药物性肝损伤诊治指南.pptx

药品性肝损伤诊治指南药品性肝损伤诊治指南()药物性肝损伤诊治指南1/85背景o药品性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）o是指由各类处方或非处方化学药品、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发肝损伤药物性肝损伤诊治指南2/85背景o传统中药，TCM，是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用各种草药和非草药类中药材、饮片和复方中成药。o天然药，NM，是指应用当代医药理论和技术制备天然药用物质及其制剂。药物性肝损伤诊治指南3/85背景o药品性肝损伤，DILI，是最常见和最严重药品不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。o迄今仍缺乏简便、客观、特异诊疗指标和特效治疗伎俩。药物性肝损伤诊治指南4/85推荐意见级别药物性肝损伤诊治指南5/85循证医学证据质量药物性肝损伤诊治指南6/85流行病学o我国人口基数庞大o临床药品种类繁多o人群不规范用药较为普遍o应用TCM-NM-HP-DS 等较为随意o医务人员和公众对药品安全性问题和DILI 认知尚不够所以，DILI 发病率有逐年升高趋势。药物性肝损伤诊治指南7/85流行病学已知全球有1100各种上市药品含有潜在肝毒性。常见包含：o非甾体类抗炎药（NSAIDs）o抗感染药品（含抗结核药品）o抗肿瘤药品o中枢神经系统用药o心血管系统用药、o代谢性疾病用药、o激素类药品、o一些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等。药物性肝损伤诊治指南8/85流行病学 o国内报道较多与肝损伤相关TCM-NM-HP-DS 有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病一些复方制剂等o不一样药品可造成相同类型肝损伤，不一样药品可造成相同类型肝损伤，o同一个药品也可造成不一样类型肝损伤。同一个药品也可造成不一样类型肝损伤。药物性肝损伤诊治指南9/85流行病学危险原因o1.宿主原因：包含遗传学原因和非遗传学原因。（1）年纪：高龄可能是DILI主要易感原因（2）性别：女性可能对一些药品，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高易感性，且易于展现慢性本身免疫性肝炎特点。TCM-NM-HP-DS引发肝损伤在女性中也更多见。（3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑药品有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶及抗逆转录病毒药品等。丙基硫氧嘧啶可致孕妇暴发性肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。药物性肝损伤诊治指南10/85流行病学（4）基础疾病：有慢性肝病基础患者更易发生DILI 证据有限。但一旦发生，出现肝功效衰竭甚至死亡风险更高。有研究提醒，乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染可增加抗逆转录病毒药品或抗结核药发生DILI 风险。人类免疫缺点病毒感染是一些DILI易感原因，也是影响HIV 感染者DILI 发病率和病死率主要原因。o本身免疫性肝病也可能增加患者对DILI易感性，尤其是使慢性DILI发生风险增加。o尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI风险。o糖尿病是一些药品引发DILI易感原因，有研究提醒糖尿病与DILI严重程度独立相关。o肿瘤及心脏病也是慢性DILI可能危险原因。药物性肝损伤诊治指南11/85流行病学 危险原因o2.药品原因：药品化学性质、剂量、疗程，以及药品相互作用常可影响DILI潜伏期、临床表型、病程和结局。o药品相互作用是临床上DILI风险增加不容忽略原因，如当抗结核药品与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或APAP等药品同时使用时，DILI发生率将增加。o中药材种植和炮制等过程中污染也是增加DILI发生风险主要原因。药物性肝损伤诊治指南12/85流行病学 危险原因o3.环境原因：o过量饮酒可能增加度洛西汀、对乙酰氨基酚、甲氨蝶呤及异烟肼等引发DILI风险。o吸烟对DILI易感性影响尚不清楚。药物性肝损伤诊治指南13/85肝脏对药品毒性耐受、适应与易感性o耐受性：是指药品治疗期间未出现肝损伤生化学证据。o适应性：是指药品治疗期间出现肝损伤生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。