中国社区呼吸道感染主要致病细菌的耐药问题.doc

中国社区呼吸道感染主要致病细菌的耐药问题

大家好，今天我给大家介绍一下中国社区呼吸道感染主要致病细菌的耐药问题。
首先我们回顾一下呼吸道感染中的病原体，比较常见的有细菌，细菌里面有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌，有白喉棒状杆菌，结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌，犬奈瑟菌、百日咳鲍特菌、军团菌、诺卡菌，也有比较粘性的细菌，像土拉热弗朗西丝菌、炭疽芽孢杆菌、鼠疫耶尔森菌、伯克霍尔德菌、布鲁菌，此外还有其他一些像伯氏考克斯体、鹦鹉热衣原体、达可马巴斯德菌、多杀巴斯德菌、鼻硬结克雷伯菌。
第二类比较常见的是病毒，病毒大家熟知的高传染性SARS冠状病毒，人感染高致病性禽流感病毒。还有常见的呼吸道合胞病毒、腺病毒、肠病毒、单纯疱疹病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒。水痘-带状疱疹病毒这些病毒也可以引起呼吸道感染。
真菌像卡氏肺囊虫、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、新型隐球菌 皮炎芽生菌这些真菌能够引起呼吸道的感染。
除此之外还有寄生虫，那寄生虫包括口腔毛滴虫、阴道毛滴虫、四毛滴虫类、刚地弓形虫、道蠊缨滴虫、隐孢子虫和微孢子目的原虫都可以引起肺部感染。大家通过这几张片子要明白肺部感染的病原谱现在已经走向多元化。
那我们看一看呼吸道感染里面最常见的肺炎里面的一个分类。第一个叫社区获得性的肺炎,就是一般人在社区里面得的呼吸道感染引起的肺炎，英文简称 CAP 。另外一个是医疗护理相关性肺炎，它的英文缩写是 HCAP ，它不一定是住院，但是有护理、打针等医疗行为，医疗护理相关的过程中获得的肺炎叫 HCAP 。再一个是医院获得性的肺炎，简称 HAP ，就是指病人开始可能很正常不是肺炎，在住院一段时间后获得的肺炎，我们就称为医院获得性肺炎。
那今天我们主要讲社区获得性呼吸道感染的肺炎，就是 CAP 。那 CAP 里面耐药的情况怎么样，搞清它耐药的情况呢，那我们就要看一看它有哪些病原菌分布，是一个巴塞罗那一家医院2170例 CAP 的病人里面病原菌的分布情况。在社区里面大概占40%几，接近一半的病原菌，我们是不清楚的。除了以外，我们清楚的最常见的是肺炎链球菌，你看占26%，然后是军团菌占7%，然后是流感嗜血杆菌占6%，还有吸入型肺炎、非典型肺炎、病毒还有阴性杆菌，在里面大家基本上明白，在已经确诊的病原菌里面，肺炎链球菌是占第一位的。
然后看一看我们国家病原菌的情况，这是柳一鸣教授组织了全国一个流行病学一个数据，在里面我们可以看出肺炎支原体是占第一位的，第二位是肺炎链球菌，第三位是流感嗜血杆菌，第四位是肺炎衣原体。然后还有相当一部分的就是混合型感染，所以说在细菌里面肺炎链球菌、流感嗜血杆菌是我们主要要关注的。
