中医药靶向线粒体质量控制防治女性生殖障碍性疾病的研究进展.pdf

综述中医药靶向线粒体质量控制防治女性生殖障碍性疾病的研究进展费玉叶1,马桦1,司雨1,任青玲2(1.南京中医药大学第一临床医学院,江苏 南京 210023;2.南京中医药大学附属医院,江苏 南京 210029)摘要:女性生殖障碍性疾病是以生育力障碍为特征的临床综合征,可引起不孕、复发性流产、体外胚胎发育异常等,严重降低患者生活质量,给社会带来较大的经济负担。线粒体作为第二信使,参与许多关键的生物过程,其功能异常可诱导细胞功能障碍,引起一系列生殖障碍性疾病的发生。近年来的研究发现,以线粒体生物发生、融合与裂变、自噬及钙调节等异常为特征的线粒体质量控制(MQC)失衡在女性生殖障碍中发挥重要作用。该研究综述了 MQC 在女性生殖障碍性疾病中的作用进展,总结了靶向 MQC 治疗生殖障碍性疾病的中医药治疗,以期为生殖障碍性疾病的治疗策略研究提供借鉴及思路。关键词:线粒体质量控制;女性生殖障碍;中医药;研究进展中图分类号:R285.5文献标志码:A文章编号:1672-0482(2023)08-0788-06DOI:10.14148/j.issn.1672-0482.2023.0788引文格式:费玉叶,马桦,司雨,等.中医药靶向线粒体质量控制防治女性生殖障碍性疾病的研究进展J.南京中医药大学学报,2023,39(8):788-793.Research Progress of TCM Prevention and Treatment of Female Reproductive Disorders Based on Mitochondrial Quality ControlFEI Yu-ye1 MA Hua1 SI Yu1 REN Qing-ling2 1.The First Clinical Medical College Nanjing University of Chinese Medicine Nanjing 210023 China 2.The Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine Nanjing 210029 China ABSTRACT Female reproductive disorder is a clinical syndrome characterized by fertility disorder which can cause infertility re-current abortion abnormal in vitro embryonic development etc seriously reduce the quality of life of patients and bring greater eco-nomic burden to the society.As a second messenger mitochondria are involved in many key biological processes.Abnormal function of mitochondria can induce cell dysfunction and cause a series of reproductive disorders.Recent studies have found that mitochondrial quality control MQC imbalance characterized by abnormalities in mitochondrial biogenesis fusion and fission autophagy and calci-um regulation plays an important role in female reproductive disorders.This study reviewed the progress of the role of MQC in female reproductive disorders and summarized the traditional Chinese medicine treatment targeting MQC in the treatment of reproductive dis-orders in order to provide reference and ideas for the study of treatment strategies for reproductive disorders.KEYWORDS mitochondrial quality control female reproductive disorder traditional Chinese medicine research progress 女性生殖障碍性疾病是以生育力障碍为特征的临床综合征,包括多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)、复发性流产(Recurrent spontane-ous abortion,RSA)、卵巢早衰(Premature ovarian failure,POF)、子 宫 内 膜 异 位 症(Endometriosis,EMT)等,目前认为其发病机制与卵泡发育异常1,子宫内膜容受性降低2、生殖免疫3等密切相关。