紫杉醇药代动力学参数TC0.05临床应用横断面调查及影响因素分析.pdf

2023Aug;31(4)紫杉醇药代动力学参数Tc0.0s临床应用横断面调查及影响因素分析黄玲玲,王君萍1,吴正宇1,吴婷婷,姚中国科学院合肥肿瘤医院1药学中心；2 妇科肿瘤中心，合肥2 30 0 31飞?媛1,陈美玲,朱文靖,朱凤琴2*摘要目的：探讨紫杉醇(PTX)药代动力学参数临界血药浓度(0.0 5 molL-)以上暴露时间（Tc0.05）在临床应用中的实用性及存在的问题。方法：采用横断面调查方法，收集2 0 19年11月至2021年12 月我院8 9 例在院期间接受PTX3周方案化疗并行PTX血药浓度监测患者的临床资料。PTX血药浓度监测采用MyPaclitaxelITM试剂盒，药代动力学参数Tc0.05s的计算利用MyCare药物暴露计算器。8 7 例患者的12 5例次PTX血药浓度监测结果被纳入Tc0.05与血液学毒性结果分析,45例患者6 9例次PTX血药浓度监测结果被纳入Tc0.05与近期疗效关系的分析，8 9例133例次PTX血药浓度监测结果被纳入Tc0.05影响因素分析。结果：将Tc0.05分为 31h组,三组间血液学毒性发生率和近期临床获益率差异无统计学意义(P0.05)。患者年龄和PTX剂型对PTX药代动力学参数的Tc0.05存在一定影响(P0.05的靶目标值在临床常规化应用尚需进一步研究论证。另外，在PTX临床应用中要重点关注年龄6 5岁的老年患者和使用不同PTX制剂患者Tc0.05结果，保障用药安全。关键词紫杉醇；药代动力学参数；血液学毒性;疗效；影响因素中图分类号R969.1文献标志码A文章编号16 7 3-7 8 0 6(2 0 2 3)0 4-332-0 5紫杉醇(paclitaxel,PTX)属于广谱抗肿瘤药物，广泛应用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、食管癌、胃癌及软组织肉瘤等化疗。临床上PTX的给药剂量是基于患者体表面积（body surface area，BSA)方法计算，然而基于BSA计算给药剂量未考虑到个体间代谢差异叫,导致PTX疗效的不确定性和不良反应的发生。药代动力学参数临界血药浓度(0.05molL-)以上暴露时间（Tc00s)是衡量PTX化疗后体内药物暴露量的重要参数，国内外研究表明Tc0.05大小与PTX化疗毒性和近期疗效密切相关。JOERCERM等设定PTX药代动力学参数Tc005靶目标为2 6 31h时，可显著降低PTX3周方案化疗的中性粒细胞减少发生率 2 。国内学者发现Tc005靶目标为2 6 30 h时,PTX化疗疗效好、血液毒性发生率低。在真实世界中,基于Tc0.0s对 PTX化疗疗效、血液毒性预测性尚不清楚。因此,本文采用横断*基金项目安徽省重点研究与开发计划项目（2 0 2 10 4j07020009)；中国科学院合肥肿瘤医院院长基金项目（YZJ2019A05)作者简介黄玲玲，女，主管药师E-mail:*通信作者朱凤琴，女，主任医师E-mail：T CZ FQ 8 8 12 6.c o m收稿日期2023-03-24修回日期2 0 2 3-0 7-13332面调查研究方法，分析PTX药代动力学参数Tc0.05在真实世界中的应用情况及Tc0.05的影响因素，旨在为临床合理使用PTX药代动力学参数Tc0.0s提供参考。1资料与方法1.1资料来源和调查方法调查对象为2 0 19 年11月2 0 2 1年12 月出院的8 9例实体肿瘤患者。纳人标准：病理诊断为恶性肿瘤患者;年龄18 岁;KPS评分7 0 分；化疗前血常规、心功能和肝肾功能正常。排除标准：严重肝肾功能不全者；死亡病例；化疗超过6 个周期。收集患者年龄、身高、体重、KPS评分、临床诊断、化疗方案、血药浓度监测结果、血常规数据及近期疗效评估结果。1.2PTX给药方案参照中国临床肿瘤学会（Chinese Society ofClincal Oncology,CSCO)指南，患者接受含PTX(紫杉醇注射液，辰欣药业股份有限公司，国药准字H20057404,规格10 mL:60mg；注射用紫杉醇脂质体，南京绿叶制药有限公司，国药准字号药学与临床研究药学PharmaceuticalandClinical Research研究H20030357,规格30 mg）的3周化疗方案,PTX用药剂量为 135 17 5 mg m。1.3PTX 血药浓度监测及其药代动力学参数 Tc005的计算在PTX静脉滴注开始后18 30 h内采集一次血样,并准确记录滴注开始时间、结束时间和采血时间。采集静脉血2 mL,EDTA抗凝,350 0 rmin-离心15min，取上层血浆，进行PTX血药浓度分析。PTX血药浓度监测采用免疫比浊法。利用迪瑞CS600生化仪、MyPaclitaxelTM试剂盒（江苏长星医疗科技有限公司)测定血浆PTX血药浓度。利用My-Care药物暴露计算器，根据患者PTX血药浓度、滴注开始和滴注结束时间计算PTX药代动力学参数1.4评价标准1.4.1近期疗效评价按照WHO实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（completeresponse,CR)、部分缓解(partial responses,PR)、稳定（stable diseases,SD)和进展(progressed disease,PD)。疗效评价为CR、PR 和SD作为临床获益组，疗效评价为PD作为疾病进展组。