肥胖相关性肾病治疗新进展.ppt

肥胖相关性肾病肥胖相关性肾病 临床、病理及治疗新进展临床、病理及治疗新进展Obesity-related glomerulopathy:Clinical and pathological characteristics and pathogenesisp过去过去30年，全球成人超重和肥胖年，全球成人超重和肥胖(体重指数体重指数BMI25 kg/m2)的发生率显著增加：的发生率显著增加：2014年，年，全世界成年人中逾全世界成年人中逾6亿人肥胖。亿人肥胖。美国，美国，2013-2014年校正年龄后肥胖发生率为：年校正年龄后肥胖发生率为：男性男性35%，女性，女性40.4%。中国健康营养调查的数据显示：中国健康营养调查的数据显示：从从1993至至2009年的年的17年间，成人超重年间，成人超重/肥胖的患肥胖的患病率从病率从13.4%增加至增加至26.4%，呈线性增长；，呈线性增长；成年人腹型肥胖的患病率从成年人腹型肥胖的患病率从18.6%增长至增长至37.4%，平均年增长，平均年增长1.1%。肥胖不仅仅威胁心、脑血管等，也是新发肥胖不仅仅威胁心、脑血管等，也是新发CKD的的最强风险因素之一。最强风险因素之一。肥肥胖胖相相关关性性肾病病(obesity related glomerulopathy,ORG)：由由于于肥肥胖胖引引起起机机体体的的一一系系列列代代谢紊紊乱乱，导致的致的肾脏病病变。临床床表表现为肾脏肥肥大大、肾小小球球滤过率率(GFR)增增高高和和蛋蛋白白尿尿,肾活活检病病理理学学特特征征为肾小小球球体体积普普遍遍增增大大,常常伴伴有有局局灶灶节段段肾小球硬化性病小球硬化性病变。ORG的临床表现的临床表现临床表现临床表现肥胖肥胖蛋白尿蛋白尿高血压高血压 高血脂等代谢异常高血脂等代谢异常 肾小球性蛋白尿肾小球性蛋白尿:孤立性蛋白尿，伴孤立性蛋白尿，伴/不伴肾不伴肾功能损伤功能损伤 ORG绝大多数表现为非肾病综合征范围的绝大多数表现为非肾病综合征范围的蛋白尿蛋白尿少见典型的肾病综合征表现少见典型的肾病综合征表现(06%)尿蛋白水平具有一定的鉴别诊断意义：尿蛋白水平具有一定的鉴别诊断意义：肥胖患者可患有各种肾小球疾病，存在肾肥胖患者可患有各种肾小球疾病，存在肾病综合征范围的蛋白尿提示可能是原发性病综合征范围的蛋白尿提示可能是原发性FSGS，而不是，而不是ORG 尿常规改变：尿常规改变：主要为蛋白尿，主要为蛋白尿，33.3%可伴有镜下血尿，可伴有镜下血尿，肉眼血尿罕见。肉眼血尿罕见。近端肾小管受损指标近端肾小管受损指标NAG、RBP也可增高：也可增高：肾活检也证实这些患者存在较明显的肾小肾活检也证实这些患者存在较明显的肾小管间质病变。管间质病变。肾功能改变：肾功能改变：本病进展相对缓慢，部分患者可出现肾功本病进展相对缓慢，部分患者可出现肾功能衰竭能衰竭 高血压：高血压：发生率高，达发生率高，达5075%，发生早。发生早。代谢异常代谢异常血脂异常：血脂异常：7080%。高甘油三脂血症多见，。高甘油三脂血症多见，高胆固醇血症相对少见。高胆固醇血症相对少见。糖代谢异常：糖代谢异常：多数空腹及餐后多数空腹及餐后2小时的血糖、小时的血糖、糖化血红蛋白多正常，部分可出现糖耐量减糖化血红蛋白多正常，部分可出现糖耐量减低甚至糖尿病。低甚至糖尿病。内分泌代谢异常：内分泌代谢异常：高胰岛素血症、肾素高胰岛素血症、肾素-血管血管紧张素紧张素-醛固酮系统激活，高生长激素。醛固酮系统激活，高生长激素。高尿酸血症：高尿酸血症：50%患者升高，是由于高胰岛患者升高，是由于高胰岛素血症促进肾小管重吸收尿酸增加引起。素血症促进肾小管重吸收尿酸增加引起。