载脂蛋白E在阿尔茨海默病中的作用机制及靶向治疗策略研究进展.pdf

老年医学与保健 2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.424 Jia n g M,Cu i BW,Wu YL,et al.P2X7R o r c h est r a t es t h e pr ogr essio n o f mu r in e h epa t ic f ibr o sis by ma k in g a f eed ba c k l o o p f r o m ma c r o ph a ge t o h epa t ic st el l a t e c el l s J.To x ic o l Let t,2020,333：22-32.25 Do n g ZX,Zh u a n g Q,Nin g M,et al.Pa l mit ic a c id st imu l a t es NLRP3 in f l a mma so me a c t iv a t io n t h r o u gh TLR4-NF-kB sign a l pa t h w a y in h epa t ic st el l a t e c el l s J.An n Tr a n sl Med,2020,8(5):168.26 Fa n GQ,Li YF,Ch en JL,et al.DHA/AA a l l ev ia t es LPS-in-d u c ed Ku pf f er c el l s py r o pt o sis v ia GPR120 in t er a c t io n w it h NL-RP3 t o in h ibit in f l a mma so me c o mpl ex es a ssembl y J.Cel l Dea t h Dis,2021,12(1)：73.27 Fu c h s A,Sa mo v sk i D,Smit h GI,et al.Asso c ia t io n s a mo n g a d ipo se t issu e immu n o l o gy,in f l a mma t io n,ex o so mes a n d in sul in sen sit iv it y in Peo pl e w it h o besit y a n d n o n a l c o h o l ic f a t t y l iv er d isea sef J.Ga st r o en t er o l o gy,2021,161(3):968-981.el 2.28 Ly u K,Zh a n g Y,Zh a n g DY,et cd.A Membr a n e-Bo u n d d iac y l gl y c er o l spec ies in d u c es PKCe-Med ia t ed h epa t ic in su l in r e-sist a n c eJ.Cel l Met a b,2020,32(4)：654-664.e5.29 Xu ZJ,Sh i LM,Li DC,et al.Rea l a mbien t pa r t ic u l a t e ma t t er-in d u c ed l ipid met a bo l ism d iso r d er：Ro l es o f per o x iso me pr o l ix er a t o r s-a c t iv a t ed r ec ept o r a l ph a J.Ec o t o x ic o l En v ir o n Sa f,2022,231：113173.30 Gu r u B,Ta mr a k a r AK,Ma iiju l a SN,et al.No v el d u a l PPARa/y a go n ist s pr o t ec t a ga in st l iv er st ea t o sis a n d impr o v e in su l in sen sit iv it y w h il e a v o id in g sid e ef f ec t s J.Eu r J Ph a rma c o l,2022,935：175322.31 Ga st a l d el l i A,Sa ba t in i S,Ca r l i F,et al.PPAR-7-in d u c ed c h a n ges in v isc er a l f a t a n d a d ipo n ec t in l ev