《中国药典》2025年版理化分析通用技术要求编制大纲简介.pdf

书书书中 国 药 品 标 准 ，（）编者按：中华人民共和国药典（简称 中国药典）是药品研制、生产、经营、使用和监督管理等均应遵循的法定依据，是我国保证药品质量的法典。根据 中国药典 年版编制大纲“坚持全面深化改革，推进创新驱动”的基本原则，第十二届药典委员会理化分析专业委员会重点围绕与药品有效性、安全性和质量可控性密切相关的分析方法、先进仪器分析技术和绿色分析化学技术开展研究，结合国家药品标准提高课题项目，整理出部分文章，形成“理化分析”专栏，该专栏内容包括：中国药典 年版理化分析通用技术要求编制大纲简介、溶液颜色检查法修订、新型浊度标准液研究及澄清度检查法通则修订、药品快速鉴别近红外光谱判别模型的研究、过程分析技术在中药生产中的应用、化学成像技术及其在药物分析中的应用。感谢所有作者对本专栏所作的贡献，感谢审稿专家对论文的审核。借此希望能帮助广大读者了解 中国药典 年版理化分析通用技术要求的编制进展和制修订工作方向。第一作者简介：徐昕怡，副主任药师；研究方向：药品标准。：；：通信作者简介：张军，主任药师；研究方向：药品标准。：；：中国药典 年版理化分析通用技术要求编制大纲简介徐昕怡，贺浪冲，张启明，张军（国家药典委员会，北京 ；西安交通大学医学部，西安 ；中国食品药品检定研究院，北京 ）摘要：本文阐述了 中国药典 年版四部理化分析通用技术要求编制大纲提出的背景、任务目标、设计方案和编制进展，旨在为社会各界理解 中国药典 年版四部理化分析通用技术要求的编制工作提供参考借鉴。关键词：中国药典 年版；理化分析；通用技术要求；编制大纲；设计方案；编制进展中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：，（，；，；，）：，中 国 药 品 标 准 ，（）：；党的二十大报告中提到，要推进高水平对外开放，稳步扩大规则、规制、管理、标准等制度型开放，加快建设贸易强国；必须坚持科技是第一生产力、创新是第一动力，深入实施创新驱动发展战略；要推进生态优先、绿色低碳发展。中华人民共和国药典（简称 中国药典）是药品研制、生产、经营、使用和监督管理等均应遵循的法定依据，是我国保证药品质量的法典 ，。“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划中指出，持续推进标准体系建设，继续开展国家药品标准提高行动计划，编制 中国药典 年版 。第十二届药典委员会成立暨第一次全体委员大会指出，要加强规划，切实做好 中国药典 年版的编制；不断提升药典的科学性、先进性、实用性和规范性，强化 中国药典 在保证药品安全有效和质量可控方面的导向作用，贯彻药品全生命周期管理理念；拓宽国际视野，深入参与国际协调，提升我国药典在国际的影响力 。“十四五”是医药工业向创新驱动转型、实现高质量发展的关键五年。“十四五”期间，医药工业发展环境和发展条件面临深刻变化，将进入加快创新驱动发展、推动产业链现代化、更高水平融入全球产业体系的高质量发展新阶段。新的生产制造方法持续涌现、复杂疗法和治疗方式不断推陈出新、制药行业由本土化向全球化转变。这些发展环境的变化给现有的药品质量控制和监管框架带来了诸多挑战，并影响着各种用于药品质量控制的方法和技术。中国药典 四部理化分析通用技术要求包括了一般鉴别试验、光谱法、色谱法、物理常数测定法、其他测定法、限量检查法、特性检查法、分子生物学检查法、中药其他方法和相关的指导原则，广泛应用于中药、化学药、生物制品和药用辅料的质量控制。在此背景下，国家药典委员会研究制定了 中国药典 年版四部理化分析通用技术要求编制大纲，有目的性地增修订标准，以满足当下和未来患者和制药行业的多样化需求。同时，抓住我国医药产业发展机遇，充分发挥 中国药典 引领性作用，促进产业转型升级，服务进出口贸易，助力我国医药产业高质量发展。