1.4.2血液学毒性评价按照美国国立癌症研究院通用不良事件术语标准4.0 版（CommonTerminologyCriteriafor Adverse Events,CTCAE v4.0）评价患者治疗中出现的不良反应,分为0 IV级。I级：白细胞3.0 10%/L正常值、嗜中性粒细胞1.510%L正常值；级：白细胞（2.0 3.0)10%/L、嗜中性粒细胞（1.0 1.5)10；级：白细胞（1.0 2.0)10%L、嗜中性粒细胞（0.5 1.0)10%L;IV级：白细胞 1.0 10%L、嗜中性粒细胞 0.510%/L。1.5丝统计学方法采用SPSS26.0进行数据分析，对于不服从正态分布的资料，使用中位数（上四分位数，下四分位数）进行描述，使用非参数检验(Kruskal-Wallis检验和U检验)进行差异性分析；定性资料使用频数(%)的形式进行描述，使用卡方分析法（包括连续性校正法和Fisher确切概率法）对计数资料进行分析。P0.0s范围为16 57 h，平均值为（30.98 7.0 5)h。结合已报道的结果 3,将Tc0.05s按照 31 h范围进行分组，各组间例次构成比差异无统计学意义（P0.05），详见表1。表1患者PTX血药浓度监测结果分布组别Tc00(h)Tc0.0s0.0s31 h36.67 5.12合计30.98 7.05133(100.00)2.3血液毒性与PTX药代动力学参数Tc0.05 的关系本次研究中8 例次PTX血药浓度监测后未获取血常规检查结果,最终共8 7 例患者12 5例次PTX血药浓度监测结果和化疗后数据被纳人此次血液学毒性结果分析，见表2。化疗后血液学毒性0 级Tc005中位数为2 7.0 0(31.0 0,37.0 0)h，I 级Tc0.05s中位数为2 7.0 0(31.0 0,33.2 5)h，IV级Tc00s为2 9.50(32.00，35.2 5)h，差异无统计学意义（H=1.937,P=0.380)。T c 0.0 s 不同范围组之间 IV级血液学毒性发生率差异无统计学意义（x=3.226,P=0.521)。表2 血液学毒性与PTXTc0.05的关系 n(%)组别nTc0.0s0.0s31h2313(28.89)226(57.78)Tc0.0 31 h4520(35.09)24(45.61)合计5741(32.80)62(49.60)22(17.60)2.4近期疗效与PTX药代动力学参数 Tc0.05的关系本次研究中,术后辅助化疗患者2 6 例,近期疗效评估结果无法追踪患者18 例，最终45例患者6 9例次血药浓度监测结果被纳Tc0.05与近期疗效关系的分析,如表3所示。疾病进展组与疾病获益组Tcoos差异无统计学意义(Z=-0.159,P=0.874)。T c o 0 s不同范围组之间获益率差异无统计学意义（X=0.801,P=0.670)。上述45例患者中2 1例为头颈部肿瘤，共行333例次（%）25(18.80)47(35.34)61(45.86)血液学毒性0II13(22.81)XP2.5300.282IIV3(13.04)6(13.33)2023Aug;31(4)紫杉醇药代动力学参数Tc0.05临床应用横断面调查及影响因素分析表3近期疗效与PTXTc0.0s的关系 n(%)组别Teco0.0(h)Tc0.0s0.0s 31 hTc0.0s31 h合计PTX血药浓度监测2 8 例次,如表4所示。疾病进展组与疾病获益组Tc0.05差异无统计学意义（Z=0.192,P=0.208)。T c 0.0 s 不同范围组之间获益率差异无统计学意义(P=0.246)。表4头颈部肿瘤近期疗效与PTXTc0.0s的关系 n（%)组别SD+PR+CR28.0031.00Tco0.0(h)(19.00,32.00)Tc0.0s0.0s31 h3(42.86)合计7(25.00)2.5PTX药代动力学参数Tc0.0s影响因素分析本次横断面调查分析了患者年龄、KPS评分和PTX剂型对患者PTX化疗后Tc0.0s值的影响,结果如表5所示。年龄6 5岁者与年龄0.05差异有统计学意义(Z=-3.701,P=0.001),且两组Tc0.0s31h占比差异有统计学意义(X=13.024,P=0.001)。K PS7 0 8 0 分与KPS 90100分组之间Tc00s差异无统计学意义。PTX脂质体组和PTX注射液组Tc0.0s差异有统计学意义（Z=-3.717,P=0.001)，且两组Tc0.0s31h占比差异有统计学意义(x2=19.087,P00s影响因素分析 n(%)总26 hTc005影响因素例次Tecoo(h)年龄30.500026h31h2535(25.51)(35.71)012(0.00)(34.29)1427(20.58)(39.71)1120(16.92)(30.77)105(58.82)(29.41)1542(12.93)(36.21)3.1紫杉醇药代动力学参数Tc0.05的临床应用随着PTX在临床广泛应用,尤其是短时间输注方案的推广,PTX的非线性药代动力学特征日趋明显,Tc0.0s 被应用于 PTX化疗毒性和治疗分析。本研究直接采用MyPaclitaxelTM试剂盒测定患者PTX血药浓度，采用MyCare药物暴露计算器计算PTX药代动力学参数 Tc0.05。3.2兰紫杉醇药代动力学参数Tc0.05与血液毒性和疗效关系血液学毒性是PTX剂量限制性毒性,严重的血液学毒性患者存在发热性中性粒细胞减少症的风险，可造成严重的感染并发症和大量的医疗资源占用 5。进展期非小细胞肺癌患者接受PTX3周方案化疗时，严重嗜中性粒细胞减少症发生率为13%39%，嗜中性粒细胞减少症伴发热发生率为1%3%l。