o易感性：是指在药品治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能展现适应性缓解。o肝脏对药品毒性耐受、适应与易感性是不一样个体对同一药品肝毒性不一样反应。药物性肝损伤诊治指南14/85发病机制oDILI发病机制复杂，往往是各种机制先后或共同作用结果，迄今还未充分说明。o通常可概括为药品直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包含药品及其代谢产物造成“上游”事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡组成“下游”事件。oDILI损伤靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病组织学改变也会有相当多重合。o所以DILI病理改变几乎涵盖了肝脏病理改变全部范围。药物性肝损伤诊治指南15/85DILI临床分型和表现（一）DILI临床分型o1.固有型和特异质型是基于发病机制分型。药物性肝损伤诊治指南16/85DILI临床分型和表现o固有型DILI含有可预测性，与药品剂量亲密相关，潜伏期短，个体差异不显著。固有型DILI已相对少见，除非收益显著大于风险药品，才能同意上市。o特异质型（IDILI）含有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药品剂量常无相关性，动物试验难以复制，临床表现多样化。各种药品可引发IDILI。药物性肝损伤诊治指南17/85DILI临床分型和表现IDILI 又可分为免疫特异质性DILI 和遗传特异质性DILI。o免疫特异质性DILI 有两种表现：超敏性：通常起病较快（用药后1-6 周），临床表现为发烧、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速造成肝损伤；药品诱发本身免疫性损伤：发生迟缓，体内可能出现各种本身抗体，可表现为AIH 或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等本身免疫性肝病，多无发烧、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。o遗传特异质性DILI 通常无免疫反应特征，起病迟缓（最晚可达1年左右），再次用药未必快速造成肝损伤。药物性肝损伤诊治指南18/85DILI临床分型和表现o2.急性DILI和慢性DILI是基于病程分型。o本指南采取慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍连续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤影像学和组织学证据。药物性肝损伤诊治指南19/85DILI临床分型和表现o在临床上，急性DILI占绝大多数，其中6%20%可发展为慢性。o有研究显示，急性DILI发病3个月后约42%患者仍存在肝脏生化指标异常，随访1年约17%患者仍存在肝生化指标异常。o胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。药物性肝损伤诊治指南20/85DILI临床分型和表现o3.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型是基于受损靶细胞类型分类。药物性肝损伤诊治指南21/85DILI临床分型和表现o由国际医学组织理事会初步建立后经修订前三种DILI判断标准为：o（1）肝细胞损伤型：ALT 3 ULN，且R5；o（2）胆汁淤积型：ALP 2 ULN，且R2；o（3）混合型：ALT3 ULN，ALP2 ULN，且2R5。o若ALT和ALP达不到上述标准，则称为 “肝脏生化学检验异常”。oR（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）药物性肝损伤诊治指南22/85DILI临床分型和表现o在病程中不一样时机计算R值，有利于更准确地判断DILI临床类型及其演变。o新近有研究提出“新R值（new R,NR）”，与R不一样是取ALT或AST二者中高值进行计算。药物性肝损伤诊治指南23/85DILI临床分型和表现o胆汁淤积型DILI约占DILI总数30%，有认为此估算可能偏低。o肝血管损伤型DILI相对少见，发病机制尚不清楚。o4.DILI相关肝脏良性和恶性肿瘤。药物性肝损伤诊治指南24/85DILI临床分型和表现o（二）DILI临床表现o急性DILI临床表现通常无特异性。o潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月。药物性肝损伤诊治指南25/85DILI临床分型和表现o多数患者可无显著症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不一样程度升高。