因此呢，国外就是临床感染疾病杂志上专门把 CAP 常见的病原体列出来了，实际上结果跟我们前面的结果基本上是类似的。你看在门诊病人里面，第一是肺炎链球菌，肺炎支原体，然后流感嗜血杆菌，肺炎衣原体，呼吸道病毒。第二个是住院患者，不是 ICU 里面的，他们的 CAP 的病原体第一个是肺炎链球菌，第二是肺炎支原体，第三个是肺炎衣原体，第四是流感嗜血杆菌，然后是军团菌，然后是口咽部定植位性细菌，然后才是呼吸道病菌，这是住院患者里面常见的病原体。然后在 ICU 里面， ICU 里面 CAP 的常见病原菌第一是肺炎链球菌，第二是金黄色葡萄球菌，然后是军团菌，革兰氏阴性菌，然后是流感嗜血杆菌，发生的频率就是从上到下依次降低的。
上面的情况就是说病原体是呈多样化，但是以肺炎链球菌为主，那么在社区里面，一般治疗是以经验性的抗生素治疗为主，比如说常用的有大环内酯类，青霉素，阿莫西林，1代头孢、2代头孢，有的时候还用氨基糖甘。严重的时候用头孢，3代头孢菌属，比如说头孢曲松、头孢噻肟、头孢他定，对成人来说还可以使用环丙或者左旋氧氟沙星进行治疗。此外，单用抗生素还经常采用一些联合抗生素比如说大环内酯类加青霉素，1代头孢加大环内酯，2代头孢加大环内酯，就是说有很多不同的联合用药，那为什么在社区感染里面要以经验性抗生素治疗为主呢？因为社区的病人他来过后，生病过后，他可以有一个细菌培养，然后再分离里面的病原菌，然后再做药敏，那么时间比较缓慢，临床大夫他不可能等到病人的痰样本培养结果后用抗生素，那样会耽误时间，那么他就要用经验性的抗生素治疗，那经验性抗生素的治疗的话，它的主要依据是什么呢？我们比如说有组织了一些耐药监测，对不同的地区常用抗生素进行一个耐药监测，看它们敏感性如何，然后再决定本地区或者本医院如何经验性的使用抗生素，用哪些抗生素来进行治疗才能取得比较好的效果。
目前来说CAP最常见的病原体细菌方面主要有这五种，一个是肺炎链球菌，一个是流感嗜血杆菌，还有卡他莫拉， β- 溶血链球菌，金黄色葡萄球菌。前面我们已经都知道，肺炎链球菌在已知的病原体里面它是第一位，那首先我们来看一看肺炎链球菌。
这是国外的一个调查结果，结果呢就是侵入性的肺炎的一个缺点，发现肺炎链球菌呢，它又比较容易在年轻的比如说两岁以下的人感染这种比较高，然后随着两到四岁啊，随着年龄增长它逐渐这种发病降低低一些，但是呢，到了60岁以后随着年龄增长，肺炎链球菌呢引起的疾病就增多，也就说肺炎链球菌容易在小孩或老人之间发生。另外，从表我们看出肺炎链球菌引起的肺炎尤其是在老年人中发生率比较高。
那我们看一看肺炎链球菌，你看，在成人或儿童之间抱抱，抱一抱跟孩子笑一笑摇一摇，那孩子嘴巴里面肺炎链球菌直接就可以传到成人嘴巴里面去。那你们看一看右边这张图，那就是说一个睡的小孩，如果一个大的小孩有肺炎链球菌跟他说话，摸摸手聊聊天，那么它嘴里面的肺炎链球菌也会跑到小孩里面，所以肺炎球菌非常容易的在小孩之间传播，而且在小孩和老年人之间传播，这就是细菌比较重要的一个特点。
你看不但是小孩之间容易很快的传播，这是一个肺炎链球菌它的血液细菌是 23 F ，然后它在中间这一点就是发现过后，然后很快在世界各地都发现了，都出现了，你看这么多都出现了，就说明了耐药的肺炎链球菌很容易在全世界范围内传播，所以说对这方面咱们更加要关注。
关于肺炎链球菌的话，每年的话，大概有120万的肺炎病人死亡，其中40%的主要在5岁以下的孩子里面，大概有7万病例是死于脑膜炎的，在大多数孩子里面，就是中耳炎那么它的病原菌的话50%都是肺炎链球菌，而且目前来说肺炎链球菌的耐药情况逐渐升高，它主要常见的血清型主要有23，6，19，9，14。另外刚才我们说的23 F 在国际上可以广泛的进行传播，传播速度非常快。
