1例多部位诺卡菌病患者的抗感染治疗及其药学监护.pdf

药学监护 DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2023.06-0041 例多部位诺卡菌病患者的抗感染治疗及其药学监护黄 香*黔东南州苗族侗族自治州人民医院，贵州 凯里 556000【摘要】目的：分析 1 例多部位诺卡菌病患者的抗感染治疗及其药学监护过程，为临床药师参与此类患者的药物治疗提供参考。方法：一患者起初因“双下肢疼痛、发热、咳嗽伴胸闷”在外院治疗，临床在完善检查后判定患者为双肺部感染和下肢脓肿，微生物检查检出盖尔森基兴诺卡菌（Nocardia cyriacigeorgica），并且药敏试验结果显示其对复方磺胺甲噁唑耐药，而对利奈唑胺、阿米卡星和亚胺培南敏感，后因在外院治疗效果不佳，遂转入本院治疗。结果：转入本院后，予利奈唑胺（600 mg，q12h，静脉滴注）、亚胺培南-西司他丁钠（2 g，q6h，静脉滴注）联合抗感染治疗，并开展药学监护；其间，患者出现血小板减少，临床药师建议将利奈唑胺剂量减至“400 mg，q12h”，因患者既往有肾病综合征史且入院后出现肾功能减退，又建议将亚胺培南-西司他丁钠减至“1 g，q6h”，2 次建议临床均采纳；在治疗 2 周后，患者肺部感染症状明显好转，但很快又出现谵妄、意识混乱和全身抽搐等症状，且脑部 CT 检查结果显示脑内多发低密度病灶，怀疑为诺卡菌播散感染至颅内，与患者家属交代病情后，其家属表示放弃治疗。结论：该患者以多部位诺卡菌病治疗不佳转至本院，在医院医生和临床药师的通力协作下病情一度好转，但无奈诺卡菌可能播散感染至脑部，导致治疗难度增大且预后难料，家属也无奈选择放弃治疗。【关键词】诺卡菌病；抗感染治疗；药学监护；临床药师【中图分类号】R 969.3；R97【文献标志码】A【文章编号】1672-7878（2023）06-0578-05Anti-infective Treatment and Pharmaceutical Care of One Patientwith Multi-Site NocardiosisHUANG Xiang*Peoples Hospital of Qiandongnan Miao and Dong Autonomous Prefecture,Kaili Guizhou 556000,ChinaABSTRACTObjective:To analyze the anti-infective treatment and pharmaceutical care process of one patient withmulti-site nocardiosis,so as to provide reference for clinical pharmacists to participate in the drug treatment of suchpatients.Methods:One patient was initially treated in another hospital due to pain in both lower limbs,fever,coughwith chest tightness.After comprehensive clinical examination,the patient was determined to have bilateral lunginfection and lower limb abscess.Nocardia cyriacigeorgica was found in the microbiological examination,and the drugsusceptibility test results showed that the patient was resistant to compound sulfamethoxazole,but susceptible to linezolid,amikacin and imipenem.Later,the patient was transferred to our hospital due to poor treatment effect in that hospital.Results:After being transferred to our hospital,the patient received the combined anti-infective treatment with linezolid(600 mg,q12h,ivgtt)and imipenem-cilastatin sodium(2 g,q6h,ivgtt)and the pharmaceutical