AFR对食管胃结合部腺癌的诊断价值.pdf

第一作者简介:魏亚利,硕士,住院医师,研究方向:消化病学。E-mail:1468947245 通讯作者:古巧燕,博士,副教授,主任医师,硕士生导师,研究方向:非感染性肝病、功能性胃肠疾病诊治。E-mail:guyewuyue doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2023.11.007AFR 对食管胃结合部腺癌的诊断价值魏亚利,古巧燕延安大学附属医院消化内科,陕西 延安 716000【摘要】目的探讨白蛋白与纤维蛋白原比值(albumin to fibrinogen ratio,AFR)对食管胃结合部腺癌(adenocarcinoma of esopha-gogastric junction,AEG)的诊断价值。方法选取 2016 年 1 月至 2021 年 12 月延安大学附属医院收住的 234 例 AEG 患者的临床病理资料,另选取同时期健康对照者 35 名,Kruskal-Wallis H 检验 AFR 与 AEG 患者临床病理特征的相关性。Logistic 回归对 AEG 危险因素进行分析。采用 ROC 曲线分析各指标单项及三者联合检测诊断 AEG 的效能。结果AEG 患者 AFR 显著低于健康对照组,AFR 与肿瘤大小、组织学分级、肿瘤分期、淋巴结转移、浸润深度显著相关,与性别、Siewert 分型、内镜分型无关。Logistic 回归分析显示,AFR、CEA、CA19-9 是 AEG 的独立危险因素。AFR、CEA、CA19-9 三者联合检测具有更大的诊断价值(AUC=0.785)。结论AFR、CEA、CA19-9 三者联合检测可提高 AEG 的诊断效能。【关键词】食管胃结合部腺癌;白蛋白与纤维蛋白原比值;白蛋白;纤维蛋白原;临床病理特征;诊断中图分类号:R735文献标识码:A文章编号:1006-5709(2023)11-1232-05收稿日期:2022-11-14AFR diagnostic value in the adenocarcinoma of esophagogastric junctionWEI Yali,GU QiaoyanDepartment of Gastroenterology,Yanan University Affiliated Hospital,Yanan 716000,China【Abstract】ObjectiveTo explore the diagnostic value of albumin to fibrinogen ratio(AFR)in adenocarcinoma of esophagogastric junction(AEG).MethodsThe clinical pathological data of 234 AEG patients who were hospitalized in Yanan University Affiliated Hospital from Jan.2016 to Dec.2021 were selected,and 35 healthy controls were select-ed.The Kruskal-Wallis H test was used to test the differences between the clinicopathological characteristics of AFR and AEG patients.Logistic regression was used to analyze the risk factors of AEG.Use the ROC curve to compare the AUC,sensitivity and specificity of individual and unite tests of each indicator to estimate the diagnostic value of AEG.ResultsThe AFR of AEG patients was significantly lower than that of the control group.AFR was significantly related to tumor size,histological grade,tumor stage,lymph node metastasis and depth of stromal invasion,but not related to gender,Siewert classification and endoscopic classification.Logistic regression analysis showed that AFR,CEA and CA19-9 were risk factors of AEG.AFR combined with CEA and CA19-9 had larger diagnostic value(AUC=0.785).ConclusionAFR combined with CEA and CA19-9 can improve the diagnostic performance of AEG.