靶向制剂.ppt

靶向制剂（targeting preparation）第一节 概述一、含义和意义一、含义和意义1、定义、定义 靶向制剂亦称靶向给药系靶向制剂亦称靶向给药系(TDS)，是，是指载指载体体将药物将药物通过局部给药或全身血液循环而通过局部给药或全身血液循环而选择性选择性地浓集地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构内结构的给药系统。的给药系统。2、制备成靶向制剂的意义、制备成靶向制剂的意义 提高药效，降低毒副作用，提高提高药效，降低毒副作用，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺从性者的顺从性3、典型给药方式、典型给药方式 输入泵动脉给药输入泵动脉给药二、靶向制剂的分类二、靶向制剂的分类（一）从到达的部位分类（一）从到达的部位分类第一级指到达特定的第一级指到达特定的靶组织或靶器官靶组织或靶器官第二级指到达特定的第二级指到达特定的细胞细胞第三级指到达第三级指到达细胞内的特定部位细胞内的特定部位（二）从方法上分类（二）从方法上分类被动靶向制剂被动靶向制剂、主动靶向制剂主动靶向制剂、物理化学物理化学靶向制剂靶向制剂 被动靶向制剂被动靶向制剂 1 1、定义、定义、定义、定义 利用利用利用利用液晶、液膜、脂质、液晶、液膜、脂质、液晶、液膜、脂质、液晶、液膜、脂质、类脂质类脂质类脂质类脂质、蛋白质、蛋白质、蛋白质、蛋白质、生物材料生物材料生物材料生物材料等作为载体等作为载体等作为载体等作为载体，将药物将药物将药物将药物包裹或嵌入其中包裹或嵌入其中包裹或嵌入其中包裹或嵌入其中制制制制成的成的成的成的各类胶体或混悬各类胶体或混悬各类胶体或混悬各类胶体或混悬微粒系统微粒系统微粒系统微粒系统，即自然靶向制剂。，即自然靶向制剂。，即自然靶向制剂。，即自然靶向制剂。2 2、靶向部位、靶向部位、靶向部位、靶向部位 肝、脾、肺或淋巴等部位肝、脾、肺或淋巴等部位肝、脾、肺或淋巴等部位肝、脾、肺或淋巴等部位 3 3、类型、类型、类型、类型 脂质体、乳剂脂质体、乳剂脂质体、乳剂脂质体、乳剂(微乳和复乳微乳和复乳微乳和复乳微乳和复乳)、微球、纳米囊和、微球、纳米囊和、微球、纳米囊和、微球、纳米囊和纳米球等纳米球等纳米球等纳米球等 主动靶向制剂主动靶向制剂1 1、定义、定义、定义、定义 用用用用修饰的药物载体修饰的药物载体修饰的药物载体修饰的药物载体将药物定向的运送到靶区浓将药物定向的运送到靶区浓将药物定向的运送到靶区浓将药物定向的运送到靶区浓集发挥药效集发挥药效集发挥药效集发挥药效2 2、修饰目的、修饰目的、修饰目的、修饰目的避免巨噬细胞的吞噬避免巨噬细胞的吞噬避免巨噬细胞的吞噬避免巨噬细胞的吞噬将药物修饰成前体药物，使其在特定靶区将药物修饰成前体药物，使其在特定靶区将药物修饰成前体药物，使其在特定靶区将药物修饰成前体药物，使其在特定靶区激激激激活而发挥作用活而发挥作用活而发挥作用活而发挥作用3 3、类型、类型、类型、类型 修饰脂质体、长循环脂质体、抗癌药及其他修饰脂质体、长循环脂质体、抗癌药及其他修饰脂质体、长循环脂质体、抗癌药及其他修饰脂质体、长循环脂质体、抗癌药及其他前体药物等前体药物等前体药物等前体药物等 物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂1、定义、定义 用用某些某些物理化学方法物理化学方法可可使靶向使靶向制剂在特制剂在特定部位发挥药效。定部位发挥药效。2、类型、类型 磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏靶磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂、向制剂、pH敏感靶向制剂等。敏感靶向制剂等。第二节第二节 被动靶向制剂被动靶向制剂(passive targeting preparation)定义定义：利用液晶、液膜、脂质、类脂利用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载质、蛋白质、生物材料等作为载体，将药物包裹或嵌入其中制成体，将药物包裹或嵌入其中制成的各类胶体或混悬微粒系统，又的各类胶体或混悬微粒系统，又称自然靶向制剂称自然靶向制剂 靶向部位靶向部位肝、脾、肺或淋巴等部位肝、脾、肺或淋巴等部位 类型类型脂质体、乳剂脂质体、乳剂(微乳和复乳微乳和复乳)、微球、纳米囊和纳米球等微球、纳米囊和纳米球等 一、脂质体一、脂质体liposome定义：定义：脂质体指脂质体指将药物包封于将药物包封于类脂质类脂质双分子层双分子层内而内而形成的形成的微型泡囊微型泡囊，又称脂质体为类脂，又称脂质体为类脂小球或液晶微囊。