care.During this period,the patient developed thrombocytopenia,and clinical pharmacists recommended that the dose of linezolid was reducedto 400 mg,q12h.The patient had a history of nephrotic syndrome and developed renal hypofunction after admission,so it was recommended to reduce the dose of imipenem-cilastatin sodium to 1 g,q6h.Both recommendations wereadopted clinically.After 2 weeks of treatment,the patients pulmonary infection symptoms improved obviously,but thesymptoms such as delirium,confusion,and general convulsions appeared very soon.The brain CT scan results showedmultiple low-density lesions in the brain,which was suspected to be Nocardia infection spreading into the brain.Afterexplaining the condition to the patients family,the family decided to give up treatment.Conclusion:The patient istransferred to our hospital due to poor treatment of multi-site nocardiosis.With the cooperation of hospital doctors and【作者简介】*黄香（1993），女，主管药师【电子邮箱】抗 感 染 药 学Anti Infect Pharm 2023 June;20(06)黄 香.1 例多部位诺卡菌病患者的抗感染治疗及其药学监护578clinical pharmacists,the condition improves for a time.However,nocardia may spread to and infect the brain,making itdifficult for treatment with unpredictable prognosis,so the family has no choice but to give up treatment.KEY WORDSnocardiosis;anti-infective treatment;pharmaceutical care;clinical pharmacistAnti Infect Pharm,2023,20(06):578-582诺卡菌病是由诺卡菌引起的一种感染性疾病，这类感染性疾病通常伴有脓肿的形成1。诺卡菌是一类需氧、部分抗酸的革兰阳性丝状分枝杆菌，主要存在于土壤和腐烂的植物中，属于放线菌目，其主要通过呼吸道、消化道或皮肤软组织侵入体内2。目前，已知诺卡菌属有 119 个菌种，但只有 54 个菌种被报道会导致人类临床感染，其中最常见的是星形诺卡菌、巴西诺卡菌、皮疽诺卡菌、豚鼠诺卡菌、盖尔森基兴诺卡菌等，且不同菌种对抗菌药物的敏感性不同3-4。诺卡菌感染伴随的局部脓肿，包括胸脓肿、脑脓肿和皮肤脓肿，可能需要辅助手术治疗，外科手术和抗菌药物联合治疗，可大大降低患者的病死率。基于此，笔者就临床遇到的 1 例多部位诺卡菌病患者的抗感染治疗及其药学监护进行了分析，以期为临床药师参与此类患者的药物治疗提供参考。现报告如下。1病例概况患者，女，56 岁，身高 156 cm，体质量52 kg，农民，50 余天前无明显诱因出现双下肢疼痛、发热，测体温高达 39，发热前有畏寒、全身酸痛不适、阵发性咳嗽、痰少、胸闷不适、无明显咽痛不适、无咯血、无胸痛和心悸，于当地医院住院治疗1 月 1 日，患者在当地医院查胸部 CT，显示双肺感染性病变。1 月 16 日，胸部 CT 显示右肺中上叶斑片影，较前变化不明显，为慢性感染病变可能性大、双肺多发实性粟粒结节。1 月 18 日，分泌物培养结果回报盖尔森基兴诺卡菌（Nocardia cyriacigeorgica）。该患者 1 月 19 日行腰部脓肿切开引流大腿脓肿切开负压封闭引流术（VSD）。