这是一个叫肺炎链球菌青霉素耐药的一个世界范围的一个流行结果。我们可以看一看这是亚洲耐药的，你看接近50%多，然后是中敏的，中介度的10%多，那亚洲的对青霉素耐药的情况比其他澳大利亚的、南美的、北美的、欧洲的这边都要高得多，因此呢，肺炎链球菌对青霉素耐药的问题是大家非常关注的。
就是说肺炎链球菌分为三种，一个是 PSSP ，第二种就是 PISP ， PRSP 这是第三种。那 PSSP 的话是对青霉素敏感的肺炎链球菌， PISP 对青霉素中介度或者中度耐药的肺炎链球菌， PRSP 那么就是对青霉素耐药的肺炎链球菌，那如果是一个 PSSP， 它对青霉素敏感，那么它基本上对很多头孢类的抗生素和其他抗生素啊，大部分抗生素啊，都非常就容易治疗，就是说只要做个青霉素，那其他抗生素的话用起来就成功性比较大。如果是一个地方的 PISP 或者 PRSP 出现的比例非常高的时候，那青霉素就再不能经验性用药，因为这样的细菌出现的多的话，对其他二代头孢，或者很多相类似的经常在社区里面使用的抗生素也呈现一个不敏感的现象，所以 PSSP 越多，那就好治疗， PRSP 对于青霉素不敏感的肺炎链球菌如果增多的话，那以后的治疗就要麻烦一些。
那我们要弄清楚什么是 PISP ， PSSP ， PRSP， 咱们看一个折点，是07年以前，他就只有一个折点，小于等于0.06是敏感的，大于等于2是耐药的。0.12到1是中间度的，从2008年1月过后，那么它就改变了，我们比较常见的非脑膜炎静脉使用青霉素，它小于等于2是敏感的，4是中间度，大于等于8是耐药的，但是如果非脑膜炎的不用静脉用药，而是口服用药，口服青霉素的它的折点跟原来的折点是一样的，就是非脑膜炎口服的小于等于0.06是敏感的，大于等于2是耐药的。还有一种如果是脑膜炎青霉素静脉注射来治疗，小于等于0.06是敏感的，大于等于0.12是耐药的，大概就是这区分。就刚才我们前面看的就是亚洲的耐药率50%以上，如果按照现在28判断的话，那么它的耐药率就会大大的下降。
那比如说是一个我们国内王辉教授牵头做的一个耐药监测，在里面我们看，中国大陆的耐药大概占 PRSP 占24.5%，中间度的话27.1%，那印度尼西亚它 PRSP 比我们多，新加坡跟我们差不多，台湾比我们稍稍厉害一点。但是大家就说一定要注意看表下面它是以什么判断作为标准的，那我们看下面的话，它这是一个口的判断标准，就是说和07年以前判断标准一样的，所以说还是比较高，如果换成08年过后，那么 PRSP 的耐药比例就会降低。
刚才就是王辉教授他的文章显示的，我们是09年做的，但是还是按照小于等于0.06， S 大于等于2是耐药来判断的，目前来说我们大多数情况下是非脑膜炎静脉注射青霉素进行治疗的判断标准来进行的，就是小于等于2是敏感的，4是中间度，大于等于8这是耐药的，看文章、看数据的时候一定要看他是采用的什么结点，因为总结的 PRSP 有的是脑的，有的是心的，他的下面一定标注，这就是我前面反复强调的，目前来说大多数是非脑膜炎注射就是按照2，4，8判断标准来准备的数据。
看一看就是有汪复教授，朱德妹教授他们联合起来全国十多家医院来做的监测，是从2005年开始的，那我们看一看这是比较新的内容。我们看一看肺炎链球菌它到底耐药的情况是怎么样？