小球或液晶微囊。脂质体显微图片脂质体显微图片（一）脂质体的组成和结构（一）脂质体的组成和结构 1、组成成分：磷脂磷脂和胆固醇胆固醇 亲水基亲水基团团亲脂基亲脂基团团磷脂磷脂磷脂和胆固醇极磷脂和胆固醇极性基团结合，形性基团结合，形成成U状状两个两个U状物相对状物相对排列形成自然的排列形成自然的囊状双层结构囊状双层结构2、脂质体结构小单室脂质体小单室脂质体(超声波分散品超声波分散品)single unilamellar vesicles，SUVs大单室脂质体（多大单室脂质体（多10倍药量）倍药量）1arge unilamellar vesicles，LUVs3、脂质体类型、脂质体类型单室脂质体单室脂质体多室脂质体多室脂质体 multilamellar vesicles，MLVsn n用途：用途：作作抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药、酶制剂酶制剂、锑剂锑剂及及不耐酸抗不耐酸抗生素生素类药物类药物的载体的载体 n n脂质体的形成过程：脂质体的形成过程：脂质体的形成过程：脂质体的形成过程：类脂质溶于有机溶剂（亲脂药）类脂质溶于有机溶剂（亲脂药）类脂质溶于有机溶剂（亲脂药）类脂质溶于有机溶剂（亲脂药）蒸去有机溶剂蒸去有机溶剂蒸去有机溶剂蒸去有机溶剂 类脂薄膜类脂薄膜类脂薄膜类脂薄膜 加磷酸盐缓冲液（亲水药），搅拌、振摇加磷酸盐缓冲液（亲水药），搅拌、振摇加磷酸盐缓冲液（亲水药），搅拌、振摇加磷酸盐缓冲液（亲水药），搅拌、振摇 脂质体（单室、多室）脂质体（单室、多室）脂质体（单室、多室）脂质体（单室、多室）n n水溶性药在水膜中，脂溶性药结合在双分子层的水溶性药在水膜中，脂溶性药结合在双分子层的水溶性药在水膜中，脂溶性药结合在双分子层的水溶性药在水膜中，脂溶性药结合在双分子层的亲油基部分。亲油基部分。亲油基部分。亲油基部分。4、脂质体的理化性质（1）相变温度相变温度当当升高温度升高温度时脂质体时脂质体双分子层双分子层中疏水链可中疏水链可从有序从有序排列排列变为无序排列，从而引起一系变为无序排列，从而引起一系列列变化变化，转变时的温度称为，转变时的温度称为相变温度相变温度（2）电性）电性 脂质体表面电性与其包封率、稳定性、脂质体表面电性与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。靶器官分布及对靶细胞作用有关。5、脂质体脂质体与与胶团胶团的区别的区别脂质体脂质体胶胶团团组成组成成分成分包药方包药方式式外观外观双分子层双分子层单分子单分子层层类脂类脂质质表面活性表面活性剂剂中心亲水中心亲水药药中心亲脂中心亲脂药药混悬液混悬液透明胶体溶液透明胶体溶液（三）脂质体的作用机制（三）脂质体的作用机制吸附、脂交换、内吞、融合吸附、脂交换、内吞、融合1、吸附、吸附Adsorption物理吸附物理吸附受粒子大小、受粒子大小、密度和表面电密度和表面电荷等因素影响荷等因素影响2、脂交换、脂交换Lipid transfer脂质体的脂类与细胞脂质体的脂类与细胞膜上脂类发生交换膜上脂类发生交换3、内吞、内吞Endocytosis主要作主要作用机制！用机制！主要部位：主要部位：单核巨噬细胞系统单核巨噬细胞系统4、融合、融合Fusion 脂质体的膜材脂质体的膜材与细胞膜的构成与细胞膜的构成物相似而融合进物相似而融合进入细胞内，然后入细胞内，然后经溶酶体消化释经溶酶体消化释放药物。放药物。