o部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。o淤胆显著者可有皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。o少数患者可有发烧、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有肝外器官损伤表现。o病情严重者可出现ALF或亚急性肝衰竭（SALF）。药物性肝损伤诊治指南26/85o慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征等。o少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症（SOS/VOD）及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。药物性肝损伤诊治指南27/85试验室、影像和病理检验o（一）试验室检验o多数DILI患者血常规较基线并无显著改变。o过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高（5%）。o需注意基础疾病对患者血常规影响。药物性肝损伤诊治指南28/85试验室、影像和病理检验o（一）试验室检验o血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变是当前判断是否有肝损伤和诊疗DILI主要试验室指标。o血清ALT上升较AST对诊疗DILI意义可能更大，其敏感性较高，而特异性相对较低，一些急性DILI患者ALT可高达正常值上限100倍以上，但也应注意一些DILI未必出现血清ALT显著上升。o如50%服用他克林患者可表现为ALT轻度升高，通常不进展为更严重肝损伤。药物性肝损伤诊治指南29/85试验室、影像和病理检验o对于ALP升高，应除外生长发育期儿童和骨病患者非肝源性ALP升高。o血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI诊疗灵敏性和特异性可能不低于ALP。o血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功效下降均提醒肝损伤较重。o其中，血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功效下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）1.5判断为凝血功效下降，也可参考凝血酶原活动度（PTA）等指标加以判断。药物性肝损伤诊治指南30/85试验室、影像和病理检验o（二）影像检验o急性DILI患者，肝脏超声多无显著改变或仅有轻度肿大。o药品性ALF患者可出现肝脏体积缩小。o少数慢性DILI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现，肝内外胆道通常无显著扩张。药物性肝损伤诊治指南31/85试验室、影像和病理检验o（二）影像检验o影像学对SOS/VOD诊疗有较大价值，CT平扫见肝肿大，增强门静脉期可见地图状改变（肝脏密度不均匀，呈斑片状）、肝静脉显示不清、腹水等。o超声、CT或MRI等常规影像学检验和必要逆行胰胆管造影对判别胆汁淤积型DILI与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤等有主要价值。药物性肝损伤诊治指南32/85试验室、影像和病理检验o（三）DILI新生物标志物o理想DILI生物标志物应有利于判断亚临床DILI，提升临床DILI诊疗率，区分DILI严重程度，判别适应性和进展性DILI，帮助判断DILI预后等。o当前临床惯用指标为血清ALT、ALP、TBil以及INR，尽管可帮助判断DILI严重程度及预后，但对DILI诊疗缺乏特异性。药物性肝损伤诊治指南33/85试验室、影像和病理检验o近年报道各种新与DILI相关血清学、生化学和组织学生物标志物，如与细胞凋亡相关细胞角蛋白18片段（CK-18Fr），可溶性Fas和FasL（sFas/sFasL），可溶性TNF-和TNF受体（sTNF-/sTNFR），以及可溶性TNF相关性凋亡诱导性配体（sTRAIL）；与细胞坏死相关如全长CK-18（CK-18FL），高迁移率族B1蛋白（HMGB1），miR-122等微小RNA；线粒体特异性生物标志物；针对CYPs等药品代谢酶循环本身抗体；反应胆汁淤积生物标志物；反应对DILI易感性遗传学生物标志物，如HLA、药品代谢酶和药品转运蛋白等基因多态性。o但上述标志物对DILI诊疗均缺乏特异性，临床应用价值尚需广泛验证。o当前发觉吡咯-蛋白加合物是诊疗土三七引发SOS/VOD主要生物标志物，APAP有毒代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）和APAP-蛋白加合物是诊疗APAP-DILI特异性生物标志物。