中国药典 年版四部通用技术要求编制的目标任务 中国药典 年版四部通用技术要求编制的目标任务，一是进一步完善 中国药典 通用技术要求体系，强化其科学性、规范性、先进性、导向性和前瞻性。进一步完善 中国药典 通用技术要求内容，强化药品全生命周期的监管，将药品质量控制由终端逐步向生产过程和源头控制延伸，使风险控制关口前移，全面加强药品安全风险控制。二是进一步深化与国家科技项目的联动机制，针对国内、国际药品标准空白领域，将国家科技项目的创新成果转化到通用技术要求中，充分体现我国医药产业科技创新成果。三是加强 中国药典 通用技术要求与国内、国际标准的协调以及与品种标准的协同推进。结合我国药品生产和质量控制现状，不断将国内外先进、成熟的药品质控理念和分析检测技术转化到通用技术要求中。四是构建支撑“碳中和”目标的绿色药品标准通用技术要求体系，推进绿色分析化学技术的应用。研究制定有毒有害试剂试药的替代方法，减少环境污染、人员伤害以及实验安全隐患。根据上述目标任务，分解制定 中国药典 年版四部理化分析通用技术要求设计方案。中国药典 年版四部理化分析通用技术要求的设计方案 重点关注对药品有效性、安全性和质量可控性的要求，增修订相关的理化分析方法 中国药典 年版将增订更多的溶出度与释放度测定法，如往复支架法和扩散池法等，适用于透皮贴剂、缓控释制剂、局部外用半固体制剂等的测定。目前在我国正在开展的口服固体制剂一致性评价工作中，已有多个品种尝试采用往复支架法、扩散池法进行溶出行为考察。结合我国药品溶出度测定的实际情况，建立 中国药典 溶出度与释放度测定法往复支架法、扩散池法标准，将有助于规范、指导和促进其在药品质量控制中的应用。增修订应用广泛的仪器分析技术，保护促进国产药品分析仪器的创新和发展 中国药典 年版实施以来，社会各界对中 国 药 品 标 准 ，（）高效液相色谱法提出了修订建议，各国药典也陆续开展色谱法的修订，中国药典 高效液相色谱法仍有进一步完善的必要，如增修订色谱参数调整范围、拖尾因子的要求、分离度公式、信噪比计算方法等系统适用性试验及其标准、溶液制备要求和校准曲线测定法等。原子荧光光谱法是我国从零开始自主研发的典型仪器方法。在国内外其他行业的标准中，已经有近 项与原子荧光光谱法有关的标准。增订 中国药典 原子荧光光谱法标准，将促进我国自主研制的科学仪器在我国制药领域中的进一步应用。通过调研市场上不同厂家生产的原子荧光光谱仪，对仪器的激发光源、原子化器、蒸气发生反应系统、检测器等，以及测定的单点法、标准曲线法、标准加入法进行规定。中国药典 品种项下规定的气相色谱条件（参数）除气相柱固定液类别、检测器类型不得改变外，其余如毛细管柱内径与长度、载气流速、柱温等参数均可适当调整，但没有明确可以调整的范围。增订 中国药典 气相色谱法中色谱参数调整项目，确定气相色谱参数允许调整的范围，将更好地指导气相色谱法的实际应用。近几版 中国药典 中质谱法的应用在逐步扩大。中国药典 气相色谱法、电泳法、毛细管电泳法、热分析法、农药残留量测定法、真菌毒素测定法、肽图检查法中，均提及了质谱法的应用。分析方法验证指导原则、药品杂质分析指导原则、生物样本定量分析方法验证指导原则、微生物鉴定指导原则、色素测定法指导原则、中药中真菌毒素测定指导原则中，也涉及到了质谱法。此外，在部分中药和辅料品种标准中，也使用质谱法进行鉴别、检查和含量测定。中国药典 年版将开展色谱 质谱联用技术用于微量、痕量风险性杂质或有效成分的定性、定量测定的适用性及规范性研究，生物大分子药物、高聚物等质谱分析的关键要素研究，质谱 串联质谱、色谱 质谱联用、核磁 质谱联用的验证要求研究等，修订 中国药典 质谱法。核磁共振波谱法是各国药典新技术标准制定的发力点之一，近年来，各国药典陆续修订核磁共振波谱法通则，以适应核磁共振波谱的技术发展，并扩大其在生药、化学药品、生物制品、药用辅料和药包材等通则和品种标准中的应用。