【Key words】Adenocarcinoma of esophagogastric junction;Albumin to fibrinogen ratio;Albumin;Fibrinogen;Clini-copathological features;Diagnosis在胃肠道癌症中,食管胃交界处(esophagogastric junction,EGJ)是一个特殊的解剖部位,因其位置较特殊以及生物学行为常导致患者的预后较差,因此食管胃结合部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junc-tion,AEG)被提出作为一种独立的消化系统肿瘤。目前 Siewert 分类系统已成为被广泛接受的 AEG 解剖学定义方法。肿瘤由肿瘤中心相对于 EGJ 的位置定义,包括贲门近端和远端 5 cm 的区域,通过内窥镜检查识别。型为在 EGJ 上方 15 cm 的肿瘤,型包括在贲门上方 1 cm 和贲门下方 2 cm 的肿瘤,型为 EGJ下方 25 cm 的肿瘤1。在欧洲,北方国家 AEG 发病率的增加最为明显,近年随着西方生活方式和饮食习惯的改变,AEG 在我国的发病率也在增加2。尽管近年来治疗方法有所改善,但 AEG 预后不佳,因此需要更敏感的早期检测方法。虽然血清肿瘤标志物的敏感性和特异性不高,但对肿瘤的诊断有重要意义。此外,关于炎症和炎症介质相关研究表明,炎症标志物为肿瘤的发展创造有利的微环境,影响免疫学监测,并在肿瘤发生和发展的每个步骤中起决定性作用3。这些2321胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11炎症分子如中性粒细胞、血小板、纤维蛋白原(fibrino-gen,FIB)、白蛋白(albumin,ALB)以及几种比率形式的组合4-5。FIB 和 ALB 均被认为是全身性炎症的关键成分。ALB 通常用于营养状态的评估,被认为是晚期癌症的潜在预后因素。FIB 是凝血级联反应中的一种必需蛋白,有研究报道,高纤维蛋白原血症与癌症转移有关6-8。白蛋白与纤维蛋白原比值(albumin to fi-brinogen ratio,AFR)是一种结合了 FIB 和 ALB 的新型炎症标志物,可以反映癌症引起的全身炎症和营养状况。然而,很少有关于 AFR 作为单一标志物或联合癌胚抗 原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖 类 抗 原CA19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)对 AEG 诊断价值 的研究。因此,本 研究中我们 分析了 AFR、CEA、CA19-9 及三者联合检测对 AEG 的诊断价值。1资料与方法1.1一般资料回顾性分析 2016 年 1 月至 2021 年12 月延安大学附属医院收治入院的 234 例 AEG 患者的临床病理资料,其中排除在外院行根治术后入院接受辅助放化疗患者 101 例,既往或同时合并其他恶性肿瘤的患者 30 例以及数据缺失 1 例,最终共 102 例患者符合本研究标准(AEG 组),男 96 例,女 6 例,年龄(63.7510.40)岁。纳入标准:(1)有完善的内镜、影像学资料可以对肿瘤进行分期评价;(2)既往未接受过任何抗肿瘤治疗。排除标准:(1)无血液系统疾病、免疫系统疾病及恶性肿瘤;(2)临床资料收集不全。另选取同时期健康对照者 35 名(健康对照组),男 20名,女 15 名,年龄(38.9410.24)岁。1.2观察指标采集入院后 48 h 内空腹外周血样本,离心 3 h,收集血清,使用全自动生化分析仪和血凝仪检测 ALB、FIB、CEA、CA19-9、血红蛋白、血小板计数。AFR 由 ALB(g/L)/FIB(g/L)比值计算。1.3统计学方法采用 SPSS 26.0 统计学软件进行统计分析,正态分布计量资料以 xs 表示,非正态分布时以 M(P25,P75)表示,两组间比较用 Mann-Whitney U检验,多组间比较用 Kruskal-Wallis H 检验。利用 Lo-gistic 回归对 AEG 危险因素进行分析。采用 ROC 曲线分析各指标单项及联合检测诊断 AEG 的效能。P0.05);而两组间血红蛋白、FIB、ALB、CEA、CA19-9、AFR 相比,差异有统计学意义(P 0.05);肿瘤大小与AFR、CEA、CA19-9 有关(P0.001),随着肿瘤大小的增大,AFR 逐渐减小,而 CEA、CA19-9 逐渐增大;组织学分级与 AFR 有关(P0.001),随着分级增大,AFR值逐渐减小;肿瘤分期、浸润深度、淋巴结转移均与AFR、CEA、CA19-9 有关(P0.05,见表 2)。2.3AEG 危险因素分析AEG 危险因素分析发现:CEA(OR=1.035,P0.001)、CA19-9(OR=1.004,P=0.002)、AFR(OR=1.156,P=0.035)是 AEG 的独立危险因素(见表 3)。2.4血清 AFR、CEA、CA19-9 单独及三者联合检测ROC 曲线及 AUC、敏感性、特异性比较通过构建ROC 曲线,AFR、CEA、CA19-9 及三者联合检测的 AUC分别为 0.659、0.524、0.523、0.785,三者联合检测对AEG 具有更高的诊断价值(见图 1、表 4)。