《中国药典》2020年版四部试剂通则8001-8006修订的探讨与思考.pdf

中 国 药 品 标 准 ，（）基金项目：国家药典委员会标准提高项目（）；广东省医学科学技术研究基金项目（）第一作者简介：彭洁，副主任药师；研究方向：药品质量与药品标准研究。：；：通信作者简介：洪建文，主任药师；研究方向：药品质量与药品标准研究。：；：中国药典 年版四部试剂通则 修订的探讨与思考彭洁，洪建文，张军，徐昕怡（广东省药品检验所，广州 ；国家药典委员会，北京 ）摘要目的：梳理分析 中国药典 年版四部试剂通则 ，探讨如何丰富及完善 中国药典 试剂相关通用技术要求。方法：通过梳理调研国内外药典试剂通则的收载情况，从收载试剂试药品种及数量、关键质量属性的控制、安全和储存的要求、体例格式及与化学试剂国家标准的协调等方面进行比较分析。结果与结论：中国药典 试剂通则 应进行修订，建议增加收载品种，并进行分类分级，增加关键质量要求，丰富通用技术要求，优化体例格式以及提供通则使用配套服务，以促进药品科学监管，切实发挥药典对药品检验检测用试剂试药的技术指导作用。关键词：中国药典；通则；试药；试液；指示剂；滴定液；修订中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：，（，；，）：，：，：，：；药品检验检测用化学试剂的质量直接影响检验检测结果的准确性。在药品检验检测过程中，国内外药典均有专门的试剂通则对试剂的使用与管理进行指导。而国外药典通则为试剂采购的外部供应商评价也提供了技术指引和支持。随着经济的发展和科技的进步，收载在 中华人民共和国药典（简称 中中 国 药 品 标 准 ，（）国药典）的药品品种和药用辅料不断丰富，检验检测所需化学试剂的门类和品种在不断增加，对试剂的要求也在不断细化，使用者对 中国药典 试剂通则的指导需求也日益增长。本文通过国内外药典试剂通则收载情况的比较，从目前试剂通则在收载品种数量、关键质量属性的控制、安全和储存的要求、体例格式以及与化学试剂国家标准的协调等方面存在的问题出发，尝试为修订完善试剂通则的修订提供参考。国内外药典试剂通则收载概况 中国药典 中国药典 年版首次将上版药典附录整合为通则，其中一部和二部的“附录”整合为四部“通则 试剂与标准物质”，年版第一增补本增订了 ，二甲氧基联苯胺等 个试药。中国药典 年版对试验用试剂的要求分别列于“凡例”及四部通则“试剂与标准物质”中 ，“凡例”为对试剂试药的总体规范，四部通则为个性化要求。“凡例”规定试验用的试药，应根据通则规定选用不同等级并符合国家或有关行政主管部门标准。试液、缓冲液等均需符合通则要求。四部通则“试剂与标准物质”包含了试剂与标准物质两部分内容，其中 与试剂相关，按照 试药、试液、试纸、缓冲液、指示剂与指示液、滴定液进行分类。“试药”项下规定了试药的范围及等级，同时推荐了选用时的参考原则。收载 个试药品种，一般包含中文名、英文名、分子式、分子量、性状以及理化性质的描述几个部分。项下收载试液 个、试纸 个、缓冲液 个、指示剂与指示液 个、滴定液 个，各试液、指示剂等的制备方法列于各品种项下，“指示剂与指示液”还增加了变色范围，“滴定液”则将标定及贮藏信息收载其中。美国药典 （）现行版 关于试剂通则的要求是较全面和细致的 。凡例中首先明确了试剂的重要性，指出药典的实施与结果的可靠性在一定程度上取决于试剂。附录“试剂与参考列表（）”前四章收载与试剂相关的内容，包含了对整个试剂的通用技术要求以及试药、指示剂和溶液；指示剂和试纸；溶液；色谱柱等四章，各章由整章的通用说明及各论组成。如“试药、指示剂和溶液”一章，首先对范围、包装与储存、重金属离子标准溶液、试药等的定义及英文缩写以及气相溶剂与载气五个方面进行说明，在“范围”的说明中，明确了试药的 个推荐等级，分别为“级”、“合适的级别”以及“或 或 级”。通用说明之后是试药、指示剂和溶液三节的具体内容。各节先对整节内容作了统一介绍及说明，接着才是具体品种。如“试药”一节里包含了 个说明，分别为空白与对照的定义、试药体例图示、检查、滤液、的说明以及试药的 种通用检查方法。在具体试剂品种上，收载的品种数量比 中国药典 更多，仅试药就收载了 余个，具体要求也更丰富。“试药”中，大部分试药均带有唯一性编码 号；除收载基本信息外，部分试药如甲醇、乙腈等还进行了分级分类，亚硒酸等增加了关键指标要求 ，对氨基苯甲酸等包含了储存指引，无氮硫酸等提供了供应商信息。