ORG发病率发病率1974年就有人报道肥胖与蛋白尿之间的相互年就有人报道肥胖与蛋白尿之间的相互关系关系过去过去30年在美国、欧洲、亚洲，年在美国、欧洲、亚洲，ORG发生率发生率明显增加明显增加 Columbia大学的回顾性研究发现，大学的回顾性研究发现，ORG发病发病率增加率增加10倍：从倍：从19861990年间的年间的0.2%，增加到增加到19962000年间的年间的2.0%，20012015年间进一步增加至年间进一步增加至2.7%。ORG的组织病理学改变的组织病理学改变ORG的组织病理学改变的组织病理学改变ORG肾脏病理表现：肾脏病理表现：光镜检查：肾小球肥大及光镜检查：肾小球肥大及FSGS样改变样改变 免疫荧光及电镜发现免疫荧光及电镜发现 其他肾脏疾病的基础上合并其他肾脏疾病的基础上合并ORG 亚临床的肾脏改变亚临床的肾脏改变 肾小球肥大及肾小球肥大及FSGS ORG患者肾活检病理改变可分为二个类型：患者肾活检病理改变可分为二个类型：单纯肾小球肥大单纯肾小球肥大肾小球肥大伴局灶节段性肾小球硬化肾小球肥大伴局灶节段性肾小球硬化 明确肾小球肥大需要测定正切的肾小球的直径：明确肾小球肥大需要测定正切的肾小球的直径：Columbia大学的研究，发现大学的研究，发现ORG患者肾小球直患者肾小球直径达径达226um，对照组肾小球直径为，对照组肾小球直径为169um；ORG患者肾小球直径是非肥胖的正常对照的患者肾小球直径是非肥胖的正常对照的1.34 倍；倍；ORG的组织病理学改变的组织病理学改变肾小球肥大及肾小球肥大及FSGS样改变样改变ORG患者，节段性硬化常常见于肥大的肾小患者，节段性硬化常常见于肥大的肾小球，常常处于门周球，常常处于门周(与肾小球的血管极相连与肾小球的血管极相连)在在FSGS的五个亚型中的五个亚型中(非特殊性、门周型、非特殊性、门周型、细胞型、顶端型、塌陷型细胞型、顶端型、塌陷型)，ORG主要表现为主要表现为门周型门周型(经典型经典型):Columbia大学的研究中，大学的研究中，纯粹门周型达纯粹门周型达19%，混合门周型和周边型的，混合门周型和周边型的比例达比例达81%。ORG患者中，节段性病变累及的小球比例平患者中，节段性病变累及的小球比例平均为均为12%(350%)，明显低于原发性，明显低于原发性FSGS。国内陈惠萍教授等报道，国内陈惠萍教授等报道，ORG患者中出现患者中出现FSGS病变的小球比例仅为病变的小球比例仅为6%ORG的组织病理学改变的组织病理学改变肾小球肥大及肾小球肥大及FSGS样改变样改变 足细胞密度减少：足细胞密度减少：随着肾小球体积增大，足随着肾小球体积增大，足细胞密度减少，出现足细胞脱落，导致局部细胞密度减少，出现足细胞脱落，导致局部肾小球基底膜裸露，随后粘附在鲍曼氏囊并肾小球基底膜裸露，随后粘附在鲍曼氏囊并被壁细胞覆盖，逐步出现节段性硬化被壁细胞覆盖，逐步出现节段性硬化除了肾小球体积增大，除了肾小球体积增大，ORG患者肾活检标本患者肾活检标本中中肾小球分布密度也出现明显减少肾小球分布密度也出现明显减少ORG的组织病理学改变的组织病理学改变免疫荧光及电镜检查免疫荧光及电镜检查免疫免疫荧光光检查：单纯肾小球肥大者常呈阴性，小球肥大者常呈阴性，而而ORG-FSGS与特与特发性性FSGS相似，在病相似，在病变肾小球的受累小球的受累节段上可段上可见lgM和和C3沉沉积。无明显无明显免疫复合物沉积免疫复合物沉积电镜：局限性足突融合，局限性足突融合，脏层上皮上皮细胞胞胞胞浆内内可可见较多的脂多的脂质和蛋白吸收滴。和蛋白吸收滴。与原发性与原发性FSGS相比，相比，ORG患者足突融合较轻：患者足突融合较轻：ORG足突融合足突融合40%，原发性，原发性FSGS足突融合达足突融合达75%。具有一定的鉴别诊断意义。具有一定的鉴别诊断意义ORG的组织病理学改变的组织病理学改变其他肾脏病基础上叠加其他肾脏病基础上叠加ORG 肥胖是肥胖是CKD进展的危险因素，出现进展的危险因素，出现ORG可同时可同时患上其他肾脏病。患上其他肾脏病。