与各国药典相比，中国药典 核磁共振波谱法通则缺少仪器性能适用性关键参数要求、及杂核（、及 等）定性、定量核磁共振的参数优化、二维核磁共振、固体核磁共振、方法学验证、台式核磁波谱等内容，在品种标准中的应用也有较大差距。开展 中国药典 核磁共振波谱法的修订，将提高其先进性和指导性，促进核磁共振波谱在 中国药典 中的应用。射线荧光光谱可用于测定样品中不同元素产生的荧光 射线波长（或能量）和强度，获得元素组成与含量信息，达到定性和定量分析的目的。射线荧光光谱已在地质、冶金、材料等无机分析领域得到了广泛的应用。在制药领域，射线荧光光谱可用于中药材质量分析、原料药、药用辅料和制剂的质量控制等。与各国药典相比，中国药典 射线荧光光谱法缺少样品制备方法、消除基质效应和干扰的方法、仪器性能控制和验证，以及应用于过程分析技术的内容 。修订 中国药典 射线荧光光谱法，将提高该方法标准的指导性，促进其在药品元素分析中的应用。扫描电子显微镜在分辨率、放大倍数和景深方面优于光学显微镜，可以得到显示样品的表面形貌（二次电子像）与成分差异信息（背散射像）的图像，适用微观样品的尺寸和形态的表征。我国国家标准中有 项与扫描电子显微镜有关的标准，以材料、环境领域为主。近年来，扫描电子显微镜在药品质量控制中的应用不断扩大，如植物药的形态学鉴定、样品的物理和化学分析、不同来源原材料的比较、支持粒度测定方法的开发、片剂包衣的表征、解决生产制造过程中的问题、分析和识别颗粒物质污染等，欧美药典也陆续收载了扫描电子显微镜法标准。研究制定 中国药典 扫描电子显微镜法标准，将规范和指导其在药品分析检测中的应用，为药品的表征分析增加一种质量控制方法。化学成像技术结合光谱技术、空间分辨传感技术和数据分析技术，通过对庞大信息的处理，不仅可以反映样品内部的化学成分，也可以反映外部的物理形态，从而更准确地反映样品的整体性质和精细特征，适用于鉴定、含量分析和微量成分检测等，也可用于实时质量控制和在线分析。开展化学成像技术指导原则的制定研究，将推广多信息融合检测技术在药物分析领域中的应用，引导国产仪器的研发升级。年 月，习近平总书记在 加快建设科技强国 实现高水平科技自立自强 讲话中提到，要从 中 国 药 品 标 准 ，（）国家急迫需要和长远需求出发，在科学试验用仪器设备、化学制剂等方面关键核心技术上全力攻坚，加快突破一批药品、医疗器械、医用设备、疫苗等领域关键核心技术。目前我国分析仪器产业的总体水平与国际先进水平存在明显差距，有“卡脖子”的风险。在药品质量控制领域，常用的液相色谱仪、气相色谱仪、紫外光谱仪等，国产仪器在行业内市场占有率不高。为解决“卡脖子”问题，发挥 中国药典 导向性作用，通过制定 中国药典 分析方法标准促进国产仪器的自主创新，为我国科学仪器的进一步发展打下基础，促进具有自己特点的新型仪器的商品化速度，扩大国产科学仪器的市场占有率。与国外药典先进水平接轨，增订国外药典已收载且具有应用前景的通用检测方法国际人用药品注册技术协调会（，）“药典内容的评估及推荐为用于 地区”指导原则附录 筛分法中收载了声波筛分法。各国药典均已收载粒度和粒度分布测定法，动态光散射法和光阻法，且在 中国药典 丙泊酚乳状注射液、脂肪乳注射液（）品种标准中已有应用。国内外仪器生产厂家均有适用于上述三个方法的仪器。因此，与国外药典先进技术接轨，增订 中国药典 粒度和粒度分布测定法第二法筛分法中的声波筛分法，第三法光散射法中的动态光散射法，第四法光阻法，将有助于规范和促进上述方法在我国药品质量控制中的应用。制酸力检查是抗酸药物关键质量属性的检查项目，各国药典的通则或各论中均有收载。中国药典 复方氢氧化铝片、铝碳酸镁咀嚼片品种标准中收载了制酸力检查项，但尚未收载通用检测方法。增订 中国药典 制酸力测定法标准将有助于规范和促进该方法的实际应用。中国药典 品种标准项下的制酸力检查多以指示剂法作为判定终点的依据，受主观因素影响较大，干扰因素较多。研究以 值代替指示剂法，将使判定标准更为科学、客观。