药物性肝损伤诊治指南34/85试验室、影像和病理检验o（四）病理组织学检验o经临床和试验室检验仍不能确诊DILI或需进行判别诊疗时，行肝活检病理组织学检验有利于深入明确诊疗和评定病损程度。药物性肝损伤诊治指南35/85诊疗和判别诊疗o当前，DILI诊疗仍属排他性诊疗。o首先要确认存在肝损伤o其次排除其它肝病o再经过因果关系评定来确定肝损伤与可疑药品相关程度药物性肝损伤诊治指南36/85诊疗和判别诊疗o（一）诊疗关键点o1.DILI发病时间差异很大，与用药关联常较隐蔽，缺乏特异性诊疗标志物。所以全方面细致地追溯可疑药品应用史和除外其它肝损伤病因，对于建立DILI诊疗至关主要。药物性肝损伤诊治指南37/85诊疗和判别诊疗o2.当有基础肝病或各种肝损伤病因存在时，叠加DILI易被误认为原有肝病发作或加重，或其它原因引发肝损伤。oDILI患者中既往有肝病史者超出6%；而既往有肝病史患者约1%可出现DILI。o如HBV或HCV感染者合并炎症性肠病（IBD）应用免疫抑制剂治疗易发生肝损伤，往往极难判定是由免疫抑制治疗造成病毒激活，还是IBD合并本身免疫性肝损伤，或因为免疫抑制药品造成DILI，甚或这三种情况同时发生。o所以，当存在各种可能病因时，仔细甄别肝损伤最可能原因非常主要。o有研究认为发生在已经有肝病基础上DILI发病率和严重程度均可能被低估。药物性肝损伤诊治指南38/85诊疗和判别诊疗o3.鉴于部分患者表现为药品性自限性轻度肝损伤（适应），今后可自行完全恢复。为防止无须要停药，国际严重不良反应协会于年将DILI生化学诊疗标准提议调整为出现以下任一情况：o（1）ALT5 ULN；o（2）ALP2 ULN，尤其是伴有5-核苷酸酶 或GGT升高且排除骨病引发ALP升高；o（3）ALT3 ULN且TBil2 ULN。o需要指出，此非DILI临床诊疗标准，而主要是对治疗决议更具参考意义。药物性肝损伤诊治指南39/85诊疗和判别诊疗o4.以下情况应考虑肝组织活检：（1）经临床和试验室检验仍不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时；（2）停用可疑药品后，肝脏生化指标仍连续上升或出现肝功效恶化其它迹象；（3）停用可疑药品13个月，肝脏生化指标未降至峰值50%或更低；（4）怀疑慢性DILI或伴有其它慢性肝病时；（5）长久使用一些可能造成肝纤维化药品，如甲氨蝶呤等。药物性肝损伤诊治指南40/85诊疗和判别诊疗oDILI诊疗评定方案主要有Roussel Uclaf因果关系评定法（RUCAM）。o曾有过各种评定法，实践证实，RUCAM仍是当前设计最合理、要素最全方面、操作最方便、诊疗准确率相对较高DILI诊疗工具。o其特点是：（1）不受年纪、性别和种族影响，可重复性相对很好；（2）主次参数全方面且相对合理客观；半定量诊疗分析构架较为完整，也适合非肝病专业医生应用；（3）对不一样类型DILI评分标准进行了区分。o其缺点是：有些评分标准界定较含糊，需要改进参数和权重，填表指导应更清楚完整。药物性肝损伤诊治指南41/85诊疗和判别诊疗 本指南推荐采取RUCAM量表对药品与肝损伤因果关系进行综合评定：o（1）用药史，尤其是从用药或停药至起病时间；o（2）病程长短和生化异常动态特点；o（3）危险原因；o（4）合并应用其它药品；o（5）肝损伤非药品性原因排除或权重，以及血液生化异常非肝损伤相关原因排除。对于需要排除其它肝损伤病因，除了RUCAM量表已列出AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我国还需排除急性戊型肝炎和发病率相对较低IgG4胆管炎等疾病。o（6）药品以往肝毒性信息；o（7）药品再激发反应。对难以确诊DILI病例，必要时可行肝活检组织学检验。药物性肝损伤诊治指南42/85诊疗和判别诊疗oRUCAM 量表依据评分结果将药品与肝损伤因果相关性分为5 级。o极可能（Highly probable）：8 分；o很可能（Probable）：6-8 分；o可能（Possible）：3-5 分；o不太可能（Unlikely）：1-2分；o可排除（Excluded）：0 分。药物性肝损伤诊治指南43/85诊疗和判别诊疗oSEOP评定结果分为6级。o明确(Definite)：量化可能性95%，排除任何合理怀疑；o极可能(Highly likely)：量化可能性75%95%，证据清楚或令人信服，但并不确定；o很可能(Probable)：量化可能性50%74%，证据优势支持存在因果关系；o可能(Possible)：量化可能性25%49%，证据优势不支持因果关系，但不能排除可能性；o不太可能(Unlikely)：量化可能性25%，依据现有证据高度提醒不太可能；o信息不足(Insufficient information)：因缺乏关键证据而无法进行有意义评分。药物性肝损伤诊治指南44/85诊疗和判别诊疗（三）诊疗流程药物性肝损伤诊治指南45/85诊疗和判别诊疗（三）诊疗流程药物性肝损伤诊治指南46/85诊疗和判别诊疗（三）诊疗流程药物性肝损伤诊治指南47/85诊疗和判别诊疗o（四）DILI严重程度分级o当前国际上通常将急性DILI严重程度分为1-5级。