已有研究表明,线粒体质量控制(Mitochondrial quality control,MQC)异常可能是导致女性生殖疾病的核心因素4,因此,研究者们开始寻找靶向线粒体调节治疗生殖障碍的药物。近年来,中医药被广泛运用于女性生殖疾病的治疗,且取得较好的疗效5。本文综述了线粒体与女性生殖疾病的相关性及中医药调节 MQC 从而防治生殖障碍的机制,以期为中医药防治女性生殖障碍性疾病提供临床参考和思路。887南京中医药大学学报 2023 年 8 月第 39 卷第 8 期J Nanjing Univ Tradit Chin Med Vol.39 No.8 Aug.2023收稿日期:2023-03-01基金项目:江苏省中医药管理局创新中心项目(ZX202102);江苏省教育厅研究生创新项目(SJCX22_0770)第一作者:费玉叶,女,硕士研究生,E-mail:1278157649 通信作者:任青玲,女,教授,主任医师,主要从事下生殖道感染性疾病研究,E-mail:yfy0047 1 线粒体质量控制的机制线粒体是人体高度特化的膜结合细胞器,由外膜、内膜、膜间隙及基质四个区域组成,富含电子传递链和氧化磷酸化系统的位点6,以 ATP 形式为细胞生存提供大量能量。为维持一定数量的功能性线粒体,线粒体形成了动态的质量控制系统,通过生物发生、融合和分裂、自噬、转移和钙调节等以确保线粒体的动态平衡和正常周转。1.1 线粒体生物发生线粒体生物发生是新的线粒体从已存在的线粒体中产生的一个自我更新的过程,这种生物发生过程主要受线粒体基因转录因子及线粒体核糖体相关蛋白质翻译上调等机制调节7,涉及过氧化物酶体增殖物激活受体 共激活因子-1(PGC-1)与下游靶基因核呼吸因子 1/2(Nuclear respiratory factor 1/2,NRF1/2)结合,及线粒体转录因子 A(Mito-chondrial transcription factor A,TFAM)的表达,驱动线粒体基因组(nDNA 和 mtDNA)编码的蛋白质的复制、转录和合成等,从而促进氧化磷酸化(Oxida-tive phosphorylation,OXPHOS)能力增加,活性氧(Reactive oxygen species,ROS)减少及线粒体相关功能的修复8。1.2 线粒体融合和裂变线粒体融合-裂变循环是维持线粒体完整性和功能性的膜重塑过程。裂变是动力相关蛋白 1(Dy-namin-related protein 1,Drp1)通过与线粒体分裂因子(Mitochondrial fission factor,MFF)、线粒体动力蛋白 49/51(Mitochondrial dynamics proteins of 49 and 51,MID49/51)和分裂蛋白 1(Mitochondrial fission protein 1,Fis1)相互作用,或者连接肌动蛋白的皮层等机制感知细胞的代谢状态,寡聚化后线粒体收缩,形成分裂机制9。线粒体融合通过线粒体融合蛋白(Mitofusin 1/2,MFN1/2)和视神经萎缩 1(Op-tic atrophy 1,OPA1)分别介导外膜、内膜融合,允许基因产物在线粒体之间转移10。1.3 线粒体自噬线粒体自噬是在线粒体损伤超出修复范围时,启动的选择性自身降解程序,涉及同源性磷酸酶张力蛋白诱导激酶 1(PTEN-induced putative protein kinase 1,PINK1)活化、E3 泛素连接酶(PRKN)募集及磷酸化、自噬受体的募集与溶酶体融合,在女性生殖系统疾病中起着至关重要的作用11。1.4 钙调节线粒体储存 Ca2+,与内质网和细胞外基质等协同作用,调控细胞中 Ca2+的动态平衡12。Ca2+通过线粒体钙转运体(MCU),Na+/Ca2+交换器(NCLX)和电压依赖性 Ca2+通道(VDAC)和钙池操纵性钙内流(SOCE)调节自身浓度波动,表现为瞬时上升,持续响应或振荡13,控制着线粒体呼吸链、自噬和细胞凋亡。2 线粒体质量控制与卵泡发育及子宫内膜容受性密切相关2.1 线粒体生物发生影响颗粒细胞活性及子宫内膜容受性PGC-1 是线粒体生物发生中一种共转录调节因子,通过 OXPHOS 和减少 ROS 来调节能量代谢、肌纤维类型转化、氧化还原和炎症反应14,在调节颗粒细胞(Granulosa cells,GCs)活性和子宫内膜容受性等方面有重要作用。GCs 参与卵巢激素的分泌和合成,在原始卵泡的生长发育或闭锁中发挥重要的调控作用。Zhang等15研究发现,PGC-1 的沉默表达显著下调了山羊 GCs 中 NRF1、NRF2 的水平,并减少了 mtDNA 拷贝数,导致线粒体 OXPHOS 异常和生物发生调节的基因水平降低,诱导山羊 GCs 通过线粒体依赖性凋亡途径凋亡。