ORG相关的肾小球肥大和相关的肾小球肥大和FSGS常常与常常与IgA肾病或其他肾脏病重叠。肾病或其他肾脏病重叠。2011年年Columbia 620例接受肾活检的例接受肾活检的DM患患者：者：33%为单纯的为单纯的DN，36%非糖尿病肾病的非糖尿病肾病的其他肾脏病。其他肾脏病。FSGS占非糖尿病肾病中的占非糖尿病肾病中的22%，DN合并其合并其他非糖尿病肾病的他非糖尿病肾病的13%ORG的组织病理学改变的组织病理学改变ORG亚临床的肾脏改变亚临床的肾脏改变肥胖患者临床无明显肾损害，因外科手术肥胖患者临床无明显肾损害，因外科手术等原因取得肾组织，病理检查发现：等原因取得肾组织，病理检查发现：38%患者可能出现肾小球肥大，患者可能出现肾小球肥大，FSGS样损伤样损伤仅为仅为5%。光镜检查，光镜检查，60%患者中可见系膜硬化，患者中可见系膜硬化，11%见小管萎缩和纤维化。见小管萎缩和纤维化。ORG的组织病理学改变的组织病理学改变X400，正常肾小球，正常肾小球X400，肥大的肾小球，肥大的肾小球ORG-肾小球肥大肾小球肥大PAS染色，染色，x400，血管极，血管极FSGS样改变样改变ORG-FSGSORG-FSGSORG 电镜检查示足突融合电镜检查示足突融合临床病理特点临床病理特点ORG-FSGS原发性原发性FSGS起病年龄起病年龄中年人多见，也可见于儿童和中年人多见，也可见于儿童和老年人老年人多见于儿童和青少年多见于儿童和青少年临床表现临床表现缓慢进展的蛋白尿缓慢进展的蛋白尿突然出现的蛋白尿，多数表现突然出现的蛋白尿，多数表现为肾病综合征为肾病综合征尿蛋白和血清白尿蛋白和血清白蛋白水平蛋白水平5290%表现为非表现为非NS范围的范围的蛋白尿蛋白尿,血清白蛋白水平正常血清白蛋白水平正常.多数为肾病综合征范围的蛋白多数为肾病综合征范围的蛋白尿，低蛋白血症常见尿，低蛋白血症常见临床过程临床过程疾病进展速度较原发性疾病进展速度较原发性FSGS慢。慢。5年肾存活率年肾存活率75%，10年年肾存活率肾存活率50%疾病进展速度较疾病进展速度较ORG相关性相关性FSGS快。快。5年、年、10年肾存活年肾存活率为率为50%、25%出现出现FSGS样改变样改变的肾小球的比例的肾小球的比例较原发性较原发性FSGS少少(平均平均12%)较较ORG-FSGS多多(平均平均39%)FSGS类型类型门周型常见门周型常见非特异性、顶端型、塌陷型常非特异性、顶端型、塌陷型常见见肾小球肥大肾小球肥大诊断诊断ORG的基本条件的基本条件不一定，约占患者的不一定，约占患者的10%足突融合足突融合肾小球表面足突融合常肾小球表面足突融合常50%ORG相关性与原发性相关性与原发性FSGS的临床及病理特点比较的临床及病理特点比较ORG病理改变与临床表现的相关性病理改变与临床表现的相关性 有报道出现有报道出现FSGS样改变的肾小球的比例与样改变的肾小球的比例与ORG患者的尿蛋白患者的尿蛋白/尿白蛋白水平相关尿白蛋白水平相关:出现出现FSGS改变的肾小球比例越高，尿蛋白改变的肾小球比例越高，尿蛋白排泄越多排泄越多ORG样肾脏病理损伤可见于没有明显临床肾样肾脏病理损伤可见于没有明显临床肾损害表现的患者。损害表现的患者。有些仅有肾小球肥大的有些仅有肾小球肥大的ORG患者，临床却有患者，临床却有显著的蛋白尿显著的蛋白尿ORG的发病机理的发病机理肥胖诱发和加重肥胖诱发和加重CKD的具体作用机制尚不明确的具体作用机制尚不明确 肥胖导致的肾损害可由肥胖的下游疾病所致，肥胖导致的肾损害可由肥胖的下游疾病所致，如糖尿病或高血压如糖尿病或高血压有证据表明肾脏血流动力学、脂肪组织衍生有证据表明肾脏血流动力学、脂肪组织衍生的脂肪因子的改变在的脂肪因子的改变在ORG的发生中具有核心的发生中具有核心作用作用 ORG的血液的血液动力学改力学改变 血血液液动力力学学的的改改变在在ORG发病病过程程中中可可能能起起主主要的作用要的作用。