试液及滴定液中，靛胭脂试液等试液囊括了有效期信息，硝酸银滴定液等兼顾了电位滴定法的应用。英国药典 （）的试剂通则收载在附录，与欧洲药典 （）协调一致。包含了试药、滴定用试剂和溶液等个部分及附加信息。在附加信息中说明了提供的供应商信息是为了更容易获取，并非欧洲药典委（）所推荐。附录前四个部分试药、滴定用试剂和溶液；滴定用试剂和溶液；标准溶液；缓冲液均与试剂相关。与 类似，各部分也是由通用技术要求及具体品种组成。其通用技术要求也较为丰富，如“试药”一章包含了字母代码“”的说明，位斜体的秘书处代码、号的使用，有毒试剂的处理，溶剂，试剂的储存和标签要求以及滴的定义等个部分 。在具体试剂品种上，收载的品种数量也比 中国药典 更多，仅试药就收载了 余个，具体要求也更详细。除了与 类似的，大部分试药均带有 号或秘书处代码等唯一性编码，部分试药已进行分级分类管理、对关键项目进行特定控制、提供储存指引外，部分指示剂还增加了灵敏度试验要求。日本药局方 （）的试剂通则收载在“试剂、试液等”里，其通用技术要求中包含了定义、对带方括号试药的要求、有证标准物质的来源及追溯等信息 。在具体试剂品种上，收载的品种数量也比 中国药典 更多，仅试药品种便有 余个。部分试药包含了该试药与其日本工业标准（）关联信息。与 、类似，部分试药品种已进行分级分类管理，并增加关键指标要求 。中 国 药 品 标 准 ，（）中国药典 试剂通则面临的问题 试剂试药的收载品种不全 中国药典 年版四部通则 中收载试药 个，与现行版 、及 收载的 余个相比，数量差距较大。随着版本的更替，中国药典 收载的药品品种和药用辅料标准不断丰富，仅 中国药典 年版就已新增收载品种 种，修订 种，但该版本通则 仅增订 个试药，应规范载入通则中的试剂，如二部新增品种“丙泊酚乳状注射液”标准中使用的试药硫酸尼罗兰以及配制而成的尼罗蓝指示液，均以附注形式收载在品种正文下。“大豆油（供注射用）”、“玉米油”、“橄榄油”等多个品种检查中使用的“乙醇制氢氧化钠滴定液”，未能在 滴定液中找到对应。试药、试液等通则品种的收载明显落后于各论标准。关键质量属性的控制缺失 中国药典 试药品种项下多数仅为名称，分子式，分子量，性状以及部分理化常数等信息，这些信息已不能评价试药的质量。在实际检验过程中，由于试剂质量因素导致检验结果出现偏差时有发生。如文献报道，采用不同厂家的二甲基甲酰胺作为溶剂时，呋喃唑酮的最大吸收波长紫移 ，超出中国药典规定的 范围；在 法测定诺氟沙星含量时，磷酸的纯度可导致洗脱时间从十几分钟增加至四十几分钟 ，。笔者实验室也发现，在头孢呋辛酯片有关物质的检测中，不同品牌的甲醇影响杂质个数的检出。中国药典 试剂通则未能为解决检验检测中出现的问题提供参考。而国外药典已按用途对部分试药品种进行分级分类，如甲醇分为常规分析用、供液相色谱法用、供分光光度法用等不同级别 ；某些关键的质控指标如含量测定方法及限度、水分等已纳入试药的控制，如 规定辛烷磺酸钠的含量应不少于 ，及 规定供水分检查用的甲酰胺含水分不得过 等。对收载的指示剂，还增加了部分品种的灵敏度试验要求。相应的安全和储存的指引缺乏针对有毒有害、危险性大和不稳定的试剂试药，中国药典 收载的试药试剂缺乏相应的安全和储存指引。如 二硝基氯苯遇热至高温即爆炸，应保存在避光的密封容器中。无水碳酸钠在空气中能吸收 分子水，应置于密封容器中等，中国药典均无相关规定。而 在“试药、指示剂和溶液”章中，对“包装和储存”有专门的通用要求。、对于试药品种安全和储存要求会在品种项下指出。如对苯二酚（氢醌）暴露在空气和光照下会变暗，规定密封、避光保存；氢氟酸对金属和玻璃有强烈的腐蚀性，规定储存于聚乙烯容器中；二硫化碳具有极强的挥发性、易燃性和爆炸性，规定储存于黑暗、寒冷的地方，并远离明火。体例格式不能很好地满足现代化药典的要求中国药典试药试剂通则目前的体例格式已经落后于现代化药典的要求，不便于查询和使用。规定，当试剂在药品各论标准正文出现时，会有相应的斜体字母“”标识，提示使用者可在通则中迅速找到对应。的试液、滴定液等在药品各论标准正文出现时，在后面会带上“”、“”字眼，方便识别。及 大部分试药均已收载对应的唯一性编码，有效降低了误用的发生率，也有利于后续试剂库存的管理。此外，中国药典 年版通则 共收载 多个试剂品种，篇幅达 页，同一页收载多个品种，如 页收载了 个试药，页收载了 个试液，各品种按笔画顺序排列，不方便查找。