1例18p染色体缺失综合征的临床表型及遗传学分析.pdf

收稿日期:例 p染色体缺失综合征的临床表型及遗传学分析冯亚琴,杨利,杨玉(江西省儿童医院内分泌遗传代谢科,南昌 )关键词:p染色体缺失综合征;p染色体;全外显子基因;生长激素中图分类号:R 文献标志码:B文章编号:()D O I:/j c n k i n c d m p染色体缺失综合征(OM I M:)是一种连续基因缺失综合征,由 号染色体短臂的全部或部分缺失引起,发病率约为活产婴儿的/万,女性与男性发病率的比例为.临床特点包括生长发育迟缓、特殊面容、肌张力障碍、骨骼畸形等.p染色体缺失综合征根据缺失区域和大小不同,具有明显的遗传异质性和表型异质性,身材矮小是 p染色体缺失综合征患者的常见表现,但目前对于是否使用生长激素治疗仍存在争议.本文报告例 p染色体缺失综合征病例,并结合既往报道的华人病例进行综合分析,以提高对此病的认识.临床资料病史及体格检查患儿,女,岁 个月,年月 日因“身材矮小年余”就诊于江西省儿童医院.患儿自岁起生长速率明显低于同龄儿童,年生长速率c m,不喜咀嚼,喜流食,发育落后,就诊时只能说“爸爸”“妈妈”及单字,否认反复发热、腹泻或其他慢性疾病史.患儿为第胎、第产(G P),孕 周足月,剖宫产,出生体重k g、身长 c m,无产时缺氧窒息抢救史;新生儿期有黄疸史,予以蓝光治疗,出生后因肌张力低,存在喂养困难,月龄能抬头,月龄左右能独坐,岁个月能独立行走,岁开始说话.父母健康状况良好,父亲身高 c m,母亲身高 c m.母妊娠年龄 岁,自述孕期各项检测正常,未服用药物及接触放射性物质.哥哥发育正常,父母非近亲结婚,否认相关家族遗传病史.体格检查:身高 c m(P),体重 k g(P),头围 c m(P P ),指尖距 c m,一般情况尚可,神志清.特殊面容(图):圆脸,头发稀疏,牙齿排列不齐,牙槽突出,牙釉质薄脆且黄,多发龋齿,小下颌.听力正常,心、肺、腹、脊柱及四肢无异常.图特殊面容辅助检查)实验室检查:性激素六项示孕酮 n gm L(参考范围 n gm L),余正常;生长激素激发试验(精氨酸、可乐定)示生长激素峰值 n gm L;染色体,X X,d e l()(p )(图);血串联质谱正常;尿有机酸气相色谱示乙酰乙酸、己二酸、辛二酸增高,提示双羧酸尿、酮症和营养障碍.胰岛素样生长因子(I G F )n gm L(参考范围 n gm L);甲状腺功能示T mm o lL,T mm o lL,T S H Um L(Um L),F r T p m o lL,F T p gm L(参考范围 p gm L);肝肾功能、血浆氨、全血乳酸、降钙素、骨钙素、甲状旁腺激素、微量元素血铅、糖化血红蛋白测定、人绒毛膜促性腺激素、甲胎蛋白、癌胚抗原、乙肝六项均正常.南昌大学学报(医学版)年第 卷第期J o u r n a l o fN a n c h a n gU n i v e r s i t y(M e d i c a lS c i e n c e s),V o l N o 图染色体检查结果)影像学检查:头颅MR I示双侧额顶叶白质点状T F L A I R稍高信号,考虑点状髓鞘化形成不良可能,腺垂体形态小(垂体高度平均值约mm);骨龄检查示骨龄落后,相当于岁左右;脑电图、心电图、脊柱正侧位X线片、腹部B超、心脏彩超、子宫、卵巢B超未见异常.)其他检查:孤独症克氏量表 分(无明显孤独症状);丹佛发育筛查测验异常(大运动 个月,精细运动 个月,语言能力 个月,个人社会 个月).高通量测序和生物学信息分析(由北京迈基诺基因科技股份有限公司医学检验所完成)结果显示 p p (),即 号染色体短臂存在大小约 M b的拷贝数缺失(图),诊断为 p染色体缺失综合征.图基因检测结果(红箭头所示为缺失位置)治疗与随访予 重 组 人 生 长 激 素(r e c o m b i n a n t h u m a ng r o w t hh o r m o n e,r h GH)治 疗,初 始 治 疗 剂 量 为 Uk gd,持续治疗月余,随访至 年月 日仍在治疗中,身高增长 c m,年生长速率为 c m年.在治疗过程中,患儿生化参数、血糖和糖化血红蛋白保持正常.病例报道资料检索及结果以“p缺失”“号染色体短臂缺失”为关键词检索万方数据知识服务平台、维普资讯中文期刊服务平台、中国知网,检索时间从建库至 年月,检索到相关文献 篇共 例,其中有个案描述的例;以“pd e l e t i o n,C h i n e s e”“pd e l e t i o n,C h i n a”为关键词检索P u b M e d,检索时间从建库至 年月,检索到相关文献 篇共 例,其中有个案描述的例.详见表.