肾肾素素-血血管管紧紧张张素素-醛醛固固酮酮系系统统(RAAS)过过度度活活化化，导导致致肾肾小小球球高高滤滤过过、肾肾小小球球滤滤过过率率升升高高及及肾肾小小管管钠钠水水重重吸吸收收增增加加，从从而而引引起起溶溶质质转转运运至至致致密密斑斑减减少少，管管球球反反馈馈机机制制失失灵灵活活，入入球球血血管管扩扩张张，导致肾小球高灌注、高滤过和高压力。导致肾小球高灌注、高滤过和高压力。肾脏高高灌灌注注起起了了主主要要作作用用：肥肥胖胖者者GFR及及肾血血流量分流量分别比比对照照组高高31%和和51%。肾脏的的高高灌灌注注、高高滤过和和肾小小球球毛毛细血血管管内内压升高，引起升高，引起肾小球硬化。小球硬化。DAgati VD，ect.Nature Review(Nephrology),2016.75Cmara N，ect.Nature Review(Nephrol),2017脂肪组织衍生的脂肪因子脂肪组织衍生的脂肪因子脂肪组织可分泌多种脂肪因子，如血管生成素、血脂肪组织可分泌多种脂肪因子，如血管生成素、血管内皮生长因子管内皮生长因子(VEGF)、组织蛋白酶、瘦素、脂联、组织蛋白酶、瘦素、脂联素和抵抗素等，均可参与细胞肥大、细胞外基质聚素和抵抗素等，均可参与细胞肥大、细胞外基质聚集和肾纤维化过程。集和肾纤维化过程。脂肪细胞和脂肪中浸润的巨噬细胞是血管紧张素的脂肪细胞和脂肪中浸润的巨噬细胞是血管紧张素的重要来源，循环中血管紧张素原的水平随着重要来源，循环中血管紧张素原的水平随着BMI的的升高而增加。升高而增加。肥胖患者存在胰岛素抵抗：肥胖患者存在胰岛素抵抗：胰胰岛素能直接素能直接对抗抗肾上上腺素引起的入球小腺素引起的入球小动脉收脉收缩，胰，胰岛素抵抗能素抵抗能扩张入入球小球小动脉，引起脉，引起“三高三高”。异位脂质积累、肾窦脂肪沉积增加异位脂质积累、肾窦脂肪沉积增加以上这些效应导致肾脏发生特定的病理变化，最终以上这些效应导致肾脏发生特定的病理变化，最终造成肾小球肥大及局灶性或节段性肾小球硬化。造成肾小球肥大及局灶性或节段性肾小球硬化。DAgati VD，ect.Nature Review(Nephrology),2016.75脂肪因子在脂肪因子在ORG发病过程中的作用发病过程中的作用ORG的诊断的诊断 主要依据如下：主要依据如下：肥胖体型：目前尚无统一标准。肥胖体型：目前尚无统一标准。肾脏损害的临床表现：肾小球性蛋白尿肾脏损害的临床表现：肾小球性蛋白尿肾脏病理提示肾小球肥大，伴肾脏病理提示肾小球肥大，伴/不伴局灶节不伴局灶节段性肾小球硬化段性肾小球硬化肥胖的标准肥胖的标准(根据根据BMI水平水平)WHO标准准中国中国标准准 偏瘦偏瘦 0.9，女性，女性 WHR0.8可诊为肥胖。可诊为肥胖。ORG的治疗的治疗显著降低蛋白尿有助于保护肾功能、延缓显著降低蛋白尿有助于保护肾功能、延缓肾功能减退肾功能减退阻断阻断RAAS活性和降低体重是最主要的治疗活性和降低体重是最主要的治疗ORG的措施的措施p降低体重包括控制饮食、药物和手术减肥降低体重包括控制饮食、药物和手术减肥(bariatric surgery)控制血压、纠正代谢紊乱控制血压、纠正代谢紊乱RAAS阻断剂阻断剂使用使用ACEI 或者或者ARB治疗蛋白尿的肥胖患治疗蛋白尿的肥胖患者，或者肾活检确诊的者，或者肾活检确诊的ORG患者，可使尿患者，可使尿蛋白下降蛋白下降3080%Mallamaci,F.JASN.2011，22,1122REIN研究：雷米普利降低研究：雷米普利降低ESRD的发生率分别为的发生率分别为42%,45%,86%BMI30kg/m2Mallamaci,F.JASN.2011，22,1122REIN研究：雷米普利降低尿蛋白的作用研究：雷米普利降低尿蛋白的作用控制体重控制体重 减肥减肥非外科性的干预非外科性的干预：低热量饮食，或者服用药：低热量饮食，或者服用药物减肥物减肥(如奥利司他，如奥利司他，orlistat)饮食控制减肥：体重下降后尿蛋白可显著减饮食控制减肥：体重下降后尿蛋白可显著减少。