胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药.ppt

第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药 直接激动胆碱受体抑制胆碱酯酶第一节 胆碱受体激动药M、N 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine(ACh)氨甲酰胆碱氨甲酰胆碱CarbamylcholineM 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 毛果云香碱毛果云香碱（匹鲁卡品）（匹鲁卡品）PilocarpineN 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 （烟碱）（烟碱）Nicotine 一 M、N 胆碱受体激动剂 AChAcetylcholineAcetylcholine一、M、N 胆碱受体激动剂乙酰胆碱药理作用药理作用：激动激动M、N胆碱受体，具体为：胆碱受体，具体为：1.M 样作用：样作用：（1）心心率率减减慢慢，心心收收缩缩力力减减弱弱，血血管管扩扩张张，血压下降血压下降（2）增增加加唾唾液液腺腺和和支支气气管管分分泌泌，刺刺激激肠肠道道运运动动和和分分泌泌，加加强强泌泌尿尿道道及及支支气气管管平平滑滑肌肌的收缩的收缩 （3）眼瞳孔括约肌和睫状肌收缩眼瞳孔括约肌和睫状肌收缩2.N样作用：样作用：(1)N1 受体激动兴奋全部自主神经节；受体激动兴奋全部自主神经节；兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞，使兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞，使 AD 释放增释放增加，胃肠道平滑肌收缩，腺体分泌增加，加，胃肠道平滑肌收缩，腺体分泌增加，心肌收缩力增加，血压上升心肌收缩力增加，血压上升 (2)N2 受体激动骨骼肌收缩受体激动骨骼肌收缩3.中枢作用：中枢作用：外源性外源性ACh不易通过血脑屏障，无明显中枢不易通过血脑屏障，无明显中枢 作用作用氨甲酰胆碱氨甲酰胆碱(carbamylcholine)carbamylcholine)氨甲酰胆碱药理作用与氨甲酰胆碱药理作用与 Ach Ach 相似，但不易被相似，但不易被 AChE AChE 水解，故作用时间水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼二、二、M M 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 毛果芸香碱毛果芸香碱OOC CH H2 2OOC C2 2H H5 5N NN NC CH H3 3PilocarpinePilocarpineM胆碱受体激动剂 毛果芸香碱药理作用药理作用:直接激动直接激动M胆碱受体产生胆碱受体产生M样作用，样作用，对眼作用强对眼作用强,故主要作为眼科用药。故主要作为眼科用药。1、眼：(1)缩瞳:(2)降低眼内压:(3)调节痉挛(看近物清楚):缩瞳缩瞳:降低眼内压降低眼内压调节痉挛调节痉挛Treatment involves use of drugs to reduce aqueous production and/or Treatment involves use of drugs to reduce aqueous production and/or to allow increased fluid outflow.Pilocarpine,an acetylcholine mimetic,to allow increased fluid outflow.Pilocarpine,an acetylcholine mimetic,is used to stretch the trabecular tissues to allow the aqueous humor to is used to stretch the trabecular tissues to allow the aqueous humor to flow out through the canal of Schlem.Beta2 antagonists may be used flow out through the canal of Schlem.Beta2 antagonists may be used for open angle glaucoma since these agents reduce the production of for open angle glaucoma since these agents reduce the production of vitreous fluid.vitreous fluid.2、腺体：、腺体：使腺体分泌增加，尤其是汗腺和唾液腺使腺体分泌增加，尤其是汗腺和唾液腺3、平滑肌：、平滑肌：激激动动消消化化道道平平滑滑肌肌的的 M 受受体体，增增加加消消化化道道平平滑滑肌肌的的收收缩缩力力和和张张力力。