此外,PGC-1 低降低了线粒体抗氧化基因的表达,增加细胞内 ROS16,引起卵泡闭锁。Liu 等17发现肥胖型 PCOS 患者中 GCs 凋亡伴随着ROS 生成和 p38 磷酸化增加,通过 PGC-1 干预循环氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)及黄体生成素(LH)造模的肥胖 PCOS-GCs 细胞损伤模型,在细胞层面上验证了 PGC-1 的过表达可以通过抑制 ROS/p38 信号轴阻止细胞凋亡,防止肥胖 PCOS 诱导的GCs 损伤。子宫内膜为胚胎植入和发育提供场所,其容受性可因局部炎症、胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)和雄激素过多等而破坏18,导致不孕和异常出血。动物试验表明19,低生殖能力(LRP)的母猪子宫内膜中存在胰岛素信号紊乱及异常 OXPHOS,IR的母猪妊娠时 GLUT4 蛋白表达降低,伴随着 mtDNA拷贝数减少,PGC1,NRF1 和总 NRF2 的表达量下调,引起胚胎着床部位减少和生殖能力下降。因此,作者推测,IR 状态下的子宫内膜线粒体生物发生功能失调在胚胎着床期增强了子宫内膜的氧化应激(Oxidative stress,OS),导致内膜容受性下降。锌(Zn)参与子宫内膜相关综合征和 RSA 等生殖代谢987费玉叶,等:中医药靶向线粒体质量控制防治女性生殖障碍性疾病的研究进展 第 8 期性疾病的发生发展,研究发现补充 Zn 可改善雌孕激素的功能及子宫内膜容受性,其机制包括抑制 OS、增加子宫内膜基质细胞 PGC-1/NRF2 信号通路的转录功能、减少自噬和内吞20。此外,雄激素及其受体(AR)轴失调可介导子宫内膜容受性和蜕膜化基因的异常表达,而抑制雄激素-AR 轴活化可促进NRF1 和线粒体呼吸链蛋白复合物和的表达正常化,改善大鼠的生育能力21。2.2 线粒体融合和裂变调节卵泡发育及子宫内膜氧化应激研究发现,MFN1 敲除的小鼠卵母细胞结构存在明显缺陷,表现为细胞器肿胀、嵴数量减少和内膜囊泡增加,导致卵母细胞和 GCs 之间的间隙连接被破坏,促进凋亡基因的表达,引起卵巢储备功能减少10。Carvalho22发现 MFN1 缺陷阻止窦前卵泡过渡到窦卵泡,并通过介导 PI3K-AKT 信号传导及卵母细胞-体细胞通讯中断而阻断卵泡发育。线粒体融合可抑制细胞凋亡,而过度的线粒体裂变可引起线粒体碎裂,促进 OS 和细胞凋亡。微囊藻毒素-LR(MC-LR)是蓝藻释放的细胞内毒素,具有强烈的生殖毒性,MC-LR 显著上调 Drp1 水平,促进线粒体裂变及减少葡萄糖转运蛋白 1 和 4(GLUT1/4)的表达23,引起糖代谢紊乱和线粒体功能障碍,最终发展为卵泡闭锁。而抗氧化剂褪黑素可通过抑制Drp1 表达、活化和寡聚化,减少线粒体裂变及 ROS产生24,改善人 GCs 中线粒体功能,阻止 GCs 凋亡。综上所示,线粒体动力学可能通过调控 ROS 生成、信号传导及细胞凋亡等影响生物能量供给,从而促进卵泡发育的异常。子宫内膜 OS 是降低子宫内膜容受性的重要因素之一。低生育力母牛中 MFN1 和 Fis1 表达水平显著降低,线粒体裂变和自噬的活性减少,导致受损的线粒体积聚在子宫内膜中25。这种平衡紊乱进一步引起内膜中的线粒体 DNA 拷贝数增加和氧化应激水平增高,促进内膜细胞衰老26,引起子宫内膜容受性的下降。音猬因子(Sonic hedgehog,SHH)是一种内源性损伤信号,可促进子宫内膜干细胞再生及抗氧化以响应细胞损伤。临床研究表明27,先兆子痫组胎盘中线粒体 OS 和 SHH 明显高于同期健康孕妇,经健康孕妇 SHH 浓度血清培养的滋养层细胞,其 OS 程度低于先兆子痫血清组。此外,Kaushal等28对 SHH 抗氧化作用的机制进行了探索,发现SHH 可通过抑制 Drp1 或 PI3K-AKT 等信号通路,刺激子宫内膜干细胞的增殖、迁移和分化能力,降低OS 水平,以提高子宫内膜容受性和生育力。2.3 线粒体自噬双向调节卵母细胞质量和促进子宫内膜基质细胞蜕膜化研究发现,线粒体自噬对卵母细胞的质量具有双重影响。严重的 OS、缺氧、呼吸链抑制剂等刺激因素会诱导卵母细胞中的线粒体自噬的过度激活29。一项动物实验表明30,卵母细胞中无活性的线粒体自噬是减数分裂顺利进展的前提。以线粒体解偶联剂 CCCP 作用于小鼠的生发泡(GV)期卵母细胞,与健康对照组相比,PRKN 蛋白水平显著增加,3 h 后囊泡分解发生率大于 80%,且大多数卵母细胞在 12 h 后退化,表明线粒体自噬的过度激活与卵母细胞减数分裂受阻有关。同样地,Lan 等31发现赭曲霉毒素 A(OTA)可诱导 OXPHOS 缺陷及 OS,引起过度的线粒体自噬,促进卵母细胞的凋亡。而适当的自噬可以提高卵母细胞的发育能力。白藜芦醇(RSV)是一种多酚抗氧化剂,对女性生殖功能有潜在的有益影响32。