(三三)脂质体的特点脂质体的特点（1）靶向性和淋巴定向性）靶向性和淋巴定向性被巨噬细胞吞噬被巨噬细胞吞噬被巨噬细胞吞噬被巨噬细胞吞噬（2）缓释性）缓释性减少肾排和代谢减少肾排和代谢减少肾排和代谢减少肾排和代谢（3）细胞亲和性与组织相容性）细胞亲和性与组织相容性类生物膜结构类生物膜结构类生物膜结构类生物膜结构 （4）降低药物毒性）降低药物毒性肝、脾和骨髓中浓集肝、脾和骨髓中浓集肝、脾和骨髓中浓集肝、脾和骨髓中浓集（5）保护药物提高稳定性）保护药物提高稳定性(四四)脂质体作为药物载体的应用脂质体作为药物载体的应用1 1、抗肿瘤药物的载体、抗肿瘤药物的载体、抗肿瘤药物的载体、抗肿瘤药物的载体2 2、抗寄生虫药物的载体、抗寄生虫药物的载体、抗寄生虫药物的载体、抗寄生虫药物的载体3 3、抗菌药物的载体、抗菌药物的载体、抗菌药物的载体、抗菌药物的载体4 4、多肽和蛋白质类药物的口服给药载体、多肽和蛋白质类药物的口服给药载体、多肽和蛋白质类药物的口服给药载体、多肽和蛋白质类药物的口服给药载体5 5、酶的载体、酶的载体、酶的载体、酶的载体6 6、作为免疫激活剂、抗肿瘤转移、作为免疫激活剂、抗肿瘤转移、作为免疫激活剂、抗肿瘤转移、作为免疫激活剂、抗肿瘤转移7 7、抗结核药物的载体、抗结核药物的载体、抗结核药物的载体、抗结核药物的载体8 8、脂质体在遗传工程中应用、脂质体在遗传工程中应用、脂质体在遗传工程中应用、脂质体在遗传工程中应用 9 9、激素类药物的载体、激素类药物的载体、激素类药物的载体、激素类药物的载体（五）给药途径（五）给药途径 1 1、静脉注射、静脉注射 2 2、肌内和皮下注射、肌内和皮下注射 3 3、口服给药、口服给药 4 4、眼部给药、眼部给药 5 5、肺部给药、肺部给药 6 6、经皮给药、经皮给药 7 7、鼻腔给药、鼻腔给药(六六)脂质体制剂的质量评价脂质体制剂的质量评价1、形态、粒径及其分布、形态、粒径及其分布2、包封率的测定、包封率的测定包封率包封率=脂质体中的药量脂质体中的药量(介质中的药介质中的药量量 +脂质体中的药量脂质体中的药量)100 3、渗漏率的测定、渗漏率的测定 渗漏率渗漏率=(贮藏一定时间后渗漏到介质中贮藏一定时间后渗漏到介质中的药量包封的药量的药量包封的药量)100 4、药物体内分布的测定、药物体内分布的测定二、微球二、微球聚苯乙烯微球透视电镜聚苯乙烯微球透视电镜图图聚苯乙烯微球扫描聚苯乙烯微球扫描粗孔微球硅胶粗孔微球硅胶 概述概述定义：药物溶解或分散在辅料中形成的微定义：药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体（小球状实体（d 1250微米）微米）特点：特点：缓释长效缓释长效 起靶向作用（癌细胞）起靶向作用（癌细胞）（一）微球的特性（一）微球的特性1、靶向性靶向性（3m3m时肝、脾摄取，时肝、脾摄取，时肝、脾摄取，时肝、脾摄取，7-12m7-12m肺摄取）肺摄取）肺摄取）肺摄取）2、释药特性、释药特性 释放机制类似微囊释放机制类似微囊（扩散、溶解、降解）（扩散、溶解、降解）（扩散、溶解、降解）（扩散、溶解、降解）释释药前一阶段符合零级动力学药前一阶段符合零级动力学（二）微球的制备（二）微球的制备1乳化乳化固化法固化法 2喷雾干燥法喷雾干燥法 3液中干燥法制备液中干燥法制备 三、纳米囊和纳米球三、纳米囊和纳米球1 1、定义、定义、定义、定义 纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型，它们均是高分子物质纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型，它们均是高分子物质纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型，它们均是高分子物质纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型，它们均是高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在组成的固态胶体粒子，粒径多在组成的固态胶体粒子，粒径多在组成的固态胶体粒子，粒径多在101000nm101000nm范围内，可分散范围内，可分散范围内，可分散范围内，可分散在水中形成近似胶体溶液。在水中形成近似胶体溶液。在水中形成近似胶体溶液。在水中形成近似胶体溶液。2 2、特点、特点、特点、特点：不易阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓不易阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓不易阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓不易阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓 缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用等。缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用等。缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用等。缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用等。3 3、制备方法、制备方法、制备方法、制备方法 （高分子材料：高分子材料：高分子材料：高分子材料：如明胶、白蛋白和多糖类等如明胶、白蛋白和多糖类等如明胶、白蛋白和多糖类等如明胶、白蛋白和多糖类等 ）乳化聚合法、液中干燥法、胶束聚合法、盐析固化法和界面聚合法乳化聚合法、液中干燥法、胶束聚合法、盐析固化法和界面聚合法乳化聚合法、液中干燥法、胶束聚合法、盐析固化法和界面聚合法乳化聚合法、液中干燥法、胶束聚合法、盐析固化法和界面聚合法等五种。等五种。等五种。等五种。第三节 主动靶向制剂 n n制剂类型制剂类型 修饰的药物载体修饰的药物载体前体药物前体药物 一、修饰的药物载体一、修饰的药物载体(一一)修饰的脂质体修饰的脂质体方法：方法：脂质体用聚乙二醇脂质体用聚乙二醇(PEG)修饰修饰-长循环脂质体长循环脂质体 脂质体表面接上某种抗体脂质体表面接上某种抗体-免疫脂质体免疫脂质体(二二)修饰的微球修饰的微球方法：方法：用聚合物将抗原或抗体吸附或交联用聚合物将抗原或抗体吸附或交联-免疫微球免疫微球 (三三)修饰的纳米球修饰的纳米球方法：方法：聚乙二醇修饰聚乙二醇修饰 二、前体药物二、前体药物1、定义、定义活性药物活性药物衍生而衍生而成成的药理的药理惰性物质惰性物质，能，能在在体内体内经化学反应或酶反应，经化学反应或酶反应，使活性的母体使活性的母体药物再生药物再生而发挥其治疗作用而发挥其治疗作用.2、作用条件、作用条件（1）使前体药物）使前体药物转化转化的反应的反应物物或或酶酶均均应应仅在靶部位仅在靶部位才存在或表现出活性才存在或表现出活性（2）前体药物）前体药物能同药物的受体充分接近能同药物的受体充分接近（3）酶须）酶须有足够的量有足够的量以产生足够量的活以产生足够量的活性药物性药物（4）产生的活性药物应能）产生的活性药物应能在靶部位滞留在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用而不漏入循环系统产生毒副作用3、常用类型、常用类型（1）抗癌抗癌药前体药物药前体药物（2）脑部脑部靶向前体药物靶向前体药物（3）结肠结肠靶向前体药物靶向前体药物（4）其他）其他第四节 物理化学靶向制剂一、磁性靶向制剂一、磁性靶向制剂n n 定义：定义：利用体外磁场导向至靶部位利用体外磁场导向至靶部位利用体外磁场导向至靶部位利用体外磁场导向至靶部位的制剂称磁性靶向制剂的制剂称磁性靶向制剂的制剂称磁性靶向制剂的制剂称磁性靶向制剂.磁性物为直径（磁性物为直径（10-30nm10-30nm）的超微粒子。）的超微粒子。n n类型：类型：类型：类型：磁性微球、磁性微囊、磁性脂质体、磁性乳剂等。磁性微球、磁性微囊、磁性脂质体、磁性乳剂等。n n特点：特点：尤适于治疗离表皮比较近的癌症尤适于治疗离表皮比较近的癌症 如乳腺癌、食管癌、膀胱癌，皮肤癌等 深部肿瘤的应用受到限制 n n制备制备 聚合物将磁性物质包裹成球 先制成微球，再将微球磁化二、栓塞靶向制剂二、栓塞靶向制剂n n 定义定义：通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶组通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶组 织或靶器官的制剂织或靶器官的制剂.n n类型：类型：主要有栓塞微球和栓塞复乳主要有栓塞微球和栓塞复乳 三、热敏靶向制剂三、热敏靶向制剂1、热敏脂质体、热敏脂质体2、热敏免疫脂质体、热敏免疫脂质体四、四、pH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂1、pH敏感敏感脂质体脂质体2、pH敏感的口服结肠定位给药系统敏感的口服结肠定位给药系统