3321胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11表 2AEG 患者临床病理资料特点M(P25,P75)Tab 2Clinicopathological data characteristics of AEG patients M(P25,P75)项目例数AFRP 值CEA(ng/ml)P 值CA19-9(U/ml)P 值性别0.0810.3520.723 男9611.30(9.17,13.74)2.93(1.91,6.46)12.5(6.33,26.63)女611.42(10.93,13.24)2.83(1.89,6.30)11.4(5.91,25.32)肿瘤大小0.0010.0010.001 4 cm5210.96(9.17,13.85)3.53(1.89,4.54)13.61(6.35,26.63)Siewert 分型0.9520.3860.747 型1011.42(8.04,16.31)3.97(2.13,10.01)14.09(8.13,94.74)型5711.20(9.92,13.66)2.77(1.41,4.82)11.78(4.98,29.77)型3511.55(9.16,13.08)2.83(1.97,6.53)13.94(6.37,23.49)组织学分级0.0010.9020.073 低分化4211.12(9.67,13.61)2.88(1.58,4.31)13.91(6.88,19.32)中分化5311.11(9.18,13.95)2.75(1.69,6.72)10.34(5.18,26.54)高分化711.10(9.20,13.80)3.21(1.91,5.97)45.06(23.49,83.90)内镜分型0.7600.5050.639 隆起型911.78(7.65,14.06)4.25(1.89,23.85)10.17(5.18,23.81)溃疡型8011.16(9.37,13.74)2.84(1.56,5.00)12.95(6.80,27.67)浸润型1312.14(10.49,13.83)2.99(2.16,4.69)13.88(2.48,32.29)肿瘤分期0.0420.0140.001 期4311.79(10.86,14.57)2.83(1.59,6.46)11.78(6.34,26.36)期5910.73(8.54,13.56)2.88(1.91,4.47)13.88(6.32,28.73)浸润深度0.0210.0010.001 T1+T25811.78(10.15,13.95)2.82(1.61,6.82)11.61(6.24,25.33)T3+T44410.93(8.53,13.59)2.87(1.82,4.31)14.56(6.49,30.29)淋巴结转移0.0220.0310.003 是5410.80(8.69,13.86)2.81(1.57,6.32)11.97(6.36,26.45)否4811.75(10.26,13.48)2.90(1.65,5.50)14.09(6.07,28.55)表 3AEG 危险因素分析Tab 3AEG risk factor analysis项目 值标准误Wald 2 值OR 值(95%CI)P 值CEA0.1120.02012.9581.035(1.0261.054)0.001CA19-90.0110.0036.4561.004(1.0021.004)0.002AFR0.1560.02110.781.156(1.1111.231)0.035图 1 血清 AFR、CEA、CA19-9 单一及三者联合检测 ROC 曲线比较Fig 1Comparison of ROC curves of single detection and unite detection of serum AFR,CEA and CA19-9表 4血清 AFR、CEA、CA19-9 单项及三者联合检测的 AUC、敏感性、特异性比较 Tab 4Comparison of AUC,sensitivity and specificity of sin-gle and combined detection of serum AFR,CEA and CA19-9 项目截断值AUC敏感性特异性AFR3.990.6590.9710.324CEA10.895 ng/ml0.5240.7140.461CA19-923.773 U/ml0.5230.8860.333三者联合检测12.1450.7850.9140.6083讨论近年来,炎症和营养不良是癌症发病和进展的两个研究热点。基础和临床研究结果表明,在癌变、癌症4321胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11进展和转移过程中,活化凝血与纤溶、营养不良、炎症等均是患者机体对恶性肿瘤发生全身炎症反应的结果9。对炎症和炎症介质的研究表明,持续存在的炎症可导致机体基因组的不稳定或基因突变,最终使正常的机体细胞发生癌变10。AEG 的发生发展与炎症密切相关。