Zhou 等33对比经10 molL-1 RSV 处理的卵母细胞组和空白对照组,通过蛋白印记测定发现 RSV 激活 PINK/Parkin信号传导增强线粒体自噬水平,恢复纺锤体形态,延缓排卵后卵母细胞衰老,促进囊胚形成和提高囊胚细胞数量。此外,一些动物研究表明34-35,体内或体外途径激活线粒体自噬可以抗卵巢衰老,加速卵母细胞成熟过程中线粒体 DNA 拷贝,改善胚胎发育。子宫内膜基质细胞(HESCs)的蜕膜化分泌各种生长因子,促进宫内血管形成及重塑,改善子宫内膜的容受性,促进滋养层分化和胚胎着床36。Li等37人工诱导了 HESCs 的蜕膜化,表现为自噬蛋白 ATG9A 表达显著降低,自噬体标志物 LC3-表达显著升高,线粒体外膜萎缩,表明线粒体自噬在蜕膜化过程中被激活。敲低 ATG9A 水平后,HESCs出现自噬减少和蜕膜化缺陷,进一步提示 ATG9A 介导的线粒体自噬可能是 ASA 或反复植入失败的新的治疗靶点。Zhang 等38研究表明叶酸缺乏可能通过破坏自噬信号 AMPK/mTOR 传导或减少蜕膜标志性基因 Hoxa10 与自噬组织蛋白酶 L(CL)的相互作用,从而减少自噬,引起子宫内膜蜕膜畸形和不良妊娠。蜕膜化是一个动态变化的过程,在小鼠模型中,妊娠期第 1、2 天自噬反应很高,第 3、5 天自噬相关标志物 ATG5 和 LC3 较第 4 天有所下调39,提示097南京中医药大学学报 2023 年 8 月第 39 卷第 8 期胚胎植入过程中自噬信号在不断调整,以促进胚胎定植。因此,调整线粒体自噬稳态可通过多条通路引起蜕膜化,提高子宫内膜容受性,促进胚胎着床。2.4 钙调节参与卵母细胞活化和子宫内膜基质细胞凋亡有研究表明,Ca2+参与卵母细胞活化,卵母细胞活化不足导致女性不孕。机制包括40:精子进入卵子后释放可溶性因子磷脂酶 C(PLC)触发 Ca2+振荡,水解磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)介导 IP3 生成。Ca2+通过 P3 响应 IP3R1 的通道和 SOCE 促进细胞质游离 Ca2+增多和内质网 Ca2+耗竭。细胞质内高浓度 Ca2+触发信号级联,激活 CAMK等效应器,促进卵母细胞活化。细胞质中过量的 Ca2+通过 NCLX、MCU 等恢复到基线水平。Wang 等41研究发现,在不含 Ca2+的培养基中培养卵母细胞,其细胞质中的 Ca2+急剧增加,在 GV 破裂后 2 h 内死亡;若抑制 NCLX 和 VDAC,则会引起原核发育障碍,显著降低卵母细胞存活率。Han 等42也进一步发现在卵母细胞受精过程中,Ca2+通过 MCU 介导线粒体产生 ROS,促进细胞增殖和生长因子信号传导,而钙通道阻滞剂可以抑制小鼠卵母细胞极体的形成,阻碍卵丘-卵母细胞复合体的减数分裂进展43,从而影响卵母细胞成熟和受精。尽管在动物和细胞实验中取得部分进展,但 Ca2+调控卵母细胞成熟的机制在很大程度上仍然是不明确的。玉米赤霉烯酮(ZEA)是一种有强烈生殖毒性的真菌霉素,可诱导山羊子宫内膜基质细胞(gESCs)的大量坏死。研究发现44,抑制 ZEA 坏死性凋亡受体 MLKL 显著降低细胞内 Ca2+浓度,缓解 gESCs的凋亡,提升了子宫内膜容受性。以上均表明,维持线粒体 Ca2+稳态是一种治疗生殖障碍性疾病的新策略。3 线粒体质量控制与中医药防治女性生殖障碍性疾病3.1 中药单体槲皮素是一种黄酮醇类化合物,广泛存在于菟丝子、甘草、鱼腥草等中药中。它可改善线粒体质量控制,增加 PINK1 和 Parkin 的水平,改善自噬和OS45。Cao 等46研究发现槲皮素通过 SIRT3 介导的 SOD2-K68 乙酰化来减少线粒体产生的 ROS,促进 LC3 上调,改善自噬和减少细胞凋亡,有利于老年小鼠卵母细胞体外成熟和早期胚胎发育。黄芩苷是黄芩的主要成分,通过降低 ROS 水平和细胞凋亡,以及增加线粒体膜电位和 ATP 水平47,显著提高了猪胚胎体外发育能力。白藜芦醇是一种抗氧化的中药单体,诱导小鼠卵母细胞 SRIT1、SOD1 和GPX4 表达增强48,提高了 PINK1 和自噬体的表达,激活自噬,保护卵母细胞纺锤体、X 线粒体 DNA拷贝数及 ATP 等。此外,中药单体对卵母细胞及胚胎有剂量依赖性影响,如 50、100 gmL-1 人参皂苷 Rb1(GRb1)可引起卵母细胞囊胚内 ROS 水平显著升高,触发凋亡级联反应,凋亡基因 p53 和 p21 上调,引起卵母细胞囊胚凋亡增加,受精减少,而25 gmL-1的 GRb1 干预的卵母细胞显示出较强的活力49,给生殖障碍带来积极影响。3.2 中药复方中医的脏腑理论及整体观与现代 MCQ 通路分别从中医宏观、西医微观的角度阐明了生殖障碍的疾病进展50。乌萸汤51在补肾调肝的基础上,促进 PGC-1、NRF1 的转录及 AMPK 蛋白表达,改善小鼠卵巢线粒体代谢和 OS,促进卵母细胞成熟。二至天癸颗粒52平补肝肾,益气滋阴,能提高颗粒细胞中 MFN2 及线粒体膜电位的表达,提高受精率和卵裂率,改善卵母细胞质量。苍附导痰汤53可逆转 IR 小鼠卵巢颗粒细胞 miR-29a 靶向的 PGC-1 3UTR 片段,促进 PGC-1、NRF1 的表达量,改善线粒体生物合成和颗粒细胞能量代谢。