本研究显示PTX化疗后血液学毒性发生率为67.2%，其中 IV级血液学毒性发生率为17.6%，表明PTX治疗过程中患者发生血液学毒性的风险高。虽然发生0 级、II级和IV级血液学毒性患者间Tc0.0s值差异无显著性，但这可能与血液学指标监测时机有关。PTX化疗后骨髓抑制通常在药物使用后4 12 d出现，骨髓抑制指标的最低值时间仍然未知。本次研究中化疗后血液检查时间范围是1 11d,检测时间中位数是4d。化疗后血液检查时间的不一致性,对PTXTc0.0s与血液毒性关系的分析也存在一定影响。既往基于 Tc00s 的个体化给药研究表明 Tc00s与PTX化疗疗效相关7。然而,本研究通过比较Tc0.0s不同范围组之间临床获益率，未发现显著性差异(14.03%vs 36.84%vs 49.12%,P0.05)。对头颈部31h肿瘤进行亚组分析，也未发现Tc00s与PTX化疗疗效相关。同样一项以PTX敏感的晚期鼻咽癌（n=3893)和非小细胞肺癌(n=40)患者为独立研究对象，(38.78)化疗方案采用PTX联合卡铂(AUC=5)的前瞻性23(65.71)27(39.71)34(52.31)2(11.76)59(50.86)期临床试验研究，也未发现Tc0.0s与晚期鼻咽癌和非小细胞肺癌疗效显著相关8。根据国内外研究，笔者认为不同研究者采用不同Tcoos的折点从而导致 Tcoos与PTX治疗效果和血液毒性研究结果不一致。张琰等研究表明将 Tcoos控制在35h以下,可减少接受PTX为基础的3周化疗方案的实体瘤患者血液毒性发生率9。在晚期鼻咽癌患者和NSCLC患者中,XUEJ等发现Tc0039h时，IV级血液毒性发生率明显增加。综上,Tcoos的靶药学与临床研究药学PharmaceuticalandClinical Research研究目标值设置为2 6 31h在PTX常规化血药浓度监测临床应用中适用性较差，学者需要根据本区域医疗中心PTX血药浓度临床应用研究结果确定靶值。3.3紫杉醇药代动力学参数Tc0.05s影响因素随着PTX治疗药物监测研究的进展，人们发现PTX药代动力学个体间异质性很大。前期研究发现血清白蛋白水平的生理病理因素的变化与PTX药代动力学异质性相关 10 。本研究结果表明在接受PTX化疗后,患者年龄和PTX剂型对 PTX的Tc0.0值存在一定影响。老年患者Tc0.05值大于非老年患者,这可能与老年患者体液成分改变、身体脏器功能下降、细胞自我修复功能下降有关。值得注意的是,虽然在临床应用中PTX注射液和脂质体剂型用药剂量均为135 17 5mgmq3w，但应用PTX注射液剂型患者PTX的Tc0.0s值明显高于应用PTX脂质体剂型患者,说明PTX制剂剂型的优化导致药物的分布、代谢发生改变，提示临床用药过程中要注意不同剂型间血药浓度差异以保证用药安全。目前,PTX个体化给药技术除了血药浓度监测外,基因检测和酶探针也日渐受到关注。药物基因学的研究表明 12 ,基因多态性对某些肿瘤患者PTX体内代谢存在一定的影响，但不是其异质性的主要因素。近年来药物代谢组学在预测和解释PTX治疗结果中研究也取得一定进展 3。未来基于PTX的血药浓度监测的研究和临床实践可进一步结合基因组学、代谢组学等手段,指导PTX个体化临床应用。本次研究结果表明,将Tc0.0s靶目标值设为2 6 31h时，未观察到临床获益率或血液毒性发生率与Tc0.0s具有相关性。这可能与PTX药代动力学在个体间异质性、Tc0.0s折点设定有关,所以PTX血药浓度监测常规化临床应用尚需更多实践研究确定合适的靶目标值。值得注意的是，在PTX临床应用中要重点关注老年患者、不同PTX制剂使用患者血药浓度监测结果,保障PTX安全用药。此次调查研究样本量偏少，无法对混杂因素进行进一步分层分析，因而存在局限性，但仍具有一定的临床启示作用。希望进一步扩大样本量或覆盖不同的医疗区域中心，以获得能够常规化开展血药浓度监测检测的中国人群的PTX血药浓度监测靶目标值。参考文献1 MUTH M,OJARA FW,KLOFT C,et al.Role ofTDM-based dose adjustments for taxane anticancerdrugsJ.Br J Clin Pharmacol,2021,87(2):306-16.2 JOERGER M,KRAFF S,JAEHDE U,et al.Validationof a commercial assay and decision support tool forroutine paclitaxel therapeutic drug monitoring(TDM)J.Ther Drug Monit,2017,39(6):617-24.3 XIN DS,ZHOU L,LI CZ,et al.Tcos as a pharma-cokinetic parameter of paclitaxel for therapeutic efficacyand toxicity in cancer patients J.Recent Pat Anti-cancer Drug Discov,2018,13(3):341-7.4】吉文晶，杨全良，毕延智，等。