Brugada波心电机制的新认识.pdf

第 32 卷第 5 期2023 年 10 月实用心电学杂志Journal of Practical ElectrocardiologyVol.32 No.5Oct.2023 作者单位:545006 广西 柳州,柳州市人民医院心内科(李韩);530021 广西 桂林,广西医科大学第一附属医院临床医学院(李韩,钟国强)作者简介:李韩,主治医师,主要从事冠脉介入与射频消融方面的研究。通信作者:钟国强,E-mail:gq_zhong Brugada 波心电机制的新认识李韩 钟国强摘要 Brugada 波是一种特殊的心电图形,表现为右束支阻滞、右胸导联 ST 段抬高和 T 波倒置“三联征”,可导致心律失常和心脏性猝死。既往认为 Brugada 波与遗传学、电生理学、神经崤假说等有关。最新研究发现线粒体 DNA、tRNA 突变,炎症,心肌基质异常可能也参与了Brugada 波的发生发展。本文主要从 Brugada 波的心电机制最新研究进展方面进行综述。关键词 Brugada 波;心律失常;电风暴;药物治疗;奎尼丁;异丙肾上腺素中图分类号 R540.41 文献标志码 A 文章编号 2095-9354(2023)05-0360-05DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2023.05.011引用格式李韩,钟国强.Brugada 波心电机制的新认识J.实用心电学杂志,2023,32(5):360-364.New understandings about electrocardiographic mechanism of Brugada wave LI Han1,2,ZHONG Guoqiang2(1.Department of Cardiology,Liuzhou Peoples Hospital,Liuzhou Guangxi 545006;2.Clinical Medical College,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Guilin Guangxi 530021,China)Abstract Brugada wave is a special ECG pattern that presents as a“triad”of right bundle branch block,ST-segment elevation in the right chest lead,and T wave inversion.It could lead to arrhythmia and sudden cardiacdeath.It has been previously considered that Brugada wave is associated with genetics,electrophysiologicalmechanism,nerve crest hypothesis and so on.The latest studies have found that mutations in mitochondrial DNAand tRNA,inflammation,and myocardial stroma abnormalities may also be involved in the occurrence anddevelopment of Brugada wave.This paper mainly reviews the latest research progress of the electrocardiographicmechanism of Brugada wave.Key words Brugada wave;arrhythmia;electric storm;medication;quinidine;isoproterenol1 Brugada 波的概述1.1 Brugada 波的定义及其与 Brugada 综合征的关系Brugada 波 1992 年由 Brugada 兄弟首次提出,它是一种特殊的心电图形,表现为右束支阻滞、右胸导联 ST 段抬高和 T 波倒置“三联征”。Brugada综合征(Brugada syndrome,BrS)是导致持续室性心律失常,从而引起心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)的遗传性心脏病之一,而 Brudaga 波则是一种临时性的、可逆转的心电图改变,不需要特殊治疗。但是 Brugada 波在某些情况下可能与 BrS 有关,它可能是 BrS 的早期表现或亚临床形式。因此,对于出现 Brugada 波的患者,尤其是有家族史或其他心脏疾病风险因素的患者,应密切监测并进一步评估其是否存在 BrS。BrS 的全球流行率为(220)/10 000,东南亚的患病率最高,为 3.7/1 000,其中泰国的发病率高达 17.7/1 0001,是东南亚国家的地方性疾病。BrS 可以发生在任何年龄,典型症状包括心悸、头晕、反复发作的晕厥、夜间濒死呼吸和 SCD,都发生于夜间或白天休息时,常伴有发热。许多患者在首次诊断过程中常无症状,是导致 40 岁以下死亡患者漏诊的一个重要原因2,男性患病率是女性的 8 10 倍;4%12%的 SCD 和 20%以上的猝死病因均为 BrS,在有心脏骤停病史的患者中,5 年内室性心动过速(简称室速)或心室颤动(简称室颤)复发的风险约为 50%,男性患者更易发生室速、室颤等恶性心律失常3-4,约 20%的BrS 患者会出现室上性心律失常,其中心房颤动最为常见5。