o结合我国肝衰竭指南，对分级略作修正：药物性肝损伤诊治指南48/85诊疗和判别诊疗o0级（无肝损伤）：患者对暴露药品可耐受，无肝毒性反应。o1级（轻度肝损伤）：血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 mol/L），且INR1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。o2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5 ULN，或虽无TBil升高但INR1.5。上述症状可有加重。药物性肝损伤诊治指南49/85诊疗和判别诊疗o3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil5 ULN（5 mg/dL或85.5 mol/L），伴或不伴INR1.5。患者症状深入加重，需要住院治疗或住院时间延长。o 4级（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil10 ULN（10mg/dL或171 mol/L）或每日上升1.0 mg/dL（17.1 mol/L），INR2.0或PTA40%。可同时出现（1）腹水或肝性脑病；或（2）与DILI相关其它器官功效衰竭。o5级（致命）：因DILI死亡，或需接收肝移植才能存活。药物性肝损伤诊治指南50/85诊疗和判别诊疗（五）DILI规范诊疗格式o完整DILI诊疗应包含诊疗命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。o诊疗举例：药品性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级。药品性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM7分（很可能），严重程度2级。药物性肝损伤诊治指南51/85诊疗和判别诊疗o（六）判别诊疗o1.判别诊疗关键点DILI临床表型复杂，几乎涵盖当前已知全部急性、亚急性、慢性肝损伤表型。o排除其它肝病对建立DILI诊疗有主要意义。o为此，需经过细致病史问询、症状、体征和病程特点、病原学检验、生化学异常模式、影像学乃至病理组织学检验等，与各型病毒性肝炎（尤其是散发性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆状核变性、1抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各类肝胆疾病相判别。o对于应用化疗药品或免疫抑制药品且合并HBV 或HCV 标志物阳性患者，若出现肝功效异常或肝损伤加重，应注意判别是HBV 或HCV 再激活，还是化疗或免疫抑制药品所致肝损伤，抑或二者兼而有之。药物性肝损伤诊治指南52/85诊疗和判别诊疗o对正在接收ART AIDS 患者，若合并HBV 或HCV 标志物阳性且出现肝损伤，也应注意ART 所致肝损伤与肝炎病毒复制再激活所致肝损伤之间判别。o另外还应排除感染、中毒、心力衰竭、低血压或休克、血管闭塞以及肺功效不全等引发全身组织器官缺氧性损伤。需注意SOS/VOD能够腹水为首发临床表现。药物性肝损伤诊治指南53/85诊疗和判别诊疗o2.与AIH等判别少数DILI患者因临床表现与经典AIH相同，可出现相关本身抗体阳性，临床较难与经典AIH判别。o以下三种情况需尤其注意：o（1）在AIH基础上出现DILI；o（2）药品诱导AIH（DIAIH）；o（3）本身免疫性肝炎样DILI（AL-DILI)。药物性肝损伤诊治指南54/85诊疗和判别诊疗oAL-DILI最多见，是指肝损伤同时伴有血清免疫球蛋白显著升高，抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体-1（LKM-1）阳性，偶见抗线粒体抗体（AMA）阳性；往往呈慢性病程，表现为AIH样症状，但急性发作也可致肝功效衰竭，对糖皮质激素应答良好且停药后不易复发，支持AL-DILI诊疗。o肝组织学一样也为判别AL-DILI和经典AIH主要伎俩之一。oAIH特征性组织学表现包含浆细胞浸润、肝细胞呈“玫瑰花环”样改变，以及淋巴细胞穿入现象；o而汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润及肝细胞胆汁淤积等更多见于AL-DILI。药物性肝损伤诊治指南55/85诊疗和判别诊疗o对首次发病、用药史明确、本身免疫特征显著而不能确诊者，在停用可疑药品后，可考虑糖皮质激素治疗，病情缓解后逐步减量直至停药；随访过程中如无复发迹象则支持DILI 诊疗，若未再次用药而病情复发则多可诊疗为AIH。