妇科肿瘤患者紫杉醇脂质体3周方案给药后关键药代动力学参数Tc0.05与不良反应的相关性研究 J中国肿瘤临床与康复，2 0 19,2 6(1):14-7.5 AAGAARD T,REEKIE J,JORGENSEN M,et al.Mortality and admission to intensive care units afterfebrile neutropenia in patients with cancer.CancerMed,2020,9(9):3033-42.6SOCINSKI MA,SCHELL MJ,PETERMAN A,et al.Phase II trial comparing a defined duration of therapyversus continuous therapy followed by second-line ther-apy in advanced-stage II B/IV non-small-cell lungcancerJ.J Clin Oncol,2002,20(5):1335-43.7ZHANG J,ZHOU F,QI H,et al.Randomized study ofindividualized pharmacokinetically-guided dosing of pa-clitaxel compared with body-surface area dosing inChinese patients with advanced non-small cell lungcancerJ.Br J Clin Pharmacol,2019,85(10):2292-301.8XUE J,HE H,LIN Z,et al.Paclitaxel exposure-toxic-ity analysis reveals a pharmacokinetic determinant fordose-limiting neutropenia in East-Asian solid tumorpatients:results from two prospective,phase II studiesJ.Cancer Chemother Pharmacol,2022,90(3):229-37.9】张琰，于韶荣，冯继锋，等。紫杉醇药代动力学参数Tc0.0s与化疗药物毒性相关性 J中华实用诊断与治疗杂志,2 0 16,30(6):6 14-6.10 FAN W,YIN W,ZHOU F,et al.The correlation be-tween paclitaxel chemotoxicity and the plasma albuminlevel in cancer patients J.J Clin Pharm Ther,2022,47(12):2237-44.11 盛男.抗肿瘤药紫杉醇注射治疗患者的不良反应发生情况分析 中国当代医药，2 0 2 2,2 9(7)：115-7,12 1.12HERTZ DL.Exploring pharmacogenetics of paclitaxel-and docetaxel-induced peripheral neuropathy by eval-uating the direct pharmacogenetic-pharmacokinetic andpharmacokinetic-neuropathy relationships.ExpertOpin Drug Metab Toxicol,2021,17(2):227-39.13 CHEN L,CHEN CS,SUN Y,et al.Feasibility ofpharmacometabolomics to identify potential predictorsof paclitaxel pharmacokinetic variability J.CancerChemother Pharmacol,2021,88(3):475-83.(下转第351页）335药学与临床研究Pharmaceutical and ClinicalResearch综述37ROSS B,HALLORAN K,ADAM B,et al.Diseaserecurrence after lung transplantation for idiopathicpulmonary hemosiderosis J.Respir Med Case Rep,2020,30:101128.Progress in Diagnosis and Treatment of Idiopathic Pulmonary Hemosiderosisin ChildrenWEI Mengyue,LI Huimin,LIU Suqin*Department of Pediatrics,Yangzhou Women and Children Care Service Hospital Affiliated to YangzhouUniversity,Yangzhou 225002,China;2Department II of Respiration,Beijing Childrens Hospital Affiliated toCapital Medical University,Beijing 100045,ChinaABSTRACT Idiopathic pulmonary hemosiderosis(IPH)is mainly characterized by repeated diffuse alveolarhemorrhage.Common clinical manifestations include recurrent small cell hypochromic anemia and respiratorysymptoms such as cough,hemoptysis.The diagnosis of this disease is mainly through exclusion.Currently,the