带已老化，严重磨损未更换，易产生脱落物。医用氧附录 该附录共有检查条款 36 条，现场检查发现的 2 条缺陷涉及其中 2 项条款，未发现高频次条款。发现的主要问题：一是空氧气瓶无待清洁、待充装或待检等标识区分；二是气瓶充装前未确认气瓶的安全附件是否齐全及是否符合要求；未按规定要求监测一次液氧输送速度、汽化后管道的温度及汽化时的设备压力。取样附录 该附录共有检查条款 37 条，现场检查发现的 4 条缺陷涉及其中 3 项条款，未发现高频次条款。中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 61 发现的主要问题是取样管理不规范，一是已取样产品无取样标识和取样记录；二是未按取样原则进行取样。计算机化系统附录 该附录共有检查条款24条，现场检查发现的 16 条缺陷涉及其中 6 项条款，未发现高频次条款。发现的主要问题：一是未禁用删除权限，操作人员可删除、修改导出的数据；二是电脑时间和时区未锁定，可修改时间；三是未按要求进行电子数据备份；四是未建立计算机化系统清单或未及时更新。确认与验证附录该附录共有检查条款 54 条，现场检查发现的 2 条缺陷涉及其中 2 项条款，未发现高频次条款。发现的主要问题：一是清洁验证中残留物限值未采用下一批产品的最小批量进行计算；二是未根据毒理数据对活性成分残留限度进行评估。4 共性问题分析 综上，46 家检查企业中，高频次条款（占比20%）分别是第 150 条、第 223 条、第 159 条、与第 250 条、第 138 条及第 172 条，主要分布在确认与验证、文件管理、质量控制与质量保证三个章节中，高频次条款集中反映出 3 个方面的共性问题。一是文件内容与实际操作不相符，记录填写不规范；二是质量控制体系方面不完善；三是未开展必要的确认或验证工作等。5 工作建议 2022 年度我省药品 GMP 持续合规性检查发现的高频次缺陷主要分布在文件管理、质量控制与质量保证、确认与验证等三个章节，基于本报告总结的各类问题，提出以下工作建议。（1）督促企业履行质量安全主体责任，提升质量管理体系运行水平。经汇总分析，部分企业仍存在人员培训不充分、确认验证工作不规范、文件可操作性差问题。建议将企业落实药品质量安全主体责任情况作为监督检查内容，重点检查关键岗位人员履职能力及质量管理体系运行情况，帮助企业提升质量管理水平，确保质量管理体系有效运行。督促企业加强检验专业知识培训，提升质量控制水平。我省部分企业存在检测人员能力不足、检验记录内容不完整或操作不规范、检验方法未进行确认等问题。建议督促企业加强对检验人员的专业知识培训，特别是对在检验方面存在问题较多的企业，要求企业安排检验人员到检验检测机构进行培训学习。同时在日常监管中应拓展检查的深度和广度，将检验记录中电子数据与批生产记录、仪器使用记录及其他关联的辅助记录对比，按照逻辑顺序进行审核，核实检测数据的可靠性、完整性和可追溯性。督促企业加强设施设备管理，保障其满足生产要求。我省部分企业存在洁净区厂房设施维护不到位、水系统运行不符合规定、洁净车间生产环境不能满足生产要求等问题。建议督促企业加强对厂房设施及设备的维护保养，特别是长期停产或满负荷生产企业要确保厂房设施及设备的有效运行，使其满足生产要求。参考文献 1张庆芬,招伟汉,江映珠.广东省药品生产企业 GMP 跟踪检查情况分析J.广东化工,2021,48(15):100-101.2鲍程程,王璐,杨悦.辽宁省无菌药品生产企业新版GMP 认证检查缺陷分析与策略J.中 国医药工业杂志,201849(1):124-129.3曹琳琳,武志昂.跟踪检查和飞行检查中收回GMP证书的药品生产企业缺陷研究J.中国医药工业杂志,2021,52(04):574-580.4 刘忠娥,吕鹏,温灵犀,等.北京市药品生产企业GMP 认证缺陷项分析J.中国实验方剂学杂志,2017,23(8):208-212.5中国人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范(2010 年修订)S.国家卫生部令第 79 号,2011.