1.2 心电图表现Brugada 波心电图可分为三种类型:1 型心电图,以 V1V3导联 ST 段内凹抬高2 mm 为特征,合并有负向 T 波;2 型心电图,以 V1V3导联鞍形 ST 段抬高2 mm 为特征;3 型心电图,表现为 1 型或 2 型,但 ST 段抬高1,是造成复极化交替出现的原因,与 2 相折返机制相关10。2.3 神经嵴假说RVOT 及其附近的结构与心脏其他部位相比具有不同的胚胎起源,因此,RVOT 具有不同的生理、解剖和临床特征。BrS 与 RVOT 及其周围结构胚胎发育期间神经嵴细胞的异常表达有关。心脏神经嵴细胞的异常表达将导致连接蛋白的异常表达,特别是 Cx43,从而产生 RVOT 的去极化延迟和复极化不均匀。RVOT 中不正确的间隙连接通信可能造成心脏神经嵴细胞表达的错误,从而引起组织重构和间隙连接通道的改变,使 RVOT 传导减慢和作用延迟,从而导致 BrS 的发生11。参与了 BrS 发展的复极化和去极化机制并不一定是相互排斥的,可能还存在协同作用12。3 对 Brugada 波产生机制假说的新认识3.1 BrS 与线粒体 DNA 突变Brugada 波可能与心肌细胞线粒体功能异常有关。研究显示,BrS 患者心肌细胞线粒体功能降低,活性氧过量引起钠离子通道电流(INa)减少13,导致线粒体内三磷酸腺苷(ATP)水平下降,从而影响心肌细胞的离子通道功能。STOCCHI 等14对 16 例BrS 患者进行了线粒体 DNA(mtDNA)改变与 BrS 的相关性分析,在一例患者中只检测到一种新的同义变体(C9600T)。研究发现,变异数量最多的 4 个163第 5 期 李韩,等.Brugada 波心电机制的新认识mtDNA 单核苷酸多态性(SNP:T4216C、A11251G、C15452A、T16126C)与症状最严重的 BrS 表型之间存在相关性。BrS 患者的 mtDNA 替代率很高,但mtDNA 的改变并不是该疾病的主要原因,实际上,BrS 与核突变或仍然未知的表观遗传学修饰相关。mtDNA 的改变可能与 BrS 表型具有相关性,具有特定 mtDNA 等 位 基 因 组 合(T4216C、T16126C、A11251G 和 C15452A)和大量 mtDNA 变异的 BrS 患者更有可能出现症状严重的临床表型,这种线粒体遗传条件可能是 BrS 表型的遗传调节因子14。3.2 BrS 与线粒体 tRNA 突变TAFTI 等15对伊朗 40 例患者的 6 个线粒体tRNA 基因(ILE、Met、Gln、Asn、Ala 和 Trp)进行了检测,研究 tRNA 突变和 BrS 之间的联系。研究结果表明,tRNA 基因的突变可能会导致呼吸链关键蛋白翻译过程的缺陷,并可能引发 BrS。3.3 BrS 与炎症、免疫反应的相关性PIERONI 等16对 20 例患者行 RVOT 心内膜活检,结果表明 BrS 以 RVOT 的电解剖和结构异常为特征,病理特征由心外膜向心内膜呈电位梯度变化;而与心律失常风险增加相关的遗传性和获得性心肌疾病(包括致心律失常性心肌病和心肌炎)也有相似的病理和电解剖梯度。这表明心肌炎症与BrS 具有一定的相关性,BrS 可能是由心肌炎症引起的。3.4 心肌基质异常右心室心外膜特别是 RVOT 是 BrS 主要的致心律失常的解剖部位;MILES 等17研究发现,RVOT中胶原蛋白的比例很高。NADEMANEE 等18指出,BrS 患者存在心外膜表面及间质纤维化和 RVOT 中因 Cx43 表达减少导致的纤维化。在 BrS 小鼠模型中也发现了左心室和右心室游离壁与年龄相关的纤维化18。SCN5A 基因突变的携带者中已经发现了纤维化和传导延迟,无论是否存在 SCN5A 突变,所有病例都显示了一些纤维化的证据,表明纤维化可能与 SCN5A 基因突变无关。因此,心肌结构和传导异常是导致 BrS 的原因19。3.5 BrS 的遗传学特征3.5.1 钠离子通道突变许多 BrS 相关基因具有调节钠通道功能的作用。目前研究已发现编码Nav 1.5 钠 通 道 亚 基 的 三 种 基 因(SCN1B、SCN2B、SCN3B)中的几种致病性变异,可改变(增加或减少 INa)钠通道功能。甘油-3-磷酸脱氢酶1 样蛋白(GPD 1-L)中的致病性变异可降低 Nav1.5 的表面膜表达和膜内运输20。RAN 鸟嘌呤核苷酸释放因子(RANGRF)会抑制 Nav 1.5 向膜内的运输,导致 INa减少21。肌膜相关蛋白(SLMAP)基因是一种在 T 小管和肌浆网中发现的基因,可调节 Nav 1.5通道的细胞内运输,引起 BrS。plakophilin-2(PKP2)基因的致病性变异与 BrS 有关。PKP2 是导致致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricularcardiomyopathy,ARVC)的主要基因。ARVC 是一种以心肌纤维脂肪置换为特征的桥粒疾病,会导致年轻男性的 SCD,主要发生在运动期间。在 BrS 患者中,PKP2 表达缺失与 INa减少之间存在相关性22。SCN10A 是一种编码神经元钠通道 Nav1.8 的基因,可以 调 节 SCN5A 的 表 达 和 心 脏 的 电 功 能10。SCN10A 基因变异个体与 SCN5A 基因变异个体在表型上具有相似性。3.5.2 非编码变体 非编码变体存在于顺式调节元件中,包括增强子、启动子和绝缘子,以及编码或非编码 RNA(ncRNA)的区域。