营养不良会损伤解剖屏障、免疫力和其他防御机制11-12。作为一项有价值的指标,AFR 被用于评估许多癌症和其他严重疾病的全身炎症反应(sys-temic inflammatory response,SIR)或营养状况。在一项食管癌研究中,AFR 与肿瘤大小、pT 状态和 pN 状态显著相关13。此外,一项 Meta 分析发现,低 AFR 与更深的浸润、阳性淋巴结转移、远处转移和晚期临床分期显著相关,而与组织学分级之间无差异14。同样,我们的研究表明,AFR 低的患者比 AFR 高的患者具有更高的肿瘤分期,并且与本研究中的其他临床病理特征(性别、Siewert 分型、组织学分级、内镜分型除外)相关。AFR 是一种经济、简单和有效的 AEG 生物标志物。FIB 作为一种促炎蛋白,除肝细胞外,还可由恶性肿瘤细胞合成,参与细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的形成15。高炎症诱导癌细胞中的 IL-6 和肿瘤释放的其他炎症因子,如成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth factor-2,FGF-2)等,可与基质细胞和炎性细胞相互作用,触发 FIB 的高表达。作为炎症环境中的急性期蛋白,在肿瘤的发展过程中,FIB 沉积在肿瘤基质中,尤其是 ECM 中,作为支持生长因子结合的支架,可以促进癌细胞在转移部位的粘附、增殖和迁移相关的细胞反应16-17。有研究显示,实体恶性肿瘤中普遍存在高水平的循环 FIB,血浆 FIB 水平与肿瘤进展、深间质浸润、肿瘤大小和肿瘤复发有关18-20。此外,FIB 及其降解产物可以调节促炎活性,从而间接刺激内皮细胞分泌和释放血管性血友病因子,从而导致伴随肿瘤性疾病的血小板活化。FIB 水平升高也可以导致血液流变学异常,加速血栓形成,最终增加围手术期肺栓塞发生的可能性,而且还易发生癌栓转移。ALB 由肝脏合成和分泌,其浓度反映血液和内脏器官的蛋白质状态。肿瘤细胞过度增殖是恶性肿瘤的关键特征之一,会增加对 ALB 的摄取,将导致 ALB 储存能力下降,进而导致低白蛋白血症。肿瘤引起的血管通透性变化也可以将血管内的 ALB 转移到血管外基质,从而引起胸腔和腹腔积液。营养不良会损伤免疫系统,增加感染的可能性,并通过加速全身炎症反应促进恶性肿瘤的进展以及延长住院时间和增加死亡风险。然而,无论是否存在营养不良,局部晚期或转移性恶性肿瘤患者的血清 ALB 水平均会降低21-24。在一项研究中,ALB 水平受到一系列癌症相关细胞因子的抑制,并与肿瘤相关炎症反应呈负相关,即肿瘤患者的炎症影响内脏白蛋白的合成。既往文献报道了血清肿瘤相关抗原在胃肠道肿瘤中的诊断价值,此次研究中,CEA 和 CA19-9 的敏感性仅 0.714 和 0.886,这与以前的研究结果一致25。我们的结果表明,与单独使用 CEA 和 CA19-9 相比,AFR在区分 AEG 与健康对照时的 AUC 和敏感性更高。AFR、CEA 和 CA19-9 结合的预测值在区分 AEG 患者与健康对照组方面准确性更高,AUC 值更高。因此,AFR 单独或与 CEA、CA19-9 联合检测,有望成为 AEG诊断生物标志物。Logistic 回归分析显示,AFR、CEA、CA19-9、AEG 独立危险因素。综上所述,明确诊断对于控制 AEG 的发展至关重要。该分 析 评 估 了 AFR、CEA 和 CA19-9 标 志 物 对AEG 的诊断价值,这是第一个此类研究。结果显示,AFR 与 AEG 的肿瘤大小、组织学分级、肿瘤分期、淋巴结转移、浸润深度显著相关。AFR 与 CA19-9、CEA 联合检测可能更有助于预测 AEG 的发展和临床特征,这将进一步减轻患者的经济负担。参考文献1 Maric R,Cheng KK.Classification of adenocarcinoma of the oesopha-gogastric junction J.Br J Surg,1999,86(8):1098-1099.DOI:10.1046/j.1365-2168.1999.01197-15.x.2 吴新军,郜庆祖,李岩,等.242 例食管胃结合部腺癌患者 Siewert分型、微卫 星 不 稳 定、HER2 表 达 分 析 J.国 际 外 科 学 杂 志,2021,48(11):769-773.DOI:10.3760/cma.j.issn115396-20210817-00320.Wu XJ,Gao QZ,Li Y,et al.Analysis of Siewert classification,micro-satellite instability and HER2 expression in 242 cases of adenocarcino-ma of esophagogastric junction J.International Journal of Surgery,2021,48(11):769-773.DOI:10.3760/cma.j.issn115396-20210817-00320.3 Fernandes 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