1 月20 日，患者突发胸闷憋喘，予以无创呼吸机辅助通气；前日的血培养结果回报也是盖尔森基兴诺卡菌，药敏结果显示其对复方磺胺甲噁唑耐药，但对利奈唑胺、阿米卡星、亚胺培南敏感，遂予利奈唑胺亚胺培南卡泊芬净米诺环素联合抗感染治疗。多日治疗后，效果不佳。1 月 28 日，患者转入本院。入院查体示：体温37.1，呼吸 25 次/min，心率 135 次/min，血压 112/53 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；意识清醒，被动体位，查体欠合作，双肺呼吸音粗，双肺底可闻及干湿性啰音；心音低，心律规整，各瓣膜听诊区未闻杂音；腰部穿刺引流管 1 根，接负压引流球，引出褐色液；下腹部有一硬结（2 cm2 cm），触之无痛感；脊柱无畸形，四肢活动无异常；右下肢 VSD 负压引流；左小腿外侧皮肤硬肿，皮温高；还有 1 根导尿管，其余无异常。既往史调查显示：患者半年前发现肾病综合征、高血压，服用泼尼松（25 mg，q24h）、他克莫司（1 mg，q24h）治疗，现已停药 1 月余，目前仍服用贝那普利片（10 mg，q24h）控制血压。自发病以来，该患者饮食、睡眠欠佳。常规检查结果显示，pH 7.53，二氧化碳氧分压（PCO2）35 mmHg，氧 分 压（PO2）47 mmHg，Na+127 nmol/L，K+4.1 mmol/L，Ca2+1.13 mmol/L，血糖（Glu）6.3 mmol/L，乳酸（Lac）1.8 nmmol/L，白细胞（white blood counter，WBC）计数 8.96109/L，中性粒细胞计数（NEUT）7.6109/L，中性粒细胞计数百分比（NEUT%）84.8%，血小板（platelet，PLT）计数90109/L，血红蛋白（Hb）75 g/L，血沉 28 mm/h，降钙素原（procalcitonin，PCT）0.757 ng/mL，白介素-6（interleukin-6，IL-6）195.6 pg/mL。入院诊断：（1）肺部感染、呼吸衰竭；（2）间质性肺炎；（3）肾病综合征；（4）高血压；（5）多发性脓肿。2治疗与分析患者转入院后，予持续经鼻高流量湿化氧疗辅助通气，并根据当地医院药敏结果给予利奈唑胺（600 mg，q12h，静脉滴注）与亚胺培南-西司他丁钠（2 g，即亚胺培南1 g，q6h，静脉滴注）抗感染治疗，同时给予化痰、定期气管镜检查吸痰、纠正贫血、镇痛、营养支持等治疗；同时，积极完善病原学检测（痰、血培养），其结果并未发现有细菌生长，G 试验、GM 试验呈现阴性。1 月 31 日，复查血常规等指标显示，WBC 计数 5.61109/L，NEUT 4.32109/L，NEUT%77.1%，PLT 计数 49109/L，Hb 61 g/L，PCT 0.465 ng/mL。可见，该患者感染指标较入院时下降，肺部 CT 显示双肺炎症。2 月 2 日，查利奈唑胺血药浓度为 14.15 mg/L，给予利奈唑胺减量至 400 mg，q12h，静脉滴注。2 月 3 日，痰培养结果回报黄曲霉阳性，于是加ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 June;20(06)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-87806307579用伏立康唑（0.2 g，q12h，静脉滴注，首剂 0.4 g）联合治疗。该患者分别于 2 月 2 日、2 月 10 日在全身麻醉下行右侧股部、左侧小腿、腰背部清创负压吸引术，术中明确相应部位多发软组织感染并存在软组织内脓腔，创腔清创处理后负压吸引封闭。其中，2 月 2 日术中取活检标本送病理室，结果显示（左小腿）少量骨骼肌及脂肪组织伴慢性炎细胞浸润，组织学特染显示抗酸（），脓液二代测序检测提示有盖尔森基兴诺卡菌，继续给予利奈唑胺与亚胺培南-西司他丁钠治疗。2 月 3 日，留取痰标本培养出黄曲霉，院内血培养、痰培养、肺泡灌洗液培养均未见致病微生物，给予伏立康唑（200 mg，q24h，静脉滴注）治疗。2 月 6 日，该患者咳痰力量稍差，脱呼吸机，予经鼻高流量吸氧。2 月 9 日，复查相关实验室指标，结果显示感染指标较前下降，患者 48 h 内无发热，于是将亚胺培南-西司他丁钠减量至“1 g，q6h，静脉滴注”。2 月 12 日，该患者病情平稳，精神状态明显好转，能与医生正常语言交流。2 月 13 日，该患者诉呼吸困难症状好转，痰多，呈黄白色黏痰。2 月 14、15 日，该患者出现谵妄状态、意识错乱 2 次无明显诱因，全身抽搐伴意识丧失，发作时生命体征平稳，持续约 10 s 后自行终止，为排除诺卡菌颅内感染，再次行 CT 检查后发现较 2 月 7 日CT 片新出现脑内多发低密度灶，建议进一步查明。