表 例 p染色体缺失综合征患者的临床资料病例编号年龄性别主诉微缺失片段大小/M b临床表现智力低下发育迟缓肌张力障碍特殊面容脑畸形骨骼畸形先天性心脏病身高/c m(年)岁女发育迟缓年 NANANANANANA(年)个月女腹股沟部包块伴 哭闹hNANA(年)个月女眼睑下垂,四肢无力月余 NANA(年)d女新生儿肺炎,前脑无裂畸形 NANANA(年)岁女NANANANANANA(P)(年)岁女发育迟缓NA(P)(年)岁男发现心脏杂音NA(P)(年)岁女身高增长缓慢年 (P)(年)个月男对外反应差月NANA(P)南昌大学学报(医学版)年月,第 卷第期表(续)病例编号年龄性别主诉微缺失片段大小/M b临床表现智力低下发育迟缓肌张力障碍特殊面容脑畸形骨骼畸形先天性心脏病身高/c m (年)岁女特纳综合征遗传咨询 NANANANA (P P )(年)岁个月女上睑下垂NA(P)(年)岁个月女发育迟缓NA (P)(年)岁男心脏杂音NANA(P P )(本例,年)岁 个月女身材矮小年余 (P):有相应临床表型;:无相应临床表型;NA:未报道.讨论目前国际报道 p染色体缺失综合征患者 余例,由于缺失区域和大小不同,本病具有明显的遗传异质性和表型异质性.其临床特征包括智力低下、生长迟缓、头面部畸形(人中短突、眼睑下垂、斜视、口腔和牙齿异常)、认知障碍、言语迟缓、听力损害、全前脑畸形、垂体激素缺乏、癫痫、肌张力障碍、先天性心脏病、隐睾症、视神经发育不全、先天性白内障、骶骨发育不全、脊髓脊膜膨出等.本文检索结果发现,国内有个案描述的病例共 例,就诊年龄d 岁;除例未详细描述就诊原因外,余就诊原因分别为生长迟缓例、心脏杂音例、眼睑下垂例、腹股沟部包块伴哭闹例、新生儿肺炎和前脑无裂畸形例、特纳综合征遗传咨询例及对外反应差例.所有患儿均为行染色体核型分析或染色体基因芯片筛查时确诊.p染色体缺失综合征与其他合并生长发育迟缓的疾病相比有如下特点:)肌张力障碍,存在于 的 p染色体缺失综合征患者中,可以表现为局灶性、节段性、多灶性或全身性肌张力障碍,也有少数表现为舞蹈、颤抖、抽搐和共济失调;)脑畸形,存在于 的 p染色体缺失综合征患者中,部分表现为严重的脑畸形早期死亡,包括独眼畸形、猴头畸形、前脑无裂畸形等;部分表现为脑的轻度异常包括嗅束缺如、胼胝体发育不全、垂体机能减退.表中的 例华人病例中例存在肌张力障碍,例新生儿有前脑无裂畸形,回顾分析本例患儿新生儿期就存在肌张力障碍,表现为喂养困难,未予重视,导致诊断延迟.号染色体的短臂大小约为 M b,分为个子带:p 、p 和p ;目前已报道病例中最常见为 号染色体短臂部分缺失,偶为 号环状染色体;且超过 的 p染色体缺失综合征患者断点在着丝粒附近.查阅相关文献 本例患儿存在智力障碍、发育迟缓、特殊面容、肌张力障碍表现,可能与U S P 、T YM S、S M C H D、T G I F、L AMA、TW S G、G N A L和P T P N 单倍体缺陷有关.身材矮小是 p染色体缺失综合征患者的常见表现,国内已报道病例中有身材矮小表现的患儿共例(表),占已报道明确标明患儿就诊时具体身高/身长病例的.有研究 表明身材矮小的 p染色体缺失综合征患者中,大约 合并生长激素缺乏症,患有垂体功能减退或全垂体功能减退,其余患者出现矮小的原因不明.有学者 认为是 p远端区域的缺失中包含与生长有关的某个或数个基因,间接或直接影响了生长激素合成和作用.国内S UN等 报道例岁个月女童诊断为 p染色体缺失综合征,完善生长激素激发试验示生长激素峰值 n gm L,后予r h GH皮下注射治疗(Uk gd),个月后身高增加到 c m(S D),年个月时身高达 c m(S D),治疗过程中,随访生化参数、血糖和糖化血红蛋白保持正常.该患儿在治疗之前,由于T S H水平升高,服用甲状腺素片 gd,r h GH治疗年个月后T S H水平与治疗前相比显著升高,继发性甲状腺功能减退症恶化,随后将甲状腺素剂量增加到 gd,T S H维持到正常范围内.R OG E R S等 报道例女童月龄时诊断为 p染色体缺失综合征,岁个月时身高为 c m(S D),未进行生长激素激发试验.岁个月时身高为 c m(S D),开始使用r h GH治疗(m gk g周),岁 个月时身高为 c m(S D),治疗期间每个月对患者进行一次随访,甲状腺功能和生化指标始终正常.本例患儿没有垂体异常或GH缺乏,经过月余的r h GH治疗,身高增长c m,年生长速率 c m年,表明r h GH治疗对 p染色体缺失患者有积极影响,这与上述报道一致.虽然几例 p染色体缺失综合征合并生长激素缺乏症病例报道 表明,患者在r h GH治疗后表现出优异的追赶生长,但 p冯亚琴等:例 p染色体缺失综合征的临床表型及遗传学分析染色体缺失综合征患者是否使用生长激素治疗仍存在争议.L E I S T I等 报道例 p染色体缺失综合征、I g A和GH缺乏症的患者使用r h GH治疗 个月后并未出现生长加速.