el s a r e a sso c ia t ed w it h impr o v emen t o f st ea t o h epa t it is in pa t ien t s w it h NASH J.Liver In t,2021,41(11)：2659-2670.32 Gr o bbee EJ,d e Jo n g VD,Sc h r iek s IC,et al.Impr o v emen t o f n o n-in v a siv e t est s o f l iv er st ea t o sis a n d f ibr o sis a s in d ic a t o r s f o r n o n-a l c o h o l ic f a t t y l iv er d isea se in t y pe 2 d ia bet es mel l it u s pat ien t s w it h el ev a t ed c a r d io v a sc u l a r r isk pr o f il e u sin g t h e PPAR-a/y a go n ist a l egl it a za r J.PLo S On e,2022,17(11)：e0277706.33 夏祖宇，黄夕夏，熊文坚，等.上海市某社区老年人非酒精 性脂肪性肝病患病率及危险因素分析J.老年医学与保 健，2021,27(5):987-993.(收稿日期：2023-04-11)(本文编辑：朱音)载脂蛋白E在阿尔茨海默病中的作用机制及靶向治疗策略研究 进展杨雪，詹逸瑁,裴建上海中医药大学附属龙华医院针灸科，上海200032关键词阿尔茨海默病;载脂蛋白E；作用机制;靶向治疗2011年美国国立老化研究院和阿尔茨海默病协会(Na t io n a l In st it u t e o n Agin g-Al zh eimer s Asso c ia t io n,NIA-AA)把阿尔茨海默病(Al zh eimer s d isea se,AD)分为 AD 临床前阶段、AD源性轻度认知障碍(mil d c o gn it iv e impa ir men t,MCI)及AD痴呆阶段三期m。近来，AD的发 病率、死亡率和致残率不断上升，但到目前为止，AD的 发病机制尚未明晰，一线疗法暂未取得较好效果。在65 岁以上人群中，MCI的患病率为15%16%，而每年约 有31%的MCI转换为AD5o因此，明确痴呆阶段前(临 床前阶段、AD源性MCI)的生理病理变化,寻找痴呆阶段 前后的过渡和关联，确定早期诊断的方法尤为关键。AD是多种因素共同作用的结果，其中遗传风险为 60%80%。在众多风险致病基因中，载脂蛋白E(a po U-po pr o t ein E,Apo E)是迟发性AD的最强风险基因，Apo Ee4 携带者的发病率明显高于其他等位基因0 O随着Apo Ee4 等位基因的携带数量增多，AD发生风险增高，与中性基因 基金项目：上海市科委重点科研项目(18401970500,22Y11922900)；上海市卫健委中医药传承创新发展三年行动计划ZY(2021-2023)-0209-10；海申康医院发展中心重大临床研究项目(SHDC2020CR3091B)通信作者：裴建，电子信箱：l o n gh u a a c u pa l iy u n.c o m 847 老年医学与保健 2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.4Apo Ee3相比，Apo Ee4杂合子风险高达4倍，纯合子更是 高达15倍，且平均发病年龄从84岁下降至68岁冋。但 Apo Ee4增加疾病风险的确切机制尚无定论，因此，明确 Apo E基因参与AD进展到痴呆阶段的病理过程，对于该病 的预防和治疗具有重要意义。本文以载脂蛋白E(a po l ipo pr o t ein E)”、阿尔茨海默 病(Al zh eimer s d isea se)、发病机制(pa t h o gen esis)、治 疗(t r ea t men t)n及其同义词作为关键词,检索了 Pu bMed、Med l in e、Web o f Sc ien c e、Co c h r a n e Libr a r y、CNKI 以及万 方数据库中近3年(2019年1月-2022年11月)国内外关 于Apo E在AD发病及靶向治疗中的应用,并揭示Apo E在 干预AD研究中的应用前景。1 ApoE在AD发病中的作用机制Apo E具有三个等位基因,编码同名蛋白，在中枢神经 系统(c en t r a l n er v o u s sy st em,CNS)中高度表达，是 CNS 的 主要载脂蛋白。