补肾调经方54通过调补冲任,平衡阴阳,诱发小鼠排卵,改善卵母细胞质量,其机制可能是提高线粒体 mtDNA、UCP2 以及 PGC-1 mRNA 表达,增加卵母细胞生物合成及减少颗粒细胞凋亡,从而提高卵母细胞的成熟率。左归丸55、坤泰胶囊56、二仙汤57等补肾滋阴类中药具有的防治卵母细胞衰老和生殖障碍的机制可能与线粒体质量控制有关。4 总结本文综述了 MCQ 在女性生殖障碍中的研究进展,阐述了中药单体、中药复方可以通过增强线粒体能量代谢,维持线粒体膜电位的平衡及调节线粒体动力学等相关因子的表达,影响 MCQ,从而恢复生殖细胞功能,提高子宫内膜容受性,有效改善卵巢早衰、复发性流产等疾病。然而,目前中医药保护线粒体防治女性生殖障碍性疾病的临床资料有限,其发挥的具体机制和靶点尚不完全明了,对于未来的研究,需进一步明确调节这些过程的分子机制,增强临床药效观察,并通过更加严谨的试验进行验证,实现线粒体质量控制的最佳平衡,以期为生殖障碍性疾197费玉叶,等:中医药靶向线粒体质量控制防治女性生殖障碍性疾病的研究进展 第 8 期病的病因探索和防治策略提供更准确的靶点。参考文献:1 HSUEH AJW,KAWAMURA K,CHENG Y,et al.Intraovarian control of early folliculogenesisJ.Endocr Rev,2015,36(1):1-24.2 LESSEY BA,YOUNG SL.What exactly is endometrial receptivity?J.Fertil Steril,2019,111(4):611-617.3 ZOU XY,ZHANG Y,WANG XY,et al.The role of AIRE defi-ciency in infertility and its potential pathogenesisJ.Front Immu-nol,2021,12:641164.4 GORMAN GS,CHINNERY PF,DIMAURO S,et al.Mitochondrial diseasesJ.Nat Rev Dis Primers,2016,2:16080.5 CAI L,ZONG DK,TONG GQ,et al.Apoptotic mechanism of pre-mature ovarian failure and rescue effect of traditional Chinese medi-cine:A reviewJ.J Tradit Chin Med,2021,41(3):491-498.6 YAO DY,LI YK,ZENG S,et al.Short-form OPA1 is a molecular chaperone in mitochondrial intermembrane spaceJ.Sci China Life Sci,2022,65(2):227-235.7 POPOV LD.Mitochondrial biogenesis:An updateJ.J Cell Mol Med,2020,24(9):4892-4899.8 BATTEY E,FURRER R,ROSS J,et al.PGC-1 regulates myo-nuclear accretion after moderate endurance training J.J Cell Physiol,2022,237(1):696-705.9 GAO S,HU JJ.Mitochondrial fusion:The machineries in and outJ.Trends Cell Biol,2021,31(1):62-74.10 ZHANG M,BENER MB,JIANG ZL,et al.Mitofusin 1 is re-quired for female fertility and to maintain ovarian follicular reserveJ.Cell Death Dis,2019,10(8):560.11 ZHU HL,SHI XT,XU XF,et al.Melatonin protects against envi-ronmental stress-induced fetal growth restriction via suppressing ROS-mediated GCN2/ATF4/BNIP3-dependent mitophagy in pla-cental trophoblastsJ.Redox Biol,2021,40:101854.12 FERRER-BUITRAGO M,BONTE D,DE SUTTER P,et al.Sin-gle Ca2+transients vs oscillatory Ca2+signaling for assisted oocyte activation:Limitations and benefitsJ.Reproduction,2018,155(2):R105-R119.13 