通过全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)发现了与心血管疾病或特征相关的非编码变异,证明了在 GWAS中发现的与心脏传导功能障碍相关的 SCN10A 基因内含子变异体(rs6801957),定位于调节 SCN5A 基因表达的增强子区域23。但关于非编码变体是否会导致 SCN5A 的表达异常,仍需进一步研究。3.5.3 钙离子通道突变电压依赖性 L 型钙通道-1C亚基(CACNA1C)和电压依赖性 L 型钙通道-2B 亚基(CACNB2B)的致病性变异会导致钙通道功能丧失24。电压依赖性 L 型钙通道-2/亚基 1(CACNA2D1)基因与 BrS 相关,电压依赖性钙通道的-2/亚基可调控钙通道的电流密度和钙通道的激活与 失 活25。瞬 时 受 体 电 位 melastatin 蛋 白 4(TRPM4)基因是一种钙激活的非选择性阳离子通道,TRPM4 通道功能的减少或增加均可能降低钠通道的可用性,并导致 BrS26。3.5.4 钾离子通道突变 很少有调控钾电流的基因参与 BrS。现有研究已经确定了钾电压门控通道 ISK相关家族,成员 3(KCNE3),钾内向整流通道;亚家族J,成员 8(KCNJ8),钾电压门控通道;Shal 相关亚家族,成员 3(KCND3),钾电压门控通道;ISK相关家族,成员 5(KCNE5)等致病性变异可能与 BrS 发生相关。由 KCNE3 编码的 MinK 相关肽 2(MiRP2)蛋白在人类心脏瞬时外向电流 Ito调节中的作用表明,KCNE3基因中的致病性变异可能是 BrS 发展的基础。KCNE3 编码的 Kv4.3 钾通道中的功能获得性致病性变异与 BrS 的发病机制和表型表达有关,会诱导致命性心律失常,与右心室内遗传增强的 Ito电流梯度相263实用心电学杂志 第 32 卷关27。KCNE5 基因位于 X 染色体上,KCNE5 的致病性变异导致 Ito电流梯度的改变。ATP 敏感性钾通道由 KCNJ8 编码的钾内向整流通道亚基(Kir 6.1)和ATP 结合盒亚家族 C 成员9(ABCC9)基因编码的磺酰脲类受体亚基 2A(SUR2A)组成28-29。编码 Kir 6.1的 KCNJ8中的罕见变体可增强 IK-ATP,从而导致动作电位切迹的加重以及平台的抑制,导致 BrS 心电图,还可引发短 QT 综合征28。编码 SUR2A(IK-ATP通道的 ATP 结合盒转运蛋白)的 ABCC9 中的罕见变体可能与 BrS 表型相关,也与 IK-ATP 电流增加相关。ABCC9 中功能获得性致病变体诱导 ATP 敏感性钾(K-ATP)通道的变化,并且当其与 SCN5A 中功能丧失性致病变体结合时,这些致病变体可能成为形成 BrS 严重心律失常表型的基础。BrS 还与超极化激活的环核苷酸门控钾通道 4(HCN4)相关。HCN4 存在于窦房结和心脏传导系统的细胞中,该基因的致病性变异与窦房结功能障碍有关。4对 Brugada 波新机制与传统机制认识的异同点在对 Brugada 波机制的传统认识中,Brugada 波是由右心室外壁部分细胞电活动异常引起的,这些细胞在复极化过程中存在离子通道功能异常,导致传导延迟和不均匀性,从而形成了特征性的 ST 段抬高和 T 波倒置。新机制理论认为,Brugada 波可能与心肌细胞之间的离子流失平衡,线粒体 DNA、tRNA 突变,炎症,免疫反应有关。心肌细胞间的离子流失衡,以钠通道功能缺陷为 Brugada 波形成的主要因素之一,从而引起局部传导延迟和不均匀性。传统机制与新机制认识的异同点在于:传统机制强调细胞电活动异常导致 Brugada 波形成,而新机制则更注重离子通道功能缺陷。传统机制认为 Brugada 波是由右心室外壁部分细胞异常引起的,而新机制则将注意力放在了钠通道缺陷和离子流失衡、mtDNA 突变、tRNA 突变、炎症、免疫反应上。新的认识提供了更深入的分子生物学解释,有助于进一步研究和治疗 BrS。需要指出的是,对于 Brugada 波的机制仍存在争议,有待进一步的研究来完善对这一心电图表现的理解。5 展望20 余年来,对 Brugada 波的研究取得重大进展,但是对 Brugada 波的分子遗传学发病机制的认知仍有所缺乏;综合临床、遗传、心电图和电生理指标以及环境因素的风险评分模型的制定,提高了对 BrS相关心律失常和 SCD 的预测准确性,并改善了对BrS 患者的治疗与管理。随着人们对 Brugada 波认识的逐步深入,相信将会有更有效的治疗药物和方案应用于 BrS 患者,减少其恶性心律失常及猝死的发生,减轻患者的痛苦。参考文献 1 AZIZ HM,ZARZECKI MP,GARCIA-ZAMORA S,et al.Pathogenesis and management of Brugada syndrome:Recent advances and protocol for umbrella reviews ofmeta-analyses in major arrhythmic events risk stratificationJ.J Clin Med,2022,11(7):1912.DOI:10.3390/jcm11071912.2 SIEIRA J,DENDRAMIS G,BRUGADA P.Pathogenesisand management of Brugada syndrome J.Nat Rev Cardiol,2016,13(12):744-756.3 STEINFURT J,BIERMANN J,BODE C,et al.Thediagnosis,risk stratification,and treatment of Brugadasyndrome J.Dtsch Arztebl Int,2015,112(23):394-401.4 CERRONE M,COSTA S,DELMAR M.The genetics ofBrugada syndrome J.Annu Rev Genomics Hum Genet,2022,23:255-274.5 吴林,彭军,李槟汛.Brugada 综合征:传统认识与更新J.