2 月 15 日，调整抗感染方案为利奈唑胺与头孢曲松联用治疗。2 月 16 日，在与患者家属交代病情后，患者家属拒绝治疗，要求自动出院。3讨论3.1诺卡菌病的特点在临床上，诺卡菌病较为少见，常见于免疫功能低下的患者，60%诺卡菌病患者有免疫抑制症状，其中实体器官移植受体是诺卡菌病的最大群体4。但诺卡菌病也可能发生在免疫功能正常的人身上，通常是患有慢性呼吸道疾病（包括支气管扩张）的患者5-6。据报道，免疫功能正常的诺卡菌病病例占总病例的 18%40%7。但也有报道分析了我国 20092017 年分离的 53 株诺卡菌菌株类型，结果显示其中最常见的是皮疽诺卡菌（占 24.53%，13/53），其次是盖尔森基兴诺卡菌（占 20.75%，11/53）、萜烯诺卡菌（占 15.09%，8/53）、脓肿诺卡菌（占9.43%，5/53）和豚鼠诺卡菌（占 7.55%，4/53）8。在中国，2000 年 1 月2013 年 5 月报告诺卡菌病 40 例，其中 85%病例累及胸膜肺、30%为播散性疾病9。传播几乎可以涉及任何身体部位，常见的部位包括中枢神经系统（central nervous system，CNS）和皮肤（即继发性皮肤诺卡菌病）10。CNS 受累通常表现为脑脓肿，但脑膜炎较少见。多灶性病变通常代表播散，在免疫功能低下的个体中更为常见。该患者 2 月 14 日开始出现四肢抽搐、谵妄状态，不能排除颅内脓肿的形成。医生建议完善腰椎穿刺采集脑脊液培养，查颅脑 MRI，但患者家属拒绝。3.2诺卡菌病的治疗20 世纪 40 年代以来，诺卡菌病的主要治疗药物是磺胺类药物，若尚未回报细菌培养和药敏试验结果，则首选复方磺胺甲噁唑（SMZ/TMP）治疗11。但是，目前越来越多的诺卡菌属对 SMZ/TMP 显示出了耐药，其中皮疽诺卡菌和豚鼠诺卡菌的多重耐药性逐渐增强。由于耐药的发生，大多数临床医生常联合用药治疗，特别是对严重感染、弥散性疾病或 CNS 受累的患者11-12。除了磺胺类药物外，其他可在体外对诺卡菌有活性的药物，包括经静脉给药的药物(如碳青霉烯类、头孢曲松、阿米卡星)和口服给药的药物（如米诺环素、氟喹诺酮类、利奈唑胺等）。有报道汇总 2009 年2021 年 13 年间从中国21 个省市医院分离的 441 株非重复诺卡菌的物种分布和药敏谱，结果显示诺卡菌对利奈唑胺的敏感率为最高（100.00%），其次为阿米卡星（99.30%）和SMZ/TMP（99.10%）13。单药治疗适用于原发性皮肤诺卡菌病或非严重肺部疾病，当发生细菌耐药或严重感染、弥散性疾病或 CNS 受累的患者可以使用 2 药或 3 药联用。根据多数患者的药敏试验结果，一般不采用三联治疗，对于由耐药菌株引起的 CNS 诺卡菌病，通常单药或二联治疗也已足够7。在抗菌药物联用方面，阿米卡星与莫西沙星、亚胺培南或哌拉西林-他唑巴坦联用的体外活性较高，而利奈唑胺与阿米卡星等药物联用时体外表现为拮抗作用，故在选择药物治疗时应尽量避免选择此二药的联用14。治疗时间取决于感染部位和患者的免疫状态，对于不累及 CNS 的肺部或多灶性疾病患者，应采用 612 个月的治疗方案。如果患者有免疫抑制或CNS 受累，应给予至少 12 个月的治疗；对于免疫功ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 June;20(06)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-87806307580能正常的原发性皮肤诺卡菌病患者，治疗时间可短于 6 个月。3.3抗感染方案的确立1 月 18 日，该患者脓肿处分泌物标本培养报告为盖尔森基兴诺卡菌；1 月 20 日，血培养回报盖尔森基兴诺卡菌，其药敏结果显示对 SMZ/TMP 耐药，对利奈唑胺、阿米卡星、亚胺培南敏感。转入医院后（1 月 28 日），经胸部 CT 提示双肺炎症，考虑到患者既往有肾病综合征，在抗感染药物选用方面也考虑到氨基糖苷类药物的潜在肾毒性，故未选用阿米卡星治疗，只选用利奈唑胺（600 mg，q12h，静脉滴注）抗感染治疗。但该患者外院血培养报告为盖尔森基兴诺卡菌，利奈唑胺主要用于肺部感染、皮肤和皮肤软组织感染等治疗，其在血中浓度较低，且利奈唑胺为抑菌剂，不推荐用于血流感染。碳青霉烯类药物主要是通过对细菌细胞壁合成的抑制以达到杀菌作用；对于诺卡菌而言，以亚胺培南的疗效为最佳。于是，加用亚胺培南-西司他丁钠联用抗感染治疗。该患者入院时肌酐为 52 mol/L、肌酐清除率为 116.57 mL/min。亚胺培南-西司他丁钠的说明书中建议亚胺培南最大总日剂量为 4 g/d，考虑到患者病情较为严重，故予亚胺培南-西司他丁钠 2 g（即亚胺培南 1 g），q6h，静脉滴注。