体重下降越多，尿蛋白下降越明显。少。体重下降越多，尿蛋白下降越明显。RCT研究结果发现，经过研究结果发现，经过5月的低热量饮食。月的低热量饮食。体重下降体重下降4%，尿蛋白下降达，尿蛋白下降达30%。如果体。如果体重下降达重下降达610%，则尿蛋白较基础值下降，则尿蛋白较基础值下降可达可达 6070%Morales,E.Am.J.Kidney Dis.2003，41,319体重下降，体重下降，ORG患者尿蛋白水平显著下降患者尿蛋白水平显著下降Morales,E.Am.J.Kidney Dis.2003，41,319尿蛋白水平与体重下降之间的相关性尿蛋白水平与体重下降之间的相关性减肥减肥手术治疗肥胖手术治疗肥胖 手术治疗肥胖有利于手术治疗肥胖有利于ORG治疗，手术治疗的方治疗，手术治疗的方法包括胃绕道、可调节胃束带、部分胃切法包括胃绕道、可调节胃束带、部分胃切 除除手术手术通常需要手术治疗的患者其肥胖更严重通常需要手术治疗的患者其肥胖更严重(通常通常BMI达达4453 kg/m2)，体重下降也更明显体重下降也更明显,BMI下降达下降达1121 kg/m2.个案报道，存在大量蛋白尿的个案报道，存在大量蛋白尿的ORG患者，术后患者，术后尿蛋白显著下降尿蛋白显著下降需要注意的是：手术治疗肥胖也可能存在严重需要注意的是：手术治疗肥胖也可能存在严重的肾脏并发症，如肾结石、草酸盐肾病，甚至的肾脏并发症，如肾结石、草酸盐肾病，甚至并发并发AKI纠正胰岛素抵抗：纠正胰岛素抵抗：减肥及运动本身可改善减肥及运动本身可改善C肽水平，增高患者的胰肽水平，增高患者的胰岛素敏感性。岛素敏感性。针对这些针对这些C肽水平增高的慢性肾脏病患者是否需肽水平增高的慢性肾脏病患者是否需要更积极的药物治疗要更积极的药物治疗IR目前尚无定论目前尚无定论鉴于这类药物的副作用少，若无反指征，可以鉴于这类药物的副作用少，若无反指征，可以使用：二甲双胍、罗格列酮，近来国内外公认使用：二甲双胍、罗格列酮，近来国内外公认的胰岛素增敏剂噻唑烷二酮是逆转的胰岛素增敏剂噻唑烷二酮是逆转IR状态的较状态的较好药物，同时还具有肾脏保护作用。好药物，同时还具有肾脏保护作用。其他：其他：控制高血压控制高血压高脂血症高脂血症高尿酸血症高尿酸血症预预 后后即即使使未未给给予予积积极极干干预预，病病情情通通常常比比较较稳稳定定，临临床表现为缓慢进展的蛋白尿床表现为缓慢进展的蛋白尿1033%的患者可发展成进展性肾功能不全或的患者可发展成进展性肾功能不全或ESRD疾病进展至疾病进展至ESRD的危险因素包括：年龄、起的危险因素包括：年龄、起病时的血肌酐或蛋白尿水平、随访过程中的尿病时的血肌酐或蛋白尿水平、随访过程中的尿蛋白、血压水平蛋白、血压水平原发性原发性FSGS与与ORG-FSGS相比，前者易出现相比，前者易出现病情的突然加重，肾存活率也明显偏低：原发病情的突然加重，肾存活率也明显偏低：原发性性FSGS 5年、年、10年存活率分别为年存活率分别为50%、25%，而，而ORG-FSGS则为则为75%、50%小小 结结ORG临床主要表现为非肾病综合征范围的临床主要表现为非肾病综合征范围的蛋白尿、高血压、血脂等代谢异常蛋白尿、高血压、血脂等代谢异常ORG肾损害的病理改变主要是肾小球肥大肾损害的病理改变主要是肾小球肥大，伴伴/不伴局灶不伴局灶节段性段性肾小球硬化小球硬化肾脏血流动力学改变、脂肪组织衍生的脂肾脏血流动力学改变、脂肪组织衍生的脂肪因子在肪因子在ORG发病过程中起重要作用发病过程中起重要作用 阻断阻断RAAS活性和降低体重是最主要的治疗活性和降低体重是最主要的治疗ORG的措施。的措施。