此外，中国药典 溶出度与释放度测定法第三法小杯法的装置具有稳定的动力输出和准确的温度控制，标准化程度较高，普及范围较广，采用其作为制酸力检查的装置，可以迅速推广应用。固有溶出测定法表示单位时间内单位面积的溶质在特定介质中溶解的量。它能够动态地反映药物在溶出介质中的溶解行为，不仅能反映传统溶解度的信息，还可反映溶解速率，可用于生物药剂学分类系统中溶解性的判断，为药物的剂型选择和处方设计提供参考，还用于药物生产过程的质量控制。开展固有溶出的应用研究，收集试验参数，考察固有溶出特性及测定的影响因素；对国产、进口装置进行性能比较，对国产设备进行优化和完善；参考各国药典，起草 中国药典 固有溶出测定法标准。收载更加科学、客观、简便的分析检测技术，推进绿色分析化学技术的应用 中国药典 溶液颜色检查法中的第一法目视法、第二法紫外 可见分光光度法是常用的方法。第三法为色差计法，虽然比前两法更加客观、准确和数字化，但操作繁琐复杂，每次需配制对照液和供试品液，在 中国药典 品种标准中并无应用。研究增订供试品色差值与确定的标准比色液标准值比较的方法，将使方法更加简便，促进色差计法的普及应用。中国药典 澄清度检查法中所用到的浊度标准液为福尔马肼浊度标准液，其配制所用的硫酸阱有潜在致癌性。研究筛选安全、无毒、稳定的新型聚合物微球体浊度标准液，作为福尔马肼浊度标准液的补充。结合中国国情，有序稳步推进 中国药典 与 指导原则的协调工作目前 中国药典 与国际标准的协调尚不充分，国际间药品注册、审评和检查的复杂性依然存在。药典指导原则是 针对药典制定的指导原则，体现出药典对于国际间药品注册的重要作用。药典指导原则包括 “药典的协调”和 “药典内容的评估及推荐为用于 地区”指导原则，的 个药品分析方法附件是其实质性协调内容，其中 项为理化分析方法，包括炽灼残渣检查法、注射剂装量检查法、不溶性微粒检查法、崩解时限检查法、含量均匀度检查法、溶出度测定法、片剂脆碎度检查法、聚丙烯酰胺凝胶电泳法、毛细管电泳法、筛分法、堆密度与振实密度法。附件方法在 中国药典 中均已收载，使用历史长、应用品种多，两者在技术要求上总体一致，但在仪器参数、测定法、结果判定等方面有所差异。加快推进 指导原则在 中国药典 的转化实施，对在参数、判定标准方面与 中国药典 存在差异的 方法，开展比对研究和联合验证，对产品的适用性进行全面评估，转化或并列收载 ，以简化国际间医药贸易的注册审批流程，促进我国药品进出口贸易增长，保障人民用药的可及性。中 国 药 品 标 准 ，（）重点关注具有中国特色的先进成熟分析技术，科学、适时地转化为分析方法标准充分利用国家科技支撑计划、科技部中医药现代化研究重点研发专项、科技部重大新药创制重大专项、工信部智能制造新模式应用项目和国际卫生组织国际协作课题等的研究成果，转化形成可服务于行业的药品标准。例如 中国药典 中药中真菌毒素测定指导原则是我国独有、在中药领域先进且全面的指导原则。利用科技部中医药现代化研究重点研发专项的研究成果，修订该指导原则，使其更符合中药特点、引导中药中真菌毒素的检测方向，扩大监测高风险真菌毒素的种类，纳入高通量检测方法，高效查找中药感染规律，指导中药全产业链真菌毒素的监管与防控。贯彻药品质量源于设计和全过程控制的理念，增修订与过程分析技术相关的指导原则“十三五”医药工业发展规划指南 和“十四五”医药工业发展规划 中提到 ，要推动产业数字化转型，引导企业在工厂设计、生产制造、物流仓储、经营管理等各个环节应用数字化技术，提高精益管理和质量控制水平。采用过程分析技术，优化制药工艺和质量控制，实现药品从研发到生产的技术衔接和产品质量一致性。过程分析技术融合了传统分析技术和信息技术，开展 中国药典 过程分析技术相关标准的制修订，将有助于指导企业开发和实施过程分析技术，支持和鼓励先进制造技术在制药行业的应用。中国药典 拉曼光谱法和 近红外分光光度法中都提及了其在过程分析中的应用。