在正常CNS中主要由神经胶质细胞分泌，其生理作用主要有抑制B-淀粉样蛋白(a my l o id p-pr o t ein,AB)的产生和聚集，促进摄取降解AP9，影响t a u病理进 展问，维持血脑屏障(bl o o d-br a in ba r r ier,BBB)生理功能，维持脂质稳态和抑制脑内炎症的发生问等。Apo E从 多个方向影响AD的病理病程，研究Apo E在AD发病中的 作用机制有助于尽早干预AD,延缓发病及病程进展。1.1 AD临床前阶段 临床前阶段可出现生物标记物变 化、神经元损伤及细微认知衰退。在70岁患者中,这一时 期可持续10年皿1。2011年NIA-AA又将AD临床前阶段 细分为3阶段，第一阶段仅有脑淀粉样病变,第二阶段存在 脑淀粉样病变和神经损伤，第三阶段在上述变化上出现轻 微认知功能损伤问。主观认知下降国际工作组主张，AD 临床前阶段出现的轻微认知功能损伤属主观认知下降(su bjec t c o gn it iv e d ec l in e,SCD)范畴，表现为自觉记忆力 减退，客观认知功能评价正常或未达到MCI诊断标准。临床前阶段脑脊液(c er ebr o spin a l f l u id,CSF)标记物 中可溶性A3最早发生变化，当CSF中AB42/40的比率转 换为正值时，t a u及突触功能障碍相关生物标记物急剧上 升,且随年龄增长而升高闵。而Apo E基因与临床前期出 现生物标记物变化及认知损伤密切相关。携带Apo Ee4等 位基因更易患SCD,同时增加AB在大脑中的阳性率以及 异常沉积血，降低携带者以延迟回忆为主的认知功能泗，促进SCD向MCI转换问。1.2 AD源性MCI MCI表现为记忆和执行功能障碍，是 介于正常认知和痴呆的中间状态。大多数患者保持稳定 的MCI或恢复正常，仅有小部分进展为痴呆，而Apo Ee4 与进展型MCI密切相关泗。Apo Ee4携带者的杏仁核区 域的脱氧葡萄糖代谢摄取纵向下降，海马体积萎缩，皮层 变薄,且与认知变化相关联3。与阴性患者相比，携带 Apo Ee4等位基因增加大脑中A0的聚集，CSF中A042水 平更低，具有更严重的记忆和认知障碍，且整体认知水平 下降更快。而AP的聚集进一步介导t a u蛋白病理产生，升 高CSF中t a u的水平期。可见Apo Es4通过诱导AB和 t a u病理的产生对MCI的进展产生影响，Apo E基因可能 是MCI进展为痴呆的关键致病因素。靶向Apo E基因治 疗有望延缓MCI进展，是未来进行相关治疗研究的可行 方向。1.3 AD痴呆阶段1.3.1 Apo E4影响A|3途径 A|3是AD主要病理标记蛋 白之一，Apo Ee4通过影响其生成、聚集、清除以及降解介 导AD的发病。Apo E干扰AP蛋白原纤维延长过程，有效 防止其生成，减少AP的产生和聚集如。而携带Apo Ee4 等位基因的细胞减少Apo E分泌旳，同时升高神经元中淀 粉样前体蛋白水平，增加AP产生泄，提示痴呆的发病可 能与Apo E影响AB代谢过程有关。此外，Apo E4加重A0 介导神经毒性作用。该亚型蛋白可通过低密度脂蛋白受 体相关蛋白1加剧AP相关病理，使细胞更容易受到其介 导的毒性影响，产生不可逆的神经细胞损伤勿。1.3.2 Apo E4促进t a u相关病理 Apo E4促进t a u蛋白及 磷酸化t a u(ph o sph o-t a u,p-t a u)病理产生，损伤大脑神经细 胞及突触，构成AD发病的核心机制之一。t a u正电子发射 计算机断层显像扫描结果显示，携带Apo Es4等位基因的 AD患者具有更突出的进行性t a u沉积，且携带者的内嗅皮 层和海马体t a u负荷更大旳。Apo E4通过驱动小胶质细 胞和星形胶质细胞分泌磷脂酰肌醇蛋白聚糖4与其结合,激活且加剧t a u介导的神经变性，去除携带相关等位基因 的星形胶质细胞可减少t a u诱导的神经变性、突触丢失和 p-t a u病理学劭跑。与此同时，E4亚型在神经元中的内 源性表达使它们更易受损,并通过硫酸肝素蛋白多糖依赖 机制以亚型依赖的方式向细胞外释放更多的p-t a u蛋白，使神经元钙失调并诱导细胞死亡卩“。总之，Apo E4可通 过多种方式促进t a u相关病理的产生，进而出现记忆力及 认知下降等相关改变。1.3.3 Apo E4损害BBB正常功能 BBB保护CNS免受 血液中有害物质及病原体的侵害。Apo E是BBB出现功 能障碍后自发稳定调节剂，其含量不足导致BBB修复受 损,将破坏CNS稳定，进而导致神经细胞受损。而Apo E4 蛋白可使BBB分解，破坏内环境的稳定。