肺炎链球菌把它分开成人或儿童的，很多报道就是成人或儿童里面的肺炎链球菌是不一样的，那我们首先看一看前面儿童的。儿童的话你看在2009年的话， PSSP 是68.9%，在2010年的话70.3%，它几乎是比较稳定，也就是没有太大的变化。 PISP 是17.5%，2009年。2010年稍稍有点下降15.9%， PRSP 的话97株，大概它是占13.7%，2010年13.8%，就是说这两年数据非常稳定，就目前来说在孩子里面的话， PRSP 对青霉素耐药的肺炎链球菌大概占13.8%左右，然后 PSSP 对青霉素敏感的肺炎链球菌大概占70%左右，这是孩子的一个情况。我们再看看在成人里面情况就有些不一样，在成人里面的话， PSSP 它是2009年到2010年都在92%以上，那就是非常高了，就是说敏感，效果还不错，就是平均敏感。然后 PISP 或 PRSP 非常低，两个加起来的话在2009年的话5.1%，2010年也有上升3.3加4.4，7.7，就是说对青霉素不敏感的肺炎链球菌大概占不到10%，也就是7%左右，在成人里面也有上升。那在孩子里面的话对青霉素的不敏感的话大概占30%左右，这就是成人和儿童不同，就是说第一个 PSSP 在成人里面占90%多，在儿童里面占70%多，对青霉素不敏感的在成人里面不到10%，但是在孩子里面情况要严重一些，大概占30%左右。
那我们可以看一看就是说在其他不同的地方，这也是一个青霉素耐药的一个肺炎链球菌。我们看其他国家耐药占的比较少不到5%，这是巴基斯坦、土耳其，科威特西亚附近的一些国家，你看它 PRSP 有上升。但是 PISP 不同的地方就不一样了，像科威特 PISP 非常高，但是总的情况它 PSSP 的占60%多，跟我们国家儿童的差不多。
我们看一下红色代表在肺炎里面出现的情况，你看肺炎链球菌首先在0到4岁的孩子里面，它比成人出现的要高。蓝色的是它是对肺炎链球菌耐药的情况，在儿童里面蓝色的它处得最高，然后是老年人，然后是成年人，结果跟我们前面讲的都是非常吻合的。
那我们再看一看 PRSP ， PSSP 的情况，你看在孩子里面它是敏感的，那么对头孢类的抗生素二代的头孢丙烯，它的敏感也是99%，就是说相当不错。但是 PISP 或 PRSP 对头孢丙烯耐药就非常高，也就是我前面反复强调的，如果是个 PSSP， 其他抗生素头孢类的应该比较好用，但是如果是 PISP 、 PRSP 那么二代的头孢可能耐药性就比较高，就是说为什么我们一直关注对青霉素敏感的情况到底是怎么样，对万古霉素都没有见到耐药的，但是对红霉素效果不是特别好，然后对环炳如摩西沙星或左氧氟沙星的敏感性是非常好的。
在肺炎链球菌里面还有一个就是大环内酯类，它到底效果怎么样，那就是我们亚洲的耐药已经达到80%左右，比其他澳大利亚、南美等欧洲的国家都高不少，这个非常明显。
我们国家的肺炎链球菌在儿童里面不管是 PISP 、 PSSP 、 PRSP 前面两个大部分都是90%以上耐药， PRSP 菌株可能少一点，它反而稍稍还敏感，但是它耐药率也在80%以上，也是比较高，成人的也是接近也就是80%左右，就是说我们国家的话不管是儿童还是成人对大环内酯类的药物的耐药性大概在80%以上。如果是一个肺炎链球菌感染的病人还是肺炎 PSSP 的病人，如果你再单纯的用红霉素，大环，阿西霉素大环类的药物进行治疗的话很可能失败。
这是一个大环内酯类使用的情况或大环内酯类耐药的情况，这是在德国，我们可以看出，上面黑色的线是大环内酯类就是说随着年代使用的越来越多，它的耐药性也是逐渐升高，跟它两个也是正相关的关系，所以说，我们国家也包括亚洲为什么耐药高，应该说跟大环内酯类的抗菌药物大量使用有明确的关系。