参考各国药典过程分析技术标准的收载情况，从过程建模和过程检测两个方向切入，针对常用的和近年来发展的过程分析仪器技术，如近红外光谱、拉曼光谱、射线荧光光谱、激光诱导击穿光谱等，增修订 中国药典 相关标准，反映其原理、应用目的、检测方式（在线 线上 近线 离线）、系统构成（硬件、软件、分析模型）、影响因素和消除方式、验证项目 方法与标准等。针对描述质量属性与过程参数间关联关系的数学模型等工具，增订用于数据分析的化学计量学指导原则，介绍过程分析技术方法开发中使用的模型种类，模型建立过程中常用的数据处理方法，各类模型建立流程及注意事项等。增修订与分析方法生命周期相关的指导原则，促进统计学和计量学在药品研发和质量控制领域的应用制药行业新制造技术的采用给现有的监管框架带来了诸多挑战，如由合规驱动到基于风险的方法的转变、从严格规定到基于性能和结果的灵活性标准的转变，以及从测试产品到构建产品质量的转变等，这些都影响着各种药品质量控制的手段。为应对这种转变带来的挑战，各国药典已采用分析方法生命周期、数据管理和数字技术作为解决方案，促进药品创新和发展 。在 中国药典 中引入新的分析方法评价的理念和工具，如分析方法源于设计、分析方法生命周期、方法验证中的统计学工具等，提供从严格规定的方式到更加灵活又不失稳健的方式转变的机制，在药品全生命周期中促进创新和持续改进。紧密跟踪 （）分析方法验证、分析方法建立指导原则的研究进展，增修订 中国药典 分析方法验证指导原则、不确定度评定指导原则等，帮助深入理解影响分析方法性能的变量，减少和控制变异来源以提高方法的可靠性，确保分析方法能够满足于它所期望的应用目的，提高对产品质量评价的准确性。尽管数字技术在其他领域的风险识别、预警、检测、监测、保护、应急响应中已得到广泛使用，但目前尚未被充分应用到药品研发、生产和质量控制中。制药行业可应用的数字技术包括高性能计算、生产数字化、数据建模、综合智能（如人工智能、机器学习）和适应性过程控制策略等。制定 中国药典 与数字技术相关的指导原则，如用于数据分析的化学计量学、多变量统计过程控制技术等，使用结构化的数据、预定义的规则和算法以及计算机辅助分析，加速赋能药品的研发、生产和质量控制，以更加系统的方式评估风险和识别目标机会，建立药品全生命周期的质量控制策略，提高药品研发和生产的质量、效率和一致性。增订与药品分析技术规范化有关的指导原则，为分析技术的关键要素提供规范和依据复方氨基酸制剂、多肽类药物、蛋白质类药物、含氨基酸 多肽 蛋白质的组织提取物类药物和中药等药品中氨基酸的组成或含量的检测，需通过氨基酸分析方法来实现。中国药典 年版收载了种复方氨基酸注射液、种多肽类药物及 种中药品种，均需采用氨基酸分析方法测定药品中氨基酸含量或氨基酸组成。由于氨基酸分析方法种类较多，各品种标准中仅要求按适宜的氨基酸分析方法测定。因此，为指导 中国药典 标准执行过程中如何选择适宜的方法，制定氨基酸分析指导原则。根据对企业和药检机构常用氨基酸分析方法的调研结 中 国 药 品 标 准 ，（）果，参考国外药典，确定了国内常用的较为成熟的 种药品中氨基酸分析方法。参考文献 徐昕怡，许华玉，陈蕾，等贯彻落实新发展理念编制好新时代新阶段 中国药典 中国药品标准，（）：，（）：，：，（）：国家药品监督管理局“十四五”国家药品安全及促进高质量发展 规 划 印 发 （）（）：（）（）：国家药品监督管理局 第十二届药典委员会成立暨第一次全 体 委 员 大 会 在 京 召 开 （）（）：？（）（）：？徐昕怡，刘贞，洪小栩 射线荧光光谱法在药品元素杂质分析中的应用 药学与临床研究，（）：，（）：张震，徐昕怡，刘贞，等 中国药典 与 检测方法差异对比评估 中国食品药品监管，（）：，（）：中华人民共和国工业和信息化部 关于印发 医药工业发展规划指南 的通知 （）（）：（）（）：中华人民共和国工业和信息化部 关于印发“十四五”医药工业发展规划的通知 （）（）：（）（）：，：，（）：（收稿日期：）