药物性肝损伤.doc

药物性肝损伤(drug-induced liver injury， DILI)，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一。
DILI约占药物不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。推算年发病率约19/10万，发病率男、女相似，但随着年龄增长显著增加。药物性肝病占社区急性肝炎或黄疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美国占50%以上，其中36%为非甾体类消炎药，特别是对乙酰氨基酚)，DILI是不明原因肝损伤的常见原因，尤其是50岁以上患者。
DILI可区分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致。近年来，由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密，除非药物有特异作用且评价效益与风险时前者明显地占上风，否则不能上市，因此临床上直接肝细胞毒性药物引起肝损伤的比例下降。大多数（＞95%）药物性肝损伤系不可预测性，其发生机制又可以分为：代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)两类，其特征如表1。

免疫特异质肝损伤机制
过敏即免疫机制介导的肝损害有以下特点：
(1)不可预测性；
(2)仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；
(3)与用药剂量和疗程无关；
(4)在实验动物模型上常无法复制；
(5)具有免疫异常的指征；
(6)可有肝外组织器官损害的表现。
免疫介导相关的药物性肝损的通常临床依据为：
（1）使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；
（2）血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；
（3）肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
在这类肝损中，通常药物中间代谢物通过抗原提呈细胞（树突状细胞）作用，经I型组织相容性抗原激活特异性细胞毒性T细胞介导致肝细胞损伤。另一途经为中间代谢的产物，与细胞内蛋白分子结合，通过抗原提呈细胞作用，经Ⅱ型组织相容性原原作用于B细胞，产生抗加合物抗体，经抗体/补体依赖性细胞毒介导导肝细胞损伤。
细胞色素P450的遗传多态性
细胞色素酶P450系由一群基因超家族编码酶蛋白组成。CYP450超家族可分为家族、亚家族和酶个体3级。根据酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度区分，同源性≥40%者归入不同家族，用阿拉伯数字表示，如CYP1。每一家族进一步被区分为亚家族。在哺乳动物的亚家族中同源性＞55%者划入同一亚家族，用大写英文字母表示，如CYP1A。最后根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用阿拉伯数字编序，如CYP1A1。再以*1表示野生型，*2以后表示变异型的变种，如CYP1A1*2。CYP的遗传多态性如表2所示。

胰岛素增敏剂曲格列酮（trogitazone）
在临床试验2 510名患者中，ALT＞3ULN发生率为1.9%，安慰剂组为0.6%治疗组12例ALT≥10ULN，5例≥20ULN，而安慰剂组为0 ，已为上市后提供了可预测的不良事件，上市后引起89例ALF,65人死亡。曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，后又发现这些患者Ⅱ相代谢酶谷胱甘肽S转移酶（GST）也存在遗传多态性。
内质网应激（ERS）
内质网应激诱导了内部免疫途径可促成肝细胞损伤，非折叠蛋白聚集所导致的内质网应激（ERS）是肝脏疾病发生的重要因素，但ERS促成肝细胞死亡的机制，目前仍未阐明。刺激内质网相关蛋白干扰素基因刺激因子（STING ）可以磷酸化干扰素调节因子3（IRF-3），启动肝细胞的凋亡进程。
线粒体损伤
Kaplwitz认为DILI发病机制的3个主要连续步骤为：
（1）药物及其代谢产物首先引起直接细胞应激（内源性途径）；
（2）触发免疫反应（外源性途径）包括环境因素（免疫致敏、炎症、氧化应激、GSH耗竭等）和基因因素（HLA、药物代谢酶、转运蛋白等）；
（3）线粒体损伤或功能障碍，线粒体通透性改变，造成肝细胞的炎症、损伤，触发细胞凋亡或坏死。