药物性肝损伤诊治指南56/85诊疗和判别诊疗推荐意见：o1.DILI临床诊疗当前仍为排他性诊疗，应结适用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变特点、药品再刺激反应、其它肝损伤病因排除等进行综合分析。肝活检组织学检验有利于诊疗和判别诊疗。（1B）药物性肝损伤诊治指南57/85诊疗和判别诊疗o推荐意见o2.推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊疗应用量表。8分为极可能（Highly probable），6-8分为很可能（Probable），3-5分为可能（Possible），1-2分为不太可能（Unlikely），0分为可排除（Excluded）。（1B）o3.完整DILI临床诊疗应包含诊疗命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。（1B）药物性肝损伤诊治指南58/85诊疗和判别诊疗o推荐意见o4.在本身免疫性肝炎（AIH）基础上发生DILI、药品诱导AIH和伴有本身免疫特征AIH样DILI（AL-DILI）常难以判别。应详细采集用药史和分析本身免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后反应，必要时行肝组织学检验加以判别。（2C）药物性肝损伤诊治指南59/85诊疗和判别诊疗o推荐意见o5.有基础肝病背景或存在各种肝损伤病因患者，应用含有潜在肝毒性药品时应注意更亲密监测。诊疗DILI时应十分慎重，需排除原有肝病发作和加重，仔细甄别肝损伤最可能原因，方便正确治疗。（1B）药物性肝损伤诊治指南60/85DILI治疗oDILI基本治疗标准是：o（1）及时停用可疑肝损伤药品，尽可能防止再次使用可疑或同类药品；o（2）应充分权衡停药引发原发病进展和继续用药造成肝损伤加重风险；o（3）依据DILI临床类型选取适当药品治疗；o（4）ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。药物性肝损伤诊治指南61/85DILI治疗o当前无证据显示2种或以上抗炎保肝药品对DILI有更加好疗效，所以尚不推荐2种或以上抗炎保肝药品联用。o在抗结核治疗等DILI发生风险相对高治疗中，当前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药品可降低DILI发生，但应在用药期间，尤其是用药前3个月加强生化检测，及时发觉肝损并给予合理治疗。药物性肝损伤诊治指南62/85DILI治疗o（一）停药o及时停用可疑肝损伤药品是最为主要治疗办法。o怀疑DILI诊疗后马上停药，约95%患者可自行改进甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为ALF/SALF。有报道，肝细胞损伤型恢复时间约（3.33.1）周，胆汁淤积型约（6.64.2）周。o因为机体对药品肝毒性适应性在人群中比较普遍，ALT和AST暂时性波动很常见，真正进展为严重DILI和ALF情况相对少见，所以多数情况下血清ALT或AST升高3 ULN而无症状者并非马上停药指征；但出现TBil和/或INR升高等肝脏显著受损情况时，若继续用药则有诱发ALF/SALF危险。药物性肝损伤诊治指南63/85DILI治疗o美国FDA于年制订了药品临床试验中出现DILI停药标准。出现以下情况之一应考虑停用肝损伤药品：o（1）血清ALT或AST8 ULN；o（2）ALT或AST5 ULN，连续2周；o（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5；o（4）ALT或AST3 ULN，伴逐步加重疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发烧、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（5）。o上述标准适用对象为药品临床试验受试者，且有待前瞻性系统评定，所以在临床实践中仅供参考。o对固有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其它替换治疗伎俩时可酌情降低剂量。药物性肝损伤诊治指南64/85DILI治疗（二）药品治疗o重型患者可选取N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可去除各种自由基，临床越早应用效果越好。o成人普通使用方法：50150 mg/（kgd），总疗程不低于3 d。o治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。oNAC是年被美国FDA同意用来治疗APAP引发固有型DILI唯一解毒药品。药物性肝损伤诊治指南65/85DILI治疗o美国ALF研究小组8年24个中心173例非APAP所致ALF患者前瞻性对照研究显示，NAC可提升早期无肝移植患者生存率。年美国肝病学会（AASLD）ALF指南推荐NAC用于药品及毒蕈引发ALF治疗。