甲状腺疾病实验室检查新进展及其.doc

甲状腺疾病实验室检查新进展及其
在临床上的应用

甲状腺疾病的实验室检查包括评价甲状腺功能指标甲状腺自身免疫异常指标和与甲状腺癌诊断和复发相关的指标。近年来,随着新的检测技术的使用,使得评估甲状腺疾病的实验室指标敏感性和特异性不断提高,而临床循证医学的证据使人们对采用的诊断甲状腺疾病指标的认识也在不断更新。为此,本文将对甲状腺疾病实验室检查常见指标的新进展及其在临床上的应用进行综述。
1　血清甲状腺激素测定
理论上,血清游离甲状腺素(FT4)和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)测定不受甲状腺结合球蛋白(TBG)浓度变化影响,比总甲状腺素(TT4)、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)测定有更好的敏感性和特异性。但因血中FT4、FT3含量甚微,测定方法学上许多问题尚待解决,测定的稳定性不如TT4、TT3。此外,目前大多数临床实验室测定FT4和FT3所采用的方法并非将游离型激素与结合型激素进行物理分离 (半透膜等渗透析、超滤、柱层析等)后直接测定游离激素 其测定结果在某种程度上仍受甲状腺激素结合蛋白浓度的影响,所以被称为“游离激素估计值(freehormoneestimate)”,即FT4E和FT3E更为合理[1]。妊娠期FT4波动较大,目前还没有孕期特异性方法和特异性的FT4参考范围。但是TT4检测方法稳定,在妊娠 第8～10周TT4已经增加为非妊娠时的15倍,并保持稳定至分娩。因此,在妊娠期间应优先选择TT4而不是FT4来评价甲状腺功能,可以通过系数15来调整妊娠时TT4 的参考范围。如妊娠期间TT4低于100nmol/ (78μg/dL),可以诊断为低甲状腺素血症(低T4血症)[2]。本文血清促甲状腺激素测定、甲状腺自身抗体测 定、甲状腺球蛋白测定、降钙素测定均参考文献[1]。
2 血清促甲状腺激素(TSH)测定
血清TSH测定方法经历了4个阶段的改进。第一代TSH测定,主要采用放射免疫测定(RIA)技术,已被淘汰第二代TSH测定以免疫放射法(IRMA)为代表,目前我国 部分临床实验室仍在采用。第三代和第四代TSH测定分别以免疫化学发光法(ICMA)和时间分辨免疫荧光法(TRIFA)为代表,称为超敏TSH测定。建议选择第三代以上的 TSH测定方法(功能敏感性≤002mU/L)。TSH的正常参考值范围为03～50mU/L。近年来发现95%严格筛选的甲状腺功能正常志愿者TSH值在04～ 25mU/L,故有建议将血清TSH上限降低到25mU/L此外,又发现TSH值在01～04mU/L表示甲状腺激素过多,老年人心房纤颤和心血管疾病危险性可能增加。因此 需关注TSH正常值参考范围的调整及变化。我国学者滕卫平等通过大样本、前瞻性研究发现,10～19mU/L是TSH的最安全范围[3]。TSH测定的临床应用:(1)超敏TSH是诊断原发性甲亢和甲减最敏感及首选指标。(2)诊断亚临床甲状腺疾病 [亚临床甲状腺功能亢进(简称甲亢)和亚临床甲状腺功能减低(简称甲减)]。(3)监测原发性甲减LT4替代治疗 中国TSH靶值一般为02～20mU/L;老年人较高,建议为
05～30mU/L。(4)监测分化型甲状腺癌(DTC)LT4抑制治疗。美国甲状腺学会(ATA)《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊断和治疗指南(2006)》建议TSH靶值于低危患者 为01～05mU/L,高危患者为<01mU/L[4]。(5)住院非甲状腺疾病(NTI)患者TSH检测。建议采用较宽的TSH参考范围(002～1000mU/L),并联合应用FT4/TT4测定;TSH水平在疾病的急性期通常暂时低于正常,恢复期反跳至轻度增高值;TSH轻度增高(高于正常上限而低于20mU/L)通常不影响预后,可于出院后2～3个月复查评价。(6)中枢性(包括垂体性和下丘脑性)甲减的诊断。原发性甲减当FT4低于正常时,血清TSH值应大于10mU/L,若TSH正常或轻度增高,应怀疑中枢性甲减。(7)不适当TSH分泌综合征(垂体TSH瘤和甲状腺激素抵抗综合征)的诊断。甲状腺激素水平增高而TSH正常或增高的患者需考虑本病,但首先要排除甲状腺结合蛋白异常和测定技术问题。
3　甲状腺自身抗体测定
31　甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)　目前测定TPOAb多应用高度纯化的天然或重组的人甲状腺过氧化物酶(TPO)作为抗原,采用放射免疫法(RIA)、酶联免疫吸附法(ELISA)、免疫化学发光法(ICMA)等方法进行测定,敏感性和特异性都明显提高。旧的不敏感的、半定量的甲状腺微粒体抗体(TMAb)测定已经淘汰。TPOAb测定的阳性切点值(cutoffvalue)变化很大,由于各实验室使用的方法不同、试剂盒检测的敏感性和特异性不同而有差异。 TPOAb测定的临床应用:(1)诊断自身免疫性甲状腺疾病,如自身免疫性甲状腺炎,Graves病等。(2)自身免疫性甲状腺疾病的危险因素。(3)在干扰素α、白介素2或锂治疗期间出现甲减的危险因素。(4)在胺碘酮治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素。(5)Downs综合征患者出现甲减的危险因素。(6)妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的危险因素。(7)流产和体外授精失败的危险因素。