Roussel Uclaf因果关系评价法（the Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）即Dana量表，自1993年问世以来，不论是在出版的文献中，还是在对有引起肝损伤可能的药物进行调控决策方面，已广泛用于评估DILI形成的因果关系。RUCAM的准确性、可重复性及观察者自身的变异性（intra-observer variability）曾接受过评估，显示其运用适度良好。
DILI根据病程长短可分为急性、亚急性和慢性的肝脏损伤，肝脏损伤的类型可表现为目前已知的所有的肝损伤类型，。多数情况下，DILI呈急性或亚急性发病，但在有些情况下则表现为慢性的肝病。总体上说即使撤除引起肝损伤的药物，仍有6%左右的患者可发生慢性肝病。慢性DILI为用药后肝生化持续或反复异常，超过6个月以上，可伴有肝纤维化或肝硬化。临床病变可分为：
（1） 慢性肝炎和肝硬化；
（2） 药物诱导的自身免疫性肝病；
（3） 慢性肝内胆汁淤积；
（4） 肝血管病变如肝紫斑病和肝窦阻塞综合征；
（5） 肝良性或恶性肿瘤等。
但用药前存在慢性HBV或HCV感染、肝硬化或门脉高压患者应除外。

根据1989年国际医学科学组织理事会（council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS）确立的标准，药物性肝损伤分为肝细胞性、胆汁淤积性和混合性。2010年由FDA药物肝毒性委员会（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修订。三型诊断标准如下：

1＋（轻度）：患者血清氨基转移酶或碱性磷酸酶水平升高，但TBILI＜2.5 mg/dl，并且无凝血功能异常（INR＜1.5）。
2＋（中度）：患者血清氨基转移酶或碱性磷酸酶水平升高，且TBILI≥2.5 mg/dl或虽无高胆红素血症但存在凝血功能异常（INR≥1.5）。
3＋（中度-需要住院）：患者血清氨基转移酶或碱性磷酸酶水平升高，TBILI≥2.5 mg/dl，且因DILI而需要住院治疗（或原已住院的患者住院时间延长）。
4＋（严重）：患者血清氨基转移酶或碱性磷酸酶水平升高，TBILI≥2.5 mg/dl，且至少出现下述情况之一：①有肝功能失代偿征象（INR≥1.5，腹水或肝性脑病）；或②出现认为与DILI事件相关的其他器官功能衰竭。
5＋（致命）：患者因DILI死亡或需要进行肝移植。
也可根据是否存在相应临床症候对病例进行分类（S＝有症状，A＝无症状）。症候群包括：疲乏、恶心、右上腹疼痛、瘙痒、皮疹、黄疸、虚弱、厌食或体重减轻，这些症候群被研究者认为是由DILI引起。这种分类对划分DILI严重度属于轻度（无黄疸）的患者是非常重要的。

由于RUCAM计分是基于客观的检测方法，因此不同的调查者最终的评分结果实际上应当很少或没有变异。但可能是因为关于如何配置个体评分值的某些描述以及对如何配置分值理解上的不同造成差异。为力图对RUCAM系统的可靠性进行标准化和改进，NIH于2008年12月DILI专题讨论会上就如何获取个体RUCAM分值达成共识，希望将等级之间的变异性降至最小。
2014年FDA的DILI专题会上，有专家指出，RUCAM是相对客观的打分系统，在临床和科研中的价值很大，虽RUCAM有缺点，但相对合理客观、结构完整，不难理解（也适于非DILI专家）、支持系统数据收集，有其实用性。要改进参数和权重，填表指导要清楚完整。

附录一 急性药物性肝损伤因果关系评价（RUCAM） 

急性药物性肝损伤因果关系评价（RUCAM） 

DILI出现ALT≥3xULN且TBL>2xULN时，通常提示预后不良，在无胆道梗阻的情况下即使停用相关药物，死病率依然可能达到10%-50%，这就是经典的Hy’s 法则。已成为美国FDA新药研发评估中评价肝毒性的参考标准，也是众多医学和药学研究工作者信赖的医学判断准则之一。 包括以下三个方面：
（1）药物导致肝损伤，通常表现为ALT和AST升高>3ULN ；
（2）少数会表现出TBil>2ULN， 但无胆道阻塞证据，无胆囊或胆道疾病引起的ALP增高、也无肿瘤等
（3）没有其他原因可以解释转氨酶和胆红素同时升高，如甲、乙丙型肝炎，酒精或自身免疫性肝炎，或服用其他肝损药物 在临床试验数据库中发现1例Hy’s法则案例是令人担心的，如出现2例就强烈提示该药在扩大人群的应用中可能引起严重DILI

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