MCDONOUGH CE,BERNHARDT ML,WILLIAMS CJ.Mouse strain-dependent egg factors regulate calcium signals at fertiliza-tionJ.Mol Reprod Dev,2020,87(2):284-292.14 HALLING JF,PILEGAARD H.PGC-1-mediated regulation of mitochondrial function and physiological implications J.Appl Physiol Nutr Metab,2020,45(9):927-936.15 ZHANG GM,DENG MT,ZHANG YL,et al.Effect of PGC-1 overexpression or silencing on mitochondrial apoptosis of goat lute-inized granulosa cellsJ.J Bioenerg Biomembr,2016,48(5):493-507.16 RIUS-PREZ S,TORRES-CUEVAS I,MILLN I,et al.PGC-1,inflammation,and oxidative stress:An integrative view in me-tabolismJ.Oxid Med Cell Longev,2020,2020:1452696.17 LIU Y,ZHAI JJ,CHEN J,et al.PGC-1 protects against oxi-dized low-density lipoprotein and luteinizing hormone-induced granulosa cells injury through ROS-p38 pathwayJ.Hum Cell,2019,32(3):285-296.18 SHAN HY,LUO RX,GUO XY,et al.Abnormal endometrial re-ceptivity and oxidative stress in polycystic ovary syndromeJ.Front Pharmacol,2022,13:904942.19 CHEN MX,LI JE,ZHANG B,et al.Uterine insulin sensitivity defects induced embryo implantation loss associated with mitochon-drial dysfunction-triggered oxidative stressJ.Oxid Med Cell Longev,2021,2021:1-18.20 LU XD,ZHANG QA,XU L,et al.Zinc is essential for the tran-scription function of the PGC-1/Nrf2 signaling pathway in human primary endometrial stromal cellsJ.Am J Physiol Cell Physiol,2020,318(3):C640-C648.21 ZHANG YH,HU M,YANG F,et al.Increased uterine androgen receptor protein abundance results in implantation and mitochondri-al defects in pregnant rats with hyperandrogenism and insulin resist-anceJ.J Mol Med,2021,99(10):1427-1446.22 CARVALHO KF,MACHADO TS,GARCIA BM,et al.Mito-fusin1 is required for oocyte growth and communication with follic-ular somatic cellsJ.FASEB J,2020,34(6):7644-7660.23 ZHU JL,LIU KY,PEI LG,et al.The mechanisms of mitochon-drial dysfunction and glucose intake decrease induced by Microcys-tin-LR in ovarian granulosa cellsJ.Ecotoxicol Environ Saf,2021,212:111931.24 XUE RF,LI SH,WEI ZL,et al.Melatonin attenuates di-(2-ethylhexyl)phthalate-induced apoptosis of human granulosa cells by inhibiting mitochondrial fission J.Reprod