也也可可激激动动呼呼吸道平滑肌的吸道平滑肌的 M 受体，使气管收缩。受体，使气管收缩。临床用途1 青光眼：青光眼：毛果芸香碱是青光眼首选药物。毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。性好。2 缩瞳：与阿托品交替点眼，治疗虹膜炎。缩瞳：与阿托品交替点眼，治疗虹膜炎。注意注意滴眼时压迫内眦，避免药液经鼻腔吸收，产生滴眼时压迫内眦，避免药液经鼻腔吸收，产生M样作用（出汗，唾液分泌等），可用阿托品样作用（出汗，唾液分泌等），可用阿托品对抗。收缩气管，哮喘患者慎用。对抗。收缩气管，哮喘患者慎用。三、三、N N 胆碱受体激动药胆碱受体激动药烟碱烟碱(NicotineNicotine，尼古丁）尼古丁）烟碱是烟叶烟碱是烟叶(tobacco)tobacco)中的主要成分。国产晒烟中中的主要成分。国产晒烟中含烟碱含烟碱 38%38%，经加工制成烤烟后含烟碱，经加工制成烤烟后含烟碱 12%12%。毒性作用毒性作用 烟碱剧毒，急性中毒死亡快。成人致死量约为烟碱剧毒，急性中毒死亡快。成人致死量约为 50 50 mg mg，一支烟卷约含烟碱一支烟卷约含烟碱(2030(2030mg)mg)，一支雪一支雪茄烟含烟碱量茄烟含烟碱量 100150 100150mgmg。烟碱在粘膜极易吸收，烟碱在粘膜极易吸收，吸收后吸收后 8090%8090%在体内破坏，少部分以原形从肾在体内破坏，少部分以原形从肾排出。排出。药理作用药理作用 双向作用：使用初期兴奋，持续使用抑制。双向作用：使用初期兴奋，持续使用抑制。作用广泛、复杂，无临床使用价值作用广泛、复杂，无临床使用价值1 1、对、对 N N1 1 受体兴奋受体兴奋2 2、对、对 N N2 2 受体兴奋受体兴奋3 3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。第二节胆碱酯酶抑制剂（抗胆碱酯酶药）真型胆碱酯酶真型胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶）：（乙酰胆碱酯酶）：可迅速水解乙酰胆碱可迅速水解乙酰胆碱 假型胆碱酯酶假型胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶）：（丁酰胆碱酯酶）：可迅速水解丁酰胆碱（如琥珀胆碱）可迅速水解丁酰胆碱（如琥珀胆碱）胆碱酯酶胆碱酯酶胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶通过抑制胆碱酯酶，使突触使突触间隙间隙 ACh 增多增多，产生产生 M 样作用和样作用和 N 样作用样作用1、易易逆逆性性胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂与与 AChE 的的结结合呈可逆性，故作用较温和；合呈可逆性，故作用较温和；2、难难逆逆性性胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂，主主要要是是有有机机磷磷酸酸酯酯类类，与与 AChE 以以共共价价键键结结合合，使使酶酶难难恢恢复复活活性性，故故作作用用强强而而持持久久，产生毒性作用。产生毒性作用。胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂分为易逆性和难逆性胆碱酯酶抑制剂：分为易逆性和难逆性胆碱酯酶抑制剂：一、易逆型胆碱酯酶抑制剂新斯的明Neostigmine 可逆性抑制可逆性抑制 AChE因结构中含有季铵基团，故不易透过血脑因结构中含有季铵基团，故不易透过血脑屏障屏障，也不易通过角膜，故对中枢和眼的也不易通过角膜，故对中枢和眼的作用很小。作用很小。主要作用于外周组织。主要作用于外周组织。与 AChE 结合，使 ACh 代谢减慢而在体内堆积，引起M、N 样作用，故也称间接拟胆碱药。如将胆碱神经损坏，使神经末稍不能释放ACh，则新斯的明无效，毛果云香碱仍有效。药理作用与机制药理作用与机制 作用机制作用机制 氨甲酰化酶氨甲酰化酶 新斯的明新斯的明1、腺体分泌增加、支气管收缩、血压降低及瞳、腺体分泌增加、支气管收缩、血压降低及瞳 孔收缩；孔收缩；2、增加平滑肌张力、增加平滑肌张力 对心血管、眼、腺体、支气管平滑肌作用对心血管、眼、腺体、支气管平滑肌作用 较弱；较弱；对胃肠道、膀胱平滑肌，作用较强；对胃肠道、膀胱平滑肌，作用较强；对骨骼肌作用最强对骨骼肌作用最强 药理作用药理作用 1.兴奋骨骼肌作用强，用于重症肌无力兴奋骨骼肌作用强，用于重症肌无力 重症肌无力是一种自身免疫性疾病，使神经重症肌无力是一种自身免疫性疾病，使神经肌肉接头的肌肉接头的 N2 受体受到损害。