与化学试剂国家标准未协调近年来，国家化工行业的化学试剂分类不断细化，国标 化学试剂分类 按产品用途将化学试剂分为“基础无机化学试剂”、“基础有机化学试剂”、“标准物质 标准样品和对照品”、“化学分析用化学试剂”、“仪器分析用化学试剂”及“专用化学试剂”等十大类。中国药典 年版四部通则 试药按基准试剂、优级纯、分析纯与化学纯四个等级划分，但基准试剂属于“标准物质 标准样品和对照品”类，优级纯、分析纯与化学纯属于“化学分析用化学试剂”类，四者的关系及层级与现代化学试剂的分类不符。随着化学试剂分类的不断完善，试剂质量的不断提高，中国药典试剂通则亟待与化学试剂国家标准协调统一 。对 中国药典 试剂通则修订的建议 增加收载品种，并进行分类分级，增加关键质量要求通则应尽量做到对药典收载的药品标准正文所涉及试药的全覆盖。尤其是药典各部在修订或新增品种时，应注意所使用的试药、试液、指示剂等是否收载在通则中，未收载的品种应及时补充更新。同时，一些应用范围广，选择性较宽的试药，需增加分类分级要求。对检测结果影响较大的关键质量指标也需补充，以便更好地发挥药典通则的评价和指导作用。中 国 药 品 标 准 ，（）丰富通用技术要求通则应与化学试剂国家标准相协调，试剂的范围、级别应更丰富。除了优级纯、分析纯等通用分析试剂外，高效液相色谱淋洗剂、气相色谱用试剂等仪器分析用化学试剂也建议列入通则中供选择与参考。对于品种关键质量指标测定方法，如色度测定通用方法、磷酸盐测定通用方法等一些常规的共性检查方法，可与化学试剂基础标准关联，保证方法的有效性。对于有毒试药的处理，可通过引入 （化学品安全数据说明书），让使用者对该化学试剂的理化参数、燃爆性能、对健康的危害，安全使用贮存、泄漏处理、急救措施等有所了解。而试药、试液等共性名词的定义或解释、运输和存储要求、唯一性标识等的补充，可使试剂的使用更规范、更明确。优化体例格式建立适合 中国药典 的标识方式。国外药典的试药、试液等出现在药品各论标准正文时会有相应的标识，如使用斜体字母“”，或“”、“”等，提示其为专有名词，通则中能找到对应。参考国外药典，建立适合 中国药典 的标识方式，让试剂通则的使用更为规范和高效。同时，考虑到使用的便捷性，为收载试剂编制汇总目录，有利于药典对试剂通则的管理和检验检测工作者的使用。目录的编制参考分类编排法，采用“试药名称 英文字母 流水号”的形式。如“一水合碳酸钠 ”，其中“”表示一划，“”为流水号，表示为一划的第一个品种，使用者便可通过“英文字母 流水号”快速找到对应的试药。这样编制的目录相对独立，品种的删减仅与通则的试剂部分相关，方便更新。此外，对于关联的试药，如“乙醇”“无水乙醇”“中性乙醇”等可参考国外药典将关联品种集中编辑，也可在现行版本的品种项下增加建立的关联对应，方便查阅。药典委提供通则使用的配套服务 在部分“使用合适级别的试剂”如“无氮硫酸”、“棕榈油酸甲酯”中推荐了供应商的信息。也在试剂的附加说明里提及为了更容易获得试剂，在 的网站里可找到相应供应商的信息。因此，建议药典委参考 和欧洲药典委员会（）的做法，考虑收录和推荐符合要求的试剂试药供应商的信息等配套服务，方便药品检验检测机构等药典使用者，同时扩大 中国药典 试剂试药通则的影响力。讨论随着经济的发展和检验检测技术的进步，中国药典 将收载更多成熟的药品品种及药用辅料，也就意味着更丰富的化学试剂可能被应用，试剂通则对药品检验检测中使用试剂的引领和技术向导作用将更加明显。具有更丰富通用技术要求，更全面收载品种、更具体质控要求、更先进体例格式的试剂通则，对药品生产、检测、监控及研发都起着关键作用。此外，由于药品检验检测的试剂试药覆盖范围较广，采用的质量标准不仅来源于国家标准（）体系，也可能来源于行业标准体系，如化工行业标准（）等，药品检验检测工作者在选择上可能具有一定的困难。对接使用单位和生产单位的需求，建立药典试剂通则的管理部门与国内的试剂生产企业的归口管理部门良好的长效的沟通、协调机制，对试剂试药供应商实行动态推荐的配套服务，既为检验检测结果的准确性提供了保障，又助推了检验检测行业和国产化试剂的良性循环，同时，也可为促进药品科学监管，切实发挥中国药典的专业技术指导作用。参考文献 中华人民共和国药典 年版四部 ：通则 ：武建卓，彭洁，洪建文，等国内外药典试药通则比较 中国药品标准，（）：，（）：李艳 试药质量对药品检验结果的影响 中国现代应用药学，（）：，（）：钱丽华 试剂质量对药品检验结果的影响 华西药学杂志，（）：，（）：化学试剂分类 吴越，王玉，张锐，等关于完善 中国药典“试药通则”的建议 中国药品标准，（）：，（）：（收稿日期：）