临床心电学杂志,2020,29(3):161-170.6 WIJEYERATNE YD,TANCK MW,MIZUSAWA Y,et al.SCN5A mutation type and a genetic risk score associatevariably with Brugada syndrome phenotype in SCN5Afamilies J.Circ Genom Precis Med,2020,13(6):e002911.DOI:10.1161/CIRCGEN.120.002911.7 SARQUELLA-BRUGADA G,CAMPUZANO O,ARBELO E,et al.Brugada syndrome:Clinical and genetic findings J.Genet Med,2016,18(1):3-12.8 YAN GX,ANTZELEVITCH C.Cellular basis for theBrugada syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesisassociated with ST-segment elevationJ.Circulation,1999,100(15):1660-1666.9 BOUKENS BJ,POTSE M,CORONEL R.Fibrosis andconduction abnormalities as basis for overlap of Brugadasyndrome and early repolarization syndrome J.Int J MolSci,2021,22(4):1570.DOI:10.3390/ijms22041570.10 POPA IP,SERBAN DN,MRNDUC MA,et al.Brugadasyndrome:Frommolecularmechanismsandgenetics to risk stratification J.Int J Mol Sci,2023,24(4):3328.DOI:10.3390/ijms24043328.11 ELIZARI MV,LEVI R,ACUNZO RS,et al.Abnormalexpressionofcardiacneuralcrestcellsinheartdevelopment:A different hypothesis for the etiopathogenesisof Brugada syndrome J.Heart Rhythm,2007,4(3):363第 5 期 李韩,等.Brugada 波心电机制的新认识359-365.12 BORGGREFE M,SCHIMPF R.J-wave syndromes causedby repolarization or depolarization mechanisms a debatedissue among experimental and clinical electrophysiologistsJ.J Am Coll Cardiol,2010,55(8):798-800.13 POLIDORI E,STOCCHI L,POTENZA D,et al.A highnumber of natural mitochondrial DNA polymorphisms ina symptomatic Brugada syndrome type 1 patientJ.J Genet,2020,99:66.DOI:10.1007/s12041-020-01228-4.14 STOCCHI L,POLIDORIE,POTENZAL,etal.Mutational analysis of mitochondrial DNA in Brugadasyndrome J.Cardiovasc Pathol,2016,25(1):47-54.15 TAFTI MF,KHATAMI M,REZAEI S,et al.Novel andheteroplasmic mutations in mitochondrial tRNA genes inBrugada syndrome J.Cardiol J,2018,25(1):113-119.16 PIERONI M,NOTARSTEFANO P,OLIVA A,et al.Electroanatomic and pathologic right ventricular outflowtract abnormalities in patients with Brugada syndrome J.J Am Coll Cardiol,2018,72(22):2747-2757.17 MILES C,ASIMAKI A,STER IC,et al.Biventricularmyocardial fibrosis and sudden death in patients withBrugada syndrome J.J Am Coll