且美国食品和药物管理局和生长激素研究学会制定的生长激素使用指南中该病并未纳入.此外,关于基因缺陷患者是否可以使用生长激素治疗也存在争议,r h GH应用于 p染色体缺失综合征患者的安全性及有效性仍需大量的临床研究探索.目前对于 p染色体缺失综合征治疗尚无特效治疗方法,应多科合作,共同管理,以对症治疗为主.患儿应早期进行听力筛查,定期眼科、耳鼻喉科、内分泌科、儿童保健科随诊,进行智力发育评估,并给予相应治疗;发育落后的患儿应进行语言和肢体康复训练;有甲状腺功能减退症者服用甲状腺素补充剂治疗;身材矮小者使用生长激素治疗,定期复诊,建议每个月内分泌科就诊,以评估免疫和内分泌状况;定期口腔科就诊,进行口腔预防.患有严重脑畸形的患者预后很差,存活时间为 年.除了严重脑畸形的患者外,预期寿命似乎没有显著下降.综上所述,p染色体缺失综合征根据缺失区域和大小不同,具有明显的遗传异质性和表型异质性,且表型与年龄相关.p染色体缺失患者中有些患者具有独特的缺失,因此使用染色体微阵列分析进行高分辨率诊断至关重要.早期完善全外显子基因检测有助于早期明确缺失基因及相关表型,有助于针对性地进行早期干预、治疗及随访监测.参考文献:TUR L E AUC M o n o s o m y pJ O r p h a n e tJR a r eD i s,:王红丹,张朝阳,张晓梅,等染色体 p部分缺失综合征导致发育迟缓的临床及遗传学分析J中华实用诊断与治疗杂志,():王岳平,李婷婷,齐漫龙 号染色体短臂缺失综合征例J中国实用儿科杂志,():强敏,张李钰,高晓鹏,等 号染色体短臂完全缺失一例J中华儿科杂志,():潘琼,胡平,欧继华,等 号染色体短臂部分缺失导致多发畸形的临床表型及遗传学分析J中华医学遗传学杂志,():胡伶,简惠芳 号染色体短臂缺失综合征例J四川医学,():陈璐,金一帮,施建有,等易位型 号染色体短臂缺失患儿一例J中华医学遗传学杂志,():解春红,杨建滨,赵正言,等 号染色体短臂缺失综合征一例J中华医学遗传学杂志,():孙慧慧,万乃君,王新利,等 p缺失综合征例患儿的基因型表型相 关 性 分 析 J中 华 实 用 儿 科 临 床 杂 志,():颜华,张惠佳,覃蓉,等 染色体短臂缺失综合征一例J中国病案,():C HE NCP,L I NSP,C HE R NSR,e ta l A y e a r o l dg i r lw i t h pd e l e t i o ns y n d r o m ep r e s e n t i n gT u r n e r s y n d r o m e l i k ec l i n i c a l f e a t u r e so f s h o r t s t a t u r e,s h o r tw e b b e dn e c k,l o wp o s t e r i o rh a i r l i n e,p u f f ye y e l i d sa n di n c r e a s e dc a r r y i n ga n g l eo ft h ee l b o w sJ T a i w a nJO b s t e tG y n e c o l,():XULJ,WULX,YUANQ,e t a l Ac a s eo f pd e l e t i o ns y n d r o m ea f t e rb l e p h a r o p l a s t yJI n tM e dC a s eR e pJ,:S UNH H,WANNJ,WAN GXL,e t a l G e n o t y p e p h e n o t y p ea n a l y s i s,n e u r o p s y c h o l o g i c a l a s s e s s m e n t,a n dg r o w t hh o r m o n er e s p o n s e i nap a t i e n tw i t h pd e l e t i o ns y n d r o m eJC y t o g e n e tG e n o m eR e s,():X I ECH,YAN GJB,GON GFQ,e t a l P a t e n t d u c t u s a r t e r i o s u sa n dp u l m o n a r yv a l v es t e n o s i s i nap a t i e n tw i t h pd e l e t i o ns y n d r o m eJ Y o n s e iM e dJ,():HA S IZ O GA JM,S E B O