新斯的明除抑受体受到损害。新斯的明除抑制制 AChE 外，还能直接激动外，还能直接激动 N2 受体，加强受体，加强骨骼肌的收缩作用，改善肌无力。骨骼肌的收缩作用，改善肌无力。临床应用临床应用 ：本品禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻和泌尿本品禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人道梗阻的病人2.2.兴奋平滑肌作用强，尤其胃肠和膀胱平滑兴奋平滑肌作用强，尤其胃肠和膀胱平滑肌，用于手术后腹气胀及尿潴留。肌，用于手术后腹气胀及尿潴留。3.3.引起心率减慢，传导减慢，用于阵发性室引起心率减慢，传导减慢，用于阵发性室上性心动过速上性心动过速4.4.非去极化型肌松药（筒箭毒碱）解毒非去极化型肌松药（筒箭毒碱）解毒5.5.滴眼用于治疗青光眼和青少年假性近视滴眼用于治疗青光眼和青少年假性近视二、难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类包括：有机磷酸酯类包括：敌百虫敌百虫（DipterexDipterex）敌敌畏敌敌畏（DDVPDDVP）马拉硫磷马拉硫磷 （MalathionMalathion）对硫磷对硫磷 （Parathion Parathion，16051605）内吸磷内吸磷 （SystoxSystox，10591059）乐果乐果 （rogorrogor）神经毒气：沙林（神经毒气：沙林（sarinsarin）梭曼（梭曼（somansoman）有机磷酸酯类共同基本结构式对硫磷对硫磷塔崩塔崩沙林沙林（一）中毒机制1 1、与、与 AChE AChE 共价结合共价结合,生成难解离的磷酰化生成难解离的磷酰化胆碱酯酶，胆碱酯酶，使使 AChE AChE 失去水解失去水解 ACh ACh 能力能力2 2、ACh ACh 在突触间隙聚集，使在突触间隙聚集，使 M M 和和 N N 受体过受体过度兴奋并产生中枢症状，并可在短时间内度兴奋并产生中枢症状，并可在短时间内水解代谢成为更稳定的化合物，而形成水解代谢成为更稳定的化合物，而形成“老化老化”3 3、及时使用胆碱酯酶复活剂，使、及时使用胆碱酯酶复活剂，使 AChE AChE 在在“老化老化”之前就被活化恢复功能之前就被活化恢复功能二异丙基氟磷酸二异丙基氟磷酸 中毒机理有机磷有机磷AchEAchEAchEAchE磷酰化Ach 水解水解中毒中毒的途径中毒的途径非职业性中毒：胃肠道（口服）非职业性中毒：胃肠道（口服）职业性中毒：职业性中毒：呼吸道（吸入）呼吸道（吸入）皮肤吸收皮肤吸收粘膜吸收粘膜吸收（二）中毒症状轻度中毒轻度中毒:M M 样作用症状（大汗淋漓、恶心样作用症状（大汗淋漓、恶心呕吐、腹痛腹泻、瞳孔缩小）呕吐、腹痛腹泻、瞳孔缩小）中度中毒中度中毒:MM N N 样作用症状（肌肉震颤、样作用症状（肌肉震颤、抽搐、呼吸麻痹）抽搐、呼吸麻痹）重度中毒重度中毒:MM N N中枢症状中枢症状（三）特异性解毒药胆碱酯酶复活药：碘解磷定和氯磷定胆碱酯酶复活药：碘解磷定和氯磷定 阿托品阿托品解救原则解救原则1.1.迅速消除毒物以免继续吸收。迅速消除毒物以免继续吸收。2.2.尽快使用解毒药物尽快使用解毒药物阿托品阿托品较大剂量，直至较大剂量，直至MM症状消失或出症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。阿托品阿托品AChEAChE 复活剂对中、重度中毒复活剂对中、重度中毒者，以减少者，以减少ACh ACh 含量，彻底消除病因。含量，彻底消除病因。第三节第三节 胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂是是一一类类具具有有肟肟类类结结构构（=NOH）的的化化合合物物，能能使被有机磷酯类抑制的使被有机磷酯类抑制的 AChE 恢复活性。恢复活性。碘解磷定（PAM-IPAM-I）1 1）使失活的）使失活的 AChE AChE 恢复活性恢复活性2 2）直接与体内游离的有机磷酸酯结合，防止）直接与体内游离的有机磷酸酯结合，防止它们进一步与它们进一步与 AChE AChE 结合结合3 3）可迅速解除）可迅速解除N N2 2受体兴奋的症状（骨骼肌震受体兴奋的症状（骨骼肌震颤症状。颤症状。4 4）大量使用可改善中枢症状，促使中毒的）大量使用可改善中枢症状，促使中毒的昏迷病人恢复意识昏迷病人恢复意识5 5）对体内已积聚的）对体内已积聚的 ACh ACh 所产生所产生 M M 样表现样表现无对抗作用，需用阿托品对抗无对抗作用，需用阿托品对抗 M M 症状症状6 6）对乐果疗效最差）对乐果疗效最差7 7）溶解度小，溶液不稳定，）溶解度小，溶液不稳定，t t1/21/2 短，需反复短，需反复给药方可奏效给药方可奏效氯解磷定氯解磷定（PAMPAMClCl）溶液稳定溶液稳定溶解度大溶解度大无刺激性无刺激性肌注或静注肌注或静注