年ACGIDILI临床诊治指南推荐应用NAC治疗早期ALF患者。o因在儿童非APAP引发ALF随机对照治疗研究中结果不一致，故不提议NAC用于儿童非APAP所致药品性ALF治疗，尤其是02岁患儿。药物性肝损伤诊治指南66/85DILI治疗o糖皮质激素对DILI 疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或本身免疫征象显著、且停用肝损伤药品后生化指标改进不显著甚或继续恶化患者，并应充分权衡治疗收益和可能不良反应。o因为在注册随机对照研究中可很好地降低DILI患者ALT水平，我国CFDA最近同意增加急性DILI为异甘草酸镁治疗适应证，可用于治疗ALT显著升高急性肝细胞型或混合型DILI。药物性肝损伤诊治指南67/85DILI治疗o有经验表明，轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选取熊去氧胆酸（UDCA）。o有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型DILI有效。上述药品确实切疗效有待严格前瞻性随机对照研究加以证实。o对SOS/VOD早期应用低分子肝素等抗凝治疗有一定效果。o妊娠期DILI治疗，除了停用肝损伤药品外，还应关注妊娠结局改进，注意预防早产，加强胎儿监护以把握终止妊娠时机。药物性肝损伤诊治指南68/85DILI治疗（三）肝移植 o对出现肝性脑病和严重凝血功效障碍ALF/SALF，以及失代偿性肝硬化，可考虑肝移植。药物性肝损伤诊治指南69/85DILI治疗o推荐意见：o6.DILI首要治疗办法是及时停用造成肝损伤可疑药品，对固有型DILI可停药或降低剂量。（1A）o7.为防止贸然停药可能造成原发疾病加重风险，FDA药品临床试验中停药标准可供参考（出现以下情况之一）：（1）血清ALT或AST8 ULN；（2）ALT或AST5 ULN，连续2周；（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐步加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（5）。（1B）药物性肝损伤诊治指南70/85DILI治疗o推荐意见：o8.对成人药品性ALF和SALF早期，提议尽早选取N-乙酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50150 mg/(kgd)给药，疗程最少3 d。（1A）对于儿童药品性ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。（2B）o9.糖皮质激素应用于DILI治疗应十分慎重，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能风险。宜用于治疗免疫机制介导DILI。伴有本身免疫特征AIH样DILI（AL-DILI）多对糖皮质激素治疗应答良好，且在停用糖皮质激素后不易复发。（1B）药物性肝损伤诊治指南71/85DILI治疗o推荐意见：o10.异甘草酸镁可用于治疗ALT显著升高急性肝细胞型或混合型DILI。（1A）o11.轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等）；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选取熊去氧胆酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但都有待高级别循证医学证据支持。（2B）药物性肝损伤诊治指南72/85DILI治疗o推荐意见：o不推荐2种以上保肝抗炎药品联合应用，也不推荐预防性用药来降低DILI发生。（2B）o12.对药品性ALF/SALF和失代偿性肝硬化等重症患者，可考虑肝移植治疗。（1B）药物性肝损伤诊治指南73/85DILI预后o急性DILI 患者大多预后良好。o慢性DILI 预后总体上好于组织学类型相同非药品性慢性肝损伤。o胆汁淤积型DILI 普通在停药3 个月-3 年恢复；少数患者病情迁延，最终可出现严重胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。药物性肝损伤诊治指南74/85DILI预后o韩国一项回顾性研究提醒，213例DILI 患者其30 d 短期预后不良百分比高达13.1%，终末期肝病模型评分（MELD）和血红蛋白水平是患者短期预后独立预测指标，而入院时肝损伤临床类型（肝细胞损伤型、混合型或胆汁淤积型）与30 d 短期预后关系不大。o药品性ALF/SALF病死率高。美国DILIN多中心、前瞻性、大型队列研究初步结果显示，660例药品相关性肝损伤成年患者，发病6个月内有30例患者接收了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中约53%与严重肝损伤直接相关。