Toxicol,2022,113:18-29.25 MATSUYAMA S,NAKAMURA S,MINABE S,et al.Deteriora-tion of mitochondrial biogenesis and degradation in the endometri-um is a cause of subfertility in cowsJ.Mol Reprod Devel,2023,90(3):141-152.26 BRATIC A,LARSSON NG.The role of mitochondria in agingJ.J Clin Invest,2013,123(3):951-957.27 LIAO QP,XU Q,YAN JY.SHH expression in placental tissues and trophoblast cell oxidative stress injury during preeclampsiaJ.Eur Rev Med Pharmacol Sci,2019,23(14):6026-6034.28 KAUSHAL JB,POPLI P,SANKHWAR P,et al.Sonic hedgehog protects endometrial hyperplasial cells against oxidative stress via suppressing mitochondrial fission protein dynamin-like GTPase(Drp1)J.Free Radic Biol Med,2018,129:582-599.29 YAO RQ,REN C,XIA ZF,et al.Organelle-specific autophagy in inflammatory diseases:A potential therapeutic target underlying the quality control of multiple organellesJ.Autophagy,2021,17(2):385-401.30 JIN X,WANG KH,WANG L,et al.RAB7 activity is required for the regulation of mitophagy in oocyte meiosis and oocyte quality control during ovarian agingJ.Autophagy,2022,18(3):643-660.31 LAN M,ZHANG Y,WAN X,et al.Melatonin ameliorates ochra-toxin A-induced oxidative stress and apoptosis in porcine oocytesJ.Environ Pollut,2020,256:113374.32 LIU MY,YIN Y,YE XY,et al.Resveratrol protects against age-associated infertility in miceJ.Hum Reprod,2013,28(3):707-717.33 ZHOU JL,XUE Z,HE HN,et al.Resveratrol delays postovulato-ry aging of mouse oocytes through activating mitophagyJ.Aging,2019,11(23):11504-11519.34 HUANG P,ZHOU Y,TANG WH,et al.Long-term treatment of Nicotinamide mononucleotide improved age-related diminished o-vary reserve through enhancing the mitophagy level of granulosa cells in miceJ.J Nutr Biochem,2022,101:108911.35 XU JH,SUN LW,HE MQ,et al.Resveratrol protects against Zearalenone-induced mitochondrial defects during porcine oocyte maturation via PINK1/parkin-mediated mitophagyJ.Toxins,2022,14(9):641.36 MA QY,BEAL JR,BHURKE A,et al.Extracellular vesicles se-creted by human uterine stromal cells regulate decidualization,an-giogenesis,and trophoblast differentiationJ.Proc Natl Acad Sci USA,2022,119(38):e2200252119.37 LI J,ZHANG