Cardiol,2021,78(15):1511-1521.18 NADEMANEE K,RAJU H,de NORONHA SV,et al.Fibrosis,connexin-43,and conduction abnormalities inthe Brugada syndrome J.J Am Coll Cardiol,2015,66(18):1976-1986.19 JEEVARATNAM K,REWBURY R,ZHANG Y,et al.Frequency distribution analysis of activation times andregional fibrosis in murine Scn5a+/-hearts:The effects ofageing and sex J.Mech Ageing Dev,2012,133(9-10):591-599.20 CHEN J,LI H,GUO S,et al.Whole exome sequencing inBrugada and long QT syndromes revealed novel rare andpotential pathogenic mutations related to the dysfunction ofthe cardiac sodium channel J.Orphanet J Rare Dis,2022,17(1):394.DOI:10.1186/s13023-022-02542-z.21 OLESEN MS,HOLST AG,SVENDSEN JH,et al.SCN1Bb R214Q found in 3 patients:1 with Brugadasyndrome and 2 with lone atrial fibrillation J.HeartRhythm,2012,9(5):770-773.22 CERRONE M,LIN X,ZHANG M,et al.Missensemutations in plakophilin-2 cause sodium current deficitand associate with a Brugada syndrome phenotype J.Circulation,2014,129(10):1092-1103.23 van den BOOGAARD M,SMEMO S,BURNICKA-TUREKO,et al.A common genetic variant within SCN10Amodulates cardiac SCN5A expression J.J Clin Invest,2014,124(4):1844-1852.24 DI MAURO V,CERIOTTI P,LODOLA F,et al.Peptide-based targeting of the L-type calcium channel corrects theloss-of-function phenotype of two novel mutations of theCACNA1 gene associated with Brugada syndrome J.Front Physiol,2020,11:616819.DOI:10.3389/fphys.2020.616819.25 BURASHNIKOV E,PFEIFFER R,BARAJAS-MARTINEZH,et al.Mutations in the cardiac L-type calcium channelassociated with inherited J-wave syndromes and suddencardiac death J.Heart Rhythm,2010,7(12):1872-1882.26 STALLMEYER B,ZUMHAGEN S,DENJOY I,et al.Mutational spectrum in the Ca2+-activated cation channelgeneTRPM4inpatientswithcardiacconductancedisturbances J.Hum Mutat,2012,33(1):109-117.27 GIUDICESSI JR,YE D,TESTER DJ,et al.Transientoutward current(Ito)gain-of-function mutations in theKCND3-encoded Kv4.3 potassium channel and Brugadasyndrome J.Heart Rhythm,2011,8(7):1024-1032.28 BARAJAS-MARTNEZ H,HU D,FERRER T,et al.Molecular genetic and functional association of Brugadaand early repolarization syndromes with S422L missensemutation in KCNJ8 J.Heart Rhythm,2012,9(4):548-555.29 HU D,BARAJAS-MARTNEZ H,TERZIC A,et al.ABCC9 is a novel Brugadaandearlyrepolarizationsyndrome susceptibility gene J.Int J Cardiol,2014,171(3):431-442.(收稿日期:2023-06-19)(本文编辑:李政萍)463实用心电学杂志 第 32 卷