32　甲状腺球蛋白抗体(TgAb)　目前TgAb采用竞争性和非竞争性免疫测定。TgAb阳性切点值也决定于所采用方法的敏感性和特异性。TgAb测定的临床应用:(1)自身免疫性甲状腺疾病的诊断,其意义与TPOAb基本相同,抗体滴度变化也具有一致性。(2)在分化型甲状腺癌(DTC)中,血清TgAb测定主要作为血清Tg测定的辅助检查;血清中存在低含量的TgAb可以干扰Tg测定,视所用的Tg测定方法,可引起Tg水平假阴性、假性偏低或增高。因此,送到
实验室进行Tg测定的每一份血清标本均应同时测定TgAb。TgAb阳性的DTC患者随访时采用同一种药盒和方法系列测定TgAb,也可作为肿瘤标志监测DTC治疗。
33　TSH受体抗体(TRAb)　广义的TRAb至少有三大类:(1)TSH受体抗体(TRAb)。也称为TSH结合抑制免疫球蛋白(TSHbindinginhibitoryImmunoglobulin,TBII)。(2 TSH刺激抗体(TSHstimulatingantibodies,TSAb)。(3)TS受体阻断性抗体(TSHreceptorblockingantibodies,TSBAb)通常临床上测定TRAb(指TBII)采用放射受体分析法,为目前大多数临床实验室常规检测的项目;测定TSAb和TS BAb采用生物分析法,国内外仅少数实验室能完成,一般仅用于研究工作。目前检测方法的敏感性、特异性均不够理想,对预测Graves病缓解的敏感性和特异性均不高。 TRAb(指TBII)测定的临床应用:(1)有助于Graves病及“甲状腺功能正常的Graves眼病”的诊断。(2)对预测抗甲状腺药物治疗后甲亢复发有一定意义,抗体阳性者预测 复发的特异性和敏感性约为50%,但抗体阴性的预测意义不大。(3)对于有Graves病或病史的妊娠妇女,有助于预测胎儿或新生儿甲亢的可能性。
4　甲状腺球蛋白测定
血清Tg测定在技术上比较困难。血清TgAb的存在会 影响Tg测定,其干扰程度与血清TgAb含量不成正比,而与二者的亲和力有关。近来免疫测定(immunometricassay IMA)应用多于放射免疫测定(RIA),但IMA在标准化、特异性、敏感性方面尚待改进。血清Tg正常参考范围为340μg/L。血清Tg浓度升高是甲状腺功能异常非特异性指 标,大多数血清Tg升高的患者有着良性甲状腺情况。血清Tg测定的临床应用:(1)在非肿瘤性疾病中的应用。血清Tg测定可用于评估甲状腺炎的活动性,炎症活动 期血清Tg含量增高。可诊断药源性甲状腺毒症,其特征为血清Tg不增高。用于鉴别新生儿筛查发现的婴儿先天性甲状腺功能减低的病因。(2)在分化型甲状腺癌(DTC)中 的应用。血清Tg主要作为DTC的肿瘤标记物,用于甲状腺全切除术及131I清除治疗后随访。DTC患者中约2/3在手术前有Tg升高,但由于许多甲状腺良性疾病时均可伴有 Tg升高,故作为DTC的鉴别诊断缺乏特异性。TgAb阴性的DTC患者,血清Tg升高提示肿瘤具有分泌Tg的能力Tg含量对甲状腺癌的监测具有很高的敏感性和特异性 在甲状腺全切除术及131I清除治疗后随访过程中,如果在未刺激状态下可测到Tg,或原为阴性变成阳性,或TSH刺激后Tg升高达2μg/L以上应考虑肿瘤复发或转移。对于 TgAb阳性患者,由于TgAb对Tg测定的干扰,Tg测定结果往往不可靠,TSH刺激的血清Tg反应也无意义。
5　降钙素(calcitonin,CT)测定
CT是甲状腺髓样癌(MTC)最重要的肿瘤标记物,并与肿瘤大小呈阳性相关。CT测定的敏感性和特异性尚待提高,其结果随不同方法而异。目前建议采用双向免疫测定 (twositeimmunometricassay),正常基础血清CT值低于 10ng/L。激发试验(ProvocativeTest)可协助早期诊断 MTC,可采用五肽胃泌素(Pg)激发试验或钙激发试验。 血清CT测定的临床应用:主要用作MTC的肿瘤标记物,诊断MTC及进行MTC术后随访监测。如果基础及激发后CT水平均测不出,才能排除存在残留组织或复发的可能性。须注意结合临床鉴别MTC以外疾病所引起的CT水平增高。(1)神经内分泌肿瘤:如小细胞肺癌、支气管和肠道类癌及所有神经内分泌肿瘤。(2)良性C细胞增生(HCC),见于自身免疫性甲状腺疾病(桥本甲状腺炎或Graves病)及分化型甲状腺癌。(3)其他疾病,如肾病(严重肾功能不全)、高胃酸血症、高钙血症、急性肺炎、局部或全身性脓毒血症等。