美国ALF研究小组搜集133例药品性ALF患者中，3周内未行肝移植者生存率仅为23%，接收肝移植者生存率为42%。药物性肝损伤诊治指南75/85DILI预后oHys 法则对判断DILI 预后有主要参考价值。其关键内容是：若一个药品在临床期试验中有患者出现血清ALT 或AST3 ULN 和TBil2 ULN 肝细胞性黄疸，则约10%可发展为ALF。o新近欧美一项多中心、大样本研究显示，R 或NR5 对预测DILI 临床分型和重型DILI 都有较大帮助。药物性肝损伤诊治指南76/85DILI预后o推荐意见：o13.Hys法则对判断DILI预后有主要参考价值。若在临床试验数据库中发觉符合Hys法则案例，应高度重视相关药品肝毒性问题。（1B）药物性肝损伤诊治指南77/85DILI预防、管理与展望o（一）预防和管理o我国人口众多，临床不规范用药较为普遍，医护人员和公众对DILI认知和警觉性相当欠缺。另首先，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS无害及自然植物无毒观念。所以，DILI防治形势较为严峻，需要采取系统方法降低整体风险和增加获益。o当前已经有各种方法用于DILI风险管理，主要包含：药物性肝损伤诊治指南78/85DILI预防、管理与展望o（1）对药品肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防办法。o（2）上市后严密监测药品不良反应，在监测和评价过程中充分引入药品警戒理念。我国现已建成拥有34个省级药品不良反应监测中心、20万基层用户和超出660万份个案汇报国家ADR监测系统，ADR个案汇报可经过基层单位自发上报，为其及时发觉和快速应对提供了良好技术和制度保障。o（3）遵照临床指南合理用药。控制药品处方量，防止滥用药品。o（4）用药期间定时进行肝脏生化学检测。o（5）加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。o（6）加强安全用药公众健康教育，尤其是要消除TCM-NM-HP-DS无肝毒性错误认识。o如能开发出可靠预测DILI 易感和损伤加重新生物标志物并经验证和转化应用，将会对DILI 风险管理有很大帮助。药物性肝损伤诊治指南79/85DILI预防、管理与展望（二）展望oLiverTox和HepaTox等网络互动平台建立和应用是近年来DILI研究领域重大进展之一7,8。其提供药品肝毒性信息、专业术语、诊疗量表、最新资讯以及病例汇报-管理-随访互动系统等，不但大大方便了医护人员和公众及时了解关于DILI科学知识，充分警觉和躲避DILI风险，同时也将对未来DILI临床和基础研究产生重大影响和推进，重点包含：o（1）DILI大数据库构建、完善和合理应用。建立高灵敏预测预警系统。药物性肝损伤诊治指南80/85DILI预防、管理与展望o（2）开展更多术语定义明确、诊疗标准统一、设计规范、含有良好可比性大规模、多中心、前瞻性、随机对照和合理干预临床研究，推进对DILI病因、自然史、临床表型、治疗及预后深入了解。o（3）应用基因组学、转录组学、蛋白组学及代谢组学等“组学（-omics）”技术评定DILI 发病前后及个体之间相关遗传学、免疫学、分子生物学及生物化学事件改变，对海量信息进行科学统计处理，探讨DILI 信号转导及调控模式特异性上游事件和非特异性下游事件发生条件及其内在关联，推进对DILI 发病机制深入研究，并从中筛选含有良好敏感性和特异性“DILI 易感性BM”和“DILI 特异性BM”，方便早期识别对特定药品潜在易感者、适应者和耐受者，提升对DILI 进行预测、预警、预防和诊疗、评定及预后判断准确性。药物性肝损伤诊治指南81/85DILI预防、管理与展望o（4）不一样病因所致肝损伤共性和个性问题。o（5）基于新诊疗标志物研发新DILI诊疗量表或评定系统，突破当前方法不足。o（6）研发更适合中国人群DILI生化学诊疗标准，优化发生DILI后停药标准。o（7）研发更为有效DILI治疗药品和治疗模式。药物性肝损伤诊治指南82/85DILI预防、管理与展望o推荐意见：o14.据DILI风险管理不一样目标，采取不一样策略和方法，包含识别高风险患者、停药、降低剂量、监测基线和后续肝脏生化指标改变，以及权衡整体获益和风险。（1B）o15.临床医师应严格按照病情需要和药品说明书处方用药，充分注意药品配伍标准和配伍禁忌。加强针对公众健康教育和风险管理，警觉TCM-NM-HP-DS潜在不良反应，促使改变其安全无毒错误观念，警觉民间偏方、验方及有毒植物等肝毒性。（1B）药物性肝损伤诊治指南83/85DILI预防、管理与展望o推荐意见：o16.HepaTox网站和LiverTox网站等网络互动平台建立、发展、完善和应用有利于医药专业人员和公众对DILI认知，在临床实践和科研中可充分加以利用。（1B）药物性肝损伤诊治指南84/85 THANK YOU FOR YOUR ATTENTION!O(_)O药物性肝损伤诊治指南85/85