L DC,HE A R DP,e ta l Ar e v i e wo f pd e l e t i o n sJ AmJM e dG e n e tCS e m i nM e dG e n e t,():P E T E R S S ONRS,C A R E Y W A,THOMP S ONDM A i r w a ym a n a g e m e n t i na ni n f a n tw i t ha l o b a rh o l o p r o s e n c e p h a l ya n dc e b o c e p h a l ya s s o c i a t e d w i t h m a t e r n a ld i a b e t e sm e l l i t u sJE a rN o s eT h r o a t J,(/):S C HAU BRL,R E V E L E SXT,B A I L L A R G E ONJ,e t a l M o l e c u l a r c h a r a c t e r i z a t i o no f pd e l e t i o n s:e v i d e n c e f o r ab r e a k p o i n t c l u s t e rJ G e n e tM e d,():A L AHMA D IAS,B A D A W IAH,MA G L I Y AH MS,e t a l P o r e t t i B o l t s h a u s e r s y n d r o m e:a r a r ed i f f e r e n t i a l d i a g n o s i s t oc o n s i d e ri np e d i a t r i c h i g hm y o p i aw i t hr e t i n a l d e g e n e r a t i o nJ O p h t h a l m i cG e n e t,():YAN GA,K I MJ,C HOSY,e t a l Ac a s eo fd en o v o pd e l e t i o ns y n d r o m ew i t hp a n h y p o p i t u i t a r i s mJ A n nP e d i a t rE n d o c r i n o lM e t a b,():P O R T NO M F,G RU C HY N,MA R L I NS,e ta l M i d l i n ed e f e c t s i nd e l e t i o n ps y n d r o m e:c l i n i c a l a n dm o l e c u l a rc h a r a c t e r i z a t i o no f t h r e ep a t i e n t sJC l i nD y s m o r p h o l,():RO G E R SD G,A S W I N IRS R e s p o n s et og r o w t hh o r m o n et r e a t m e n t i nap a t i e n tw i t h p s y n d r o m eJJP e d i a t rE n d o c r i n o lM e t a b,(/):S C HO B E RE,S C HE I B E N R E I T E RS,F R I S C H H pm o n o s o m yw i t hGH d e f i c i e n c ya n de m p t ys e l l a:g o o dr e s p o n s et oGH t r e a t m e n tJC l i nG e n e t ,():A R TMAN H G,MO R R I SCA,S T O C K A D p s y n d r o m ea n dh y p o p i t u i t a r i s mJJM e dG e n e t,():L E I S T IJ,L E I S T IS,P E RHE E N TU P AJ,e ta l A b s e n c eo fI g Aa n dg r o w t hh o r m o n e d e f i c i e n c ya s s o c i a t e dw i t hs h o r t a r md e l e t i o no f c h r o m o s o m e J A r c hD i sC h i l d,():(责任编辑:钟荣梅)南昌大学学报(医学版)年月,第 卷第期