main treatment is adrenocortical hormone,supplemented with steroid-sparing agent and immunosuppres-sants.This paper will review the research progress of diagnosis and treatment in recent years.KEY WORDS Idiopathic pulmonary hemosiderosis;Children;Diagnosis;Treatment(上接第335页）Cross-sectional Survey on Paclitaxel Pharmacokinetic Parameters Tc0.0s andIts Influence Factors in Clinical Application*HUANG Lingling,WANG Junping,WU Zhengyu,WU Tingting,YAO Yuan,CHEN Meiling,ZHU Wen-jng,ZHU Fengqin2Center of Pharmacy;2Center of Gynecologic Oncology,Hefei Cancer Hospital,Chinese Academy of Sci-ences,Hefei 230031,ChinaABSTRACT Objective:To investigate the practicality and existing problems of paclitaxel(PTX)pharmacokinetic parameter exposure time above the critical plasma concentration(0.05 mol-L-)(Tc0os)inclinical applications,so as to provide reference for improving PTX pharmaceutical monitoring schemes andrational drug use.Methods:A cross-sectional survey method was used to collect the clinical data of 89patients who received in-hospital PTX 3-week chemotherapy and PTX blood concentration monitoring fromNovember 2019 to December 2021.PTX plasma concentrations were monitored by the MyPaclitaxelTM Kit,andthe pharmacokinetic parameters Tcoos were calculated using the MyCare Drug Exposure Calculator.A total of125 PTX blood concentration monitoring results of 87 patients were included in the analysis of Tc00 andhematological toxicity results,and 69 PTX blood concentration monitoring results of 45 patients wereincluded in the analysis of Tc00s relationship with short-term clinical benefits,and 133 PTX bloodconcentration monitoring results of 89 patients were included in the analysis of Tc0os influencing factors.Results:Tc00s was divided into 31 h group.There was no significantdifference in the incidence of hematological toxicity and the short-term clinical benefit rate among thethree groups(P0.05).Further analysis of the results showed that the age of patients and the dosage formof PTX had certain effects on the Tc0os of PTX(P0os needs further research and demonstration in clinical routine application.Inaddition,in the clinical application of PTX,it is necessary to focus on the Tc0os results of elderly patientsaged 65 years and patients using different PTX preparations.KEY WORDS Paclitaxel;Pharmacokinetic parameters;Hematotoxicity;Efficacy;Influence factors351