Apo E4激活脑毛 细血管周细胞，促进亲环素A蛋白表达，介导基质金属蛋 白酶9表达导致BBB紧密连接蛋白降解和星形胶质细胞 足底血管覆盖率降低，使Apo Ee4等位基因携带者海马体 和内侧颖叶BBB的分解。而BBB的分解造成血源性毒性 蛋白的渗漏，诱导神经元应激和功能障碍,从而使认知能 848 老年医学与保健 2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.4力下降az。减少ApoEe4的表达，增加CNS中Apo E的 含量有助于维持其功能，为CNS提供稳定的内环境。1.3.4 Apo E4破坏脂质稳态Apo E4破坏大脑中脂质稳 态，影响突触产生及损伤后的修复和神经元间信号的传 导，促进认知障碍以及记忆障碍的发生及进展。大脑脂质 内环境平衡尤其是胆固醇平衡的持续恶化与AD的病理生 理学之间存在着重要的关系。Apo E在星形胶质细胞和神 经元之间运输脂质和偶联代谢，维持神经元类脂的持续供 应，以便快速和动态地合成膜，从而确保有效的神经递质 释放和动作电位的传播。而Apo E4表现出较低的转运亲 和力，减少胆固醇从星形胶质细胞向神经元的转运，影响 神经递质释放、动作电位的传递和受损突触的修复,进 而导致进展性记忆认知下降，给患者和家属带来严重负 担。胆固醇平衡失调、有毒脂肪酸及不饱和脂肪酸的异常 积累破坏脑中脂质稳态，影响神经突触活动，对大脑造成 不可逆的损伤。Apo E4与三酰甘油强结合组成富含不饱 和三酰甘油的脂蛋白颗粒，降低星形胶质细胞清除有毒脂 肪酸的能力,减少其细胞外脂肪酸和脂蛋白的摄取，破 坏神经元集合的协调活性，导致神经元网络水平紊乱3o 此外，分选素可将多不饱和脂肪酸吸收和转化为内源性大 麻素,维持大脑中的神经保护基因表达。而Apo E4破坏分 选素受体,损害了神经元内源性大麻素的代谢和作用。有毒脂肪酸和不饱和脂肪酸的异常积累,加剧促炎信号,使细胞对神经元活动的反应减弱。1.3.5 Apo E4诱发神经炎症 神经炎症也是AD发病机 制中重要的一环。Apo E通过活化起始Cl q蛋白减弱补体 级联反应(c o mpl emen t c a sc a d e r ea c t io n,CCC)活性，抑制 大脑内炎症的发生问。而Apo Ee4等位基因中Apo E水平 下降，氧化类脂激活经典CCC途径,导致白细胞浸润脉络 丛，介导炎症的发生。Apo E4通过影响在大脑与炎症相关 的星形胶质细胞及小胶质细胞,诱导神经炎症的产生，对 神经细胞形成损伤。不同Apo E异构体作用于小胶质细胞 和星形胶质细胞调节神经炎症和神经毒性。Apo E2以神 经保护作用方式发挥作用。而Apo E4亚型特异性下调转 胶蛋白3,最终调节核因子-kB。通过影响组蛋白脱乙酰酶 活性,促使胶质细胞进入促炎状态，增加白细胞介素(in t erl eu k in,IL)-l p,肿瘤坏死因子-a和IL-6等炎性细胞因子 的表达，导致低度慢性炎症和过度激活的炎症反应39。2以ApoE为靶点的AD治疗措施2.1 AD临床前阶段及AD源性MCI Apo E基因与临床 前阶段及AD源性MCI的发病息息相关，在进行前期治疗 研究中是不可忽视的环节。一项Met a分析显示,生酮饮 食对不同Apo E基因型的MCI患者的疗效并不相同。与 未携带Apo Es4等位基因患者相比,生酮饮食改善携带者 认知功能具有延迟效应o此外,携带Apo Ee4等位基因 会加速二十二碳六烯酸(d o c o sa h ex a en o ic a c id,DHA)的氧 化，Ar el l a n es IC等发现需每次补充两克以上的DHA才 能保证大脑需求，但无法证明DHA是否能延缓认知功能 下降,需要更多的临床试验证明。以认知训练、身体活动 及健康饮食作为靶向Apo E治疗SCD的干预措施的临床 试验仍在进一步探索中网。靶向Apo E治疗临床前期及 MCI的研究仍处于初步阶段，但在疾病早期治疗仍是AD 的主要方向，因此，研究靶向Apo E治疗就显得尤为关键。2.2痴呆阶段 目前与Apo E相关药物研究中，临床开发 中只有2种被认为是治疗药物，但在临床前开发中共有18 种药物切。Apo Ee2等位基因的存在对发病具有保护作 用，与之相反，Apo Ee4是导致该病的关键基因，但至今为 止，尚不清楚Apo E4是有特殊毒性还仅是保护性低。据前 文回顾，Apo E4加剧A0与p-t a u相关病理，且与&2相比，e 4等位基因携带者大脑中Apo E含量降低。因此,Apo Ee4不仅具有更强的毒性,还缺乏保护性,可从这两方 面靶向治疗ADO目前可通过使用增加e 2等位基因表达、Apo E模拟肽、抗Apo E疗法等疗法增加Apo E保护性或降 低神经毒性。