这个呢就是肺炎链球菌耐药的情况，这是国外的数据差不多就是青霉素的耐药也逐渐出现增高，但是病人目前来说升高不是特别明显，还有对红霉素升高或大环内酯类升高是比较多的，然后对喹诺酮类的药物目前来说还是敏感性非常高的，这是喹诺酮的药物。
刚才我们前面讲了肺炎链球菌的耐药情况，主要是两个，一个是对青霉素的耐药的情况，这个大家比较关注，另外一个是对大环内酯类药物的耐药数据。接下来，我们介绍两个细菌，一个是流感嗜血杆菌，一个是卡他莫拉菌。细菌里面流感嗜血杆菌是大家比较公认的，除了流感嗜血杆菌还有一个是卡他莫拉菌。
卡他莫拉菌是呼吸道的正常菌群，过去一直认为是无致病性的，但80年代以来的观察发现，它已成为了一种常见的致病菌，该菌呢可以引起急性中耳炎、鼻窦炎、支气管肺部感染、脑膜炎、心内膜炎和败血症各种感染。
实验室里面一定要报告一个 β —内酰胺酶的结果，那是 β —内酰胺酶做的过程，就是说把细菌调到一个 β —内酰胺酶纸片上，然后经过几分钟过后，然后观察看是阴性阳性。
如果在一个痰培养里面有嗜血杆菌或者是卡他莫拉菌生长的话，那我们要做一个 β —内酰胺酶试验，如果 β —内酰胺酶阳性，一般青霉素类、阿莫西林、氨苄西林这三个抗生素在临床不建议使用，因为这三个抗生素会造成临床治疗失败。
因此谈到这两个细菌的时候，我们特别关心一下 β —内酰胺酶产生的情况，在流感嗜血杆菌里面，我们可以看出在大陆它的阳性率是15.5%，新加坡是15%，台湾比较高48%，在我们国家的话一般是大部分是10多到20多，对卡他莫拉的话，那么在中国、新加坡、台湾，它的 β —内酰胺酶产酶率的话在90%，因此我们关注的都是流感嗜血杆菌或卡他莫拉杆菌的产酶情况。
我们看一看就是系列就是汪复教授我们耐药监测2010年的数据，流感嗜血杆菌或卡他莫拉菌对抗菌药物的耐药性或敏感性。在这个里面我们可以看出流感嗜血杆菌的话213株，对美罗培南、三代头孢，二代头孢、头孢呋辛的敏感度都在96.7%以上，对稀可劳（音）头孢丙烯这两个二代头孢的敏感性下降至70%多，而氨苄西林、舒巴坦因为它加酶抑制剂过后，它们的敏感性就上升到了95.8%，你看单是氨苄西林只有73.2%，因为加了舒巴坦把酶抑制剂去掉过后，就是说95.8%，就是说加酶抑制剂的对治疗流感嗜血杆菌的效果不错，阿奇霉素也不错，氯霉素都在90%以上，就是说流感嗜血杆菌在目前来说治疗起来还是比较乐观的。那我们再看看卡他莫拉，卡他莫拉对头孢开罗、头孢呋辛、一代、二代头孢、三代头孢的敏感性都在90%以上，效果是不错。那它的对阿莫西林加克拉维酸也是百分之百的敏感，喹诺酮也是百分之百的敏感。那么它存在的问题是阿奇霉素，阿奇霉素对流感嗜血杆菌在98%以上，但是对卡他莫拉只有50%左右的敏感性，就是卡他与流感不同的主要是在大环内酯的药物使用上。
在流感嗜血杆菌中我们强调一个英文缩写 Blnar ，它是什么意思？它代表 β —内酰胺酶阴性的，对氨苄耐药的流感嗜血杆菌，我们比较关注是因为如果出现这样的流感嗜血细菌的话，那么二代头孢还有一些抗生素效果就不好。目前在中国来说比较少见，但是在日本比较多，20%到30%左右，这种细菌出现一旦流行，对治疗起来会带来很大的麻烦。关于 β —内酰胺酶的情况在美国的话就是一个热病，在美国32% β —内酰胺酶阳性，我们国家刚开始一般10%到20%，另外，在美国对复方西诺明耐药是15%到20%。