1 月 31 日，查感染指标显示较入院时有所下降；2 月 2 日查利奈唑胺血药浓度为 14.15 mg/L；利奈唑胺治疗药物监测和个体化专家共识15中建议利奈唑胺谷浓度维持在 28 mg/L，当谷浓度大于 8 mg/L 时，需要注意利奈唑胺对血液的毒性。于是将利奈唑胺减量为“400 mg，q12h，静脉滴注”。2 月 3 日，痰培养结果回报黄曲霉，于是加用伏立康唑（0.2 g，q12h，静脉滴注，首剂 0.4 g）联合治疗。2 月 9 日，复查血常规、肝肾功能、PCT 显示该患者感染指标较前下降，无发热；于是将亚胺培南-西司他丁钠减量至 1 g（即亚胺培南 0.5 g），q6h，静脉滴注。2 月 12 日，该患者神志清，能与医生正常交流。但 2 月 14、15 日，该患者出现谵妄状态、意识错乱2 次，无明显诱因全身抽搐，伴意识丧失，持续约10 s 后自行终止。查颅脑 CT 显示，较 2 月 7 日CT 片新出现脑内多发低密度灶。根据相关报道，由于碳青霉烯类药物可引起谵妄，如听觉、视觉、幻觉和妄想16。于是 2 月 15 日将抗感染方案调整为利奈唑胺头孢曲松（2 g，q12h）。该患者 1月 28 日2 月14 日感染指标 PCT 的变化趋势，见图 1。3.4药学监护切入点该患者既往有肾病综合征、高血压，长期服用激素和免疫抑制药治疗。入院后，抗菌药物的使用剂量较大，需要监测患者的肝肾功能，避免有药物性肝肾损伤的出现。诺卡菌病的疗程较长，避免因长期使用抗菌药物引起二重感染和抗菌药物相关性腹泻。利奈唑胺常见的不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制和周围神经炎和视神经炎。1 月29 日，该患者血常规显示 PLT 计数为 90109/L，利奈唑胺引起血小板减少一般是在用药后 7 d 内发生，患者院外也使用利奈唑胺治疗，因此需通过监测患者 PLT计数以监测该药对血液的毒性。患者入院后 PLT 计数低，考虑与利奈唑胺的不良反应有关，但是目前无法停用利奈唑胺治疗，2 月 3 日临床药师建议加用白介素-11（3 mg，皮下注射，q24h）升血小板治疗，但疗效不佳。2 月 8 日查血常规结果显示 PLT 计数为61109/L。临床药师再次建议换用重组人血小板生成素（3 000 U 皮下注射，q24h）治疗，2 月 14 日查血常规结果显示 PLT 计数恢复正常（为 200109/L）。治疗过程中 PLT 计数变化趋势，详见图 2。1.81.61.41.21.00.80.60.40.20.0PCT(/ngmL1）01-2801-3002-0302-0502-0702-1202-140.7570.4600.7571.6300.4480.3130.162日期图 1 诺卡菌病治疗期间 PCT 的变化趋势200150100500PLT(109/L）01-2901-3102-0302-0502-0802-1202-14546790516102-1020011976日期图 2 诺卡菌病治疗期间 PLT 计数的变化趋势此外，利奈唑胺也有乳酸酸中毒的报道17。2 月 6 日，该患者有反复呕吐，查血气示 Lac2.5 mmol/L，不排除利奈唑胺的不良反应，加用莫沙必利后患者呕吐症状好转。该患者入院后分别于 2 月 2 日和 2 月 10 日在全身麻醉下ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 June;20(06)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-87806307581行右侧股部、左侧小腿、腰背部清创负压吸引术；故临床药师还建议医护人员加强局部换药，积极进行冲洗和引流。近年来，随着血液系统疾病、器官移植术后使用免疫抑制剂、长期应用激素等患者的增多，诺卡菌病的发病率有所增长。诺卡菌感染的患者病情进展快、感染难控制，需尽早治疗。本例患者为多部位的诺卡菌感染，病情严重、情况较复杂。在该案例中，临床药师全程参与协助临床医师优化治疗方案，减少了药品不良反应的发生，同时也减轻了患者费用、提高治疗效果。实践证明临床药师应不断提高专业素质、学术水平和应对能力，才能更好地参与临床为临床服务；通过参与会诊不断吸取经验，加强临床思维训练，以更好地为患者提供专业的药学服务，为用药安全保驾护航。参考文献1Duggal S,Chugh T.Nocardiosis:a neglected diseaseJ.Med Princ Pract,2021,29(6):514-523.2Conville PS,Brown-Elliott BA,Smith T,et al.The complexities 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