2.2.1 增强Apo E保护性 增强Apo Ee2的表达、降低 Apo Ee4表达或增加大脑中Apo E的含量是有效保护神经 元的良好措施。Ar o r a S等通过使用葡萄糖转运蛋白1 靶向脂质体递送Apo Es2编码质粒DNA,增加Apo Es2的 表达，有效治疗ADO早期给予Apo E模拟物CN-105治疗 可减少AP病理并挽救雄性APP/PS1/APOETR小鼠的记 忆缺陷45。此外,H引嗥化合物NC009-1及高密度脂蛋白模 拟肽e4F增加星形胶质细胞和小胶质细胞中的Apo E分泌 和脂化，减轻A0对正常细胞运输和Apo E功能的不利影 响，改善神经突触生长，实现神经保护和认知改善如O 2.2.2降低神经毒性通过靶向Apo Ee4疗法可以降低 大脑中AP及p-t a u的聚集、减轻炎症反应,从而减少其神 经毒性。免疫治疗中使用抗Apo E抗体HAE-S4可识别与 Apo E共同沉积在脑淀粉样血管病和实质淀粉样蛋白病理 学中的AB,减少具有神经毒性的AB沉积,同时能抑制皮 质中的反应性小胶质细胞、星形胶质细胞和促炎相关基 因。与此同时，脑室内注射Apo E的反义寡核昔酸、经 颅磁刺激技术可降低脑内Apo E4蛋白水平，促进自噬通 量，显著防止t a u病理和相关的神经变性，减少神经炎症,并保持突触密度4849o随着相关治疗研究进展,发现改 变饮食结构可预防和延缓AD的发病。予以膳食乳铁蛋白 补充剂可促进Apo E分泌和增加人腺昔三磷酸结合盒转运 体A1蛋白水平，使大脑中AP的降解增强軻。但上述研 究尚未有大规模临床试验，是否能通过靶向Apo E治疗AD 仍需要更多强有力的证据。在动物实验完善的基础上，可 849 老年医学与保健 2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.4有序开展临床试验以探究靶向Apo E治疗AD的可行性及 有效性。3总结和展望通过相关文献回顾，拓宽了对Apo E对AD发病机制 及影响的理解。多项研究发现Apo E通过影响A队t a u蛋 白、神经炎症、脂质稳态等多种方式对AD的发病产生影 响。在AD的临床前阶段，Apo E已经可以作为预测的遗 传标记物。在普通衰老人群中进行Apo E基因检测，发现 患病风险,及时预防干预，避免普通人群向MCI以及痴呆 进展。在未来，需要研究更多与Apo E相关的标记物，寻找 一种更简单、更方便也更让人群接受的方法。越来越多的证据表明靶向Apo E疗法具有较好前景，但目前为止，研究内容仍以基础实验为主。且在相关研究 中，更多的是Apo Ee4等位基因与痴呆期的研究。在临床 前阶段与AD源性MCI的作用机制及靶向治疗研究相对 较少,缺乏有效延缓AD发病及病程进展的方法。Apo Ee2 对AD发病的保护作用在该病的治疗中具有较大的研究潜 力，但相关研究尚缺乏有力的证据，深入研究s 2的保护机 制及与4的差异有助于进一步明确AD的治疗方向。完 善Apo E不同亚型功能的研究有助于进一步明确AD和 Apo E的关系，为治疗决策提供参考。参考文献1 Sper l in g RA,Aisen PS,Bec k et t LA,et al.To w a r d d ef in in g t h e pr ec l in ic a l st a ges o f Al zh eimer*s d isea se：r ec o mmen d a t io n s f r o m t h e Na t io n a l In st it u t e o n Agin g-Al zh eimer*s Asso c ia t io n w o r k gr o u ps o n d ia gn o st ic gu id el in es f o r Al zh eimer s d isea se J.Al zh eimer s Demen t,2011,7(3):280-292.2 Ren R,Qi J,Lin S,et al.Th e Ch in a Al zh eimer Repo r t 2022 J.Gen er a l Psy c h ia t r y,2022,35(1):el 00751.3 Fin k HA,Lin sk en s EJ,Ma c Do n a l d R,et al.Ben ef it s a n d h a r ms o f pr esc r ipt io n d r u gs a n d su ppl emen t s f o r t r ea t men t o f c l in ic a l Al zh 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