CAP的第四个最常见的就是 β —溶血链球菌， β- 溶血链球菌分 A 区、 B 区、 C 、 G 等分不同的，在呼吸道里面最常见的就是 A 区。
关于 A 区的话目前来说对青霉素耐药的话是很罕见的。
那 β —内酰胺酶在美国对氨苄青霉素，青霉素、万古霉素有耐药性， A 群对红霉素耐药率大概上到10%，对克林霉素的大概在7%左右，大环内酯类不到10%， B 群红霉素的耐药达到25%，克林霉素上升到10%， B 群的对大环内酯耐药比 A 群要严重一些。
那我们看一看2010年的数据，在 A 区青霉素耐药的是1.2， A 区的话是目前来说世界上没有青霉素耐药的，中国几乎是不可能对青霉素耐药的，是不是圈量错了还是其他原因。我们可以看一看，我们国家跟外面不一样，对大环内酯的耐药的话，在美国一个是红霉素、克林霉素，它是不到10%，对 B 区的话它上升15%，两个大概15%左右，那我们国家恰恰相反，大环内酯的 A 区的耐药的情况比 B 区的还要严重， A 区的话达到85%以上， B 区的话54%以上，所以说耐药的情况是比那边严重，对其他头孢类的抗生素，万古霉素、一奈唑胺这些效果是比较好的。
那在CAP里面最常见的病原体里面最后一个是金葡菌。
金葡菌我们主要看它是 MSSA 还是 MRSA ，因为在社区里面分离出来的大部分细菌都是 MSSA ， MSSA 它对很多抗生素如一代、二代都是敏感的，比较好治疗。再一个就是 MRSA ， MRSA 报得比较少，但是也有，根据国外研究 MRSA 尽管对头孢的 β —内酰胺酶的抗生素很多不能预料，但它对大环内酯类的药物是比较敏感的，如果遇到 MRSA 就可以选用大环内酯类的药物进行治疗。
就是2010年的数据，通过耐药率我们看到 MSSA 对抗生素敏感性都非常好，都非常好治疗，但是 MRSA 的话，那么对其他抗生素的耐药就比较高，就不好治疗，所以说呢，一定要分清楚是 MSSA 还是 MRSA ，这样的话就可能更好的治疗。
今天讲课呢基本上结束，那现在我总结一下就是在CAP最常见的病原体里面就是细菌，那主要就是这五种，一个是肺炎链球菌，一个是流感嗜血杆菌，一个是卡他莫拉菌，一个是 β- 溶血链球菌，一个是金黄色葡萄球菌。对于肺炎链球菌我们主要关心它 PSSA 对青霉素敏感的肺炎链球菌占多少，对青霉素不敏感的肺炎链球菌占多少，那直接就影响到我们怎么用药。对流感嗜血杆菌或卡他莫拉菌呢，我们关心就是 β —内酰胺酶的阳性率，比如说现在卡他是90%多，那流感嗜血杆菌有的报道10%，有的报道20%，我们关心产酶的情况。对 β —溶血链球菌，我们就关心对青霉素耐药的情况，比如目前 β —溶血球菌几乎没有见过这种。对金葡菌，我们关心它是 MSSA 就是对阳性敏感的金黄色葡萄菌还是 MRSA ，我们要了解它们的流行的情况。因为大家都知道，在美国的话，社区获得性感染 CAP 是导致死亡的主要原因，约占14%。因此在我们国家，数据也比较接近有可能我们这比它的比例要高，因此，早期及时正确选择抗菌药物治疗是挽救生命的关键，正确选用药物是非常重要的。尤其是在当前合理使用抗生素前提下。而提高社区获得性呼吸道感染的病原菌、分离菌就是说我们要分离出来，就是要把这些流感嗜血杆菌、卡他莫拉、肺炎链球菌从里面多分离出来，然后对这些细菌连续的进行耐药监测，然后再把这些数据公布，那这样的话就能起到对临床医生经验用药的一个重要依据，才能准确地治疗好病人。