药物制剂的稳定性.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,P,o,w,e,r,B,a,r,中国专业,PPT,设计交流论坛,药剂学,第四章 药物制剂的稳定性及实验方法,第四章 药物制剂的稳定性,学习目标,掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,理解药物稳定性试验方法,了解制剂中化学降解的途径,第四章 药物制剂的稳定性,概述,制剂中药物的化学降解途径,影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,药物稳定性试验方法,药物制剂稳定性：药物制剂从,制备,到,使用,期间保持稳定的程度。,一、概述,安全、有效、质量可控,基本要求：,（一）研究药物制剂稳定性的意义,（二）研究药物制剂稳定性的任务,化学、物理、生物学,范围：,药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量,(,或效价）、色泽产生变化。,制剂的物理性能发生变化。如片剂崩解度、溶出速度的改变。,药物受微生物的污染，而使产品变质、腐败。,任务：,探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。,一、概述,（三）化学动力学,一、概述,有效期（,t,0.9,=0.1054/K),制剂中的药物降解,10%,所需的时间。,半衰期（,t,1/2,=0.693/K),制剂中的药物降解,50%,所需的时间。,注意区别！,水解反应,氧化反应,异构化反应,聚合反应,脱羧反应,二、制剂中药物的化学降解途径,水解反应,二、制剂中药物的化学降解途径,酯类药物,+,二、制剂中药物的化学降解途径,水解反应,例：盐酸普鲁卡因，乙酰水杨酸的水解,水解生成,对氨基苯甲酸,与,二乙胺基乙醇,，此分解产物无明显的麻醉作用。,二、制剂中药物的化学降解途径,水解反应,酰胺类药物,+,NH3,如氯霉素、青霉素类、头孢菌素类药物,二、制剂中药物的化学降解途径,苷类药物,水解反应,糖,苷元或次生苷,+,二、制剂中药物的化学降解途径,酚类药物,氧化反应,具有酚羟基，极易氧化，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。,左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。,肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。,二、制剂中药物的化学降解途径,氧化反应,烯醇类药物,如维生素,C,二、制剂中药物的化学降解途径,其它类药物,氧化反应,芳胺类如磺胺嘧啶钠。,吡唑酮类如氨基比林、安乃近。,噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。,二、制剂中药物的化学降解途径,异构化反应,药物,异构体（,活性变小或消失,）,立体化学构型改变,例：,差向异构化,毛果云香碱 异毛果云香碱（活性低）,OH,-,二、制剂中药物的化学降解途径,聚合反应,两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子,。,例：,氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的,-,内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。,二、制剂中药物的化学降解途径,脱羧反应,盐酸普鲁卡因注射液变黄？,普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，,三、药物制剂稳定性的影响因素,及稳定化方法,影响药物制剂稳定性的,处方,因素及解决方法,影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法,药物制剂稳定化的其他方法,影响药物制剂稳定性的,处方,因素及解决方法,pH,溶剂,易水解的药物，可选择非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等以提高其稳定性,表面活性剂,辅料,离子强度的影响,lgk=lgk,o,+1.02Z,A,Z,B,pH,酯类、酰胺类药物的水解常受,H,+,与,OH,催化水解，又称专属酸碱催化或特殊酸碱催化。药物的氧化反应也受溶液的,pH,影响。,pH,较低时主要是,H,+,催化，,pH,较高时主要是,OH,催化，,pH,中等时为,H,+,与,OH,共同催化或与,pH,无关。,pH,硫酸阿托品水溶液最稳定,pH,为,3.7,，硫酸阿托品注射液的,pH,中国药典,1995,年版规定,3.55.5,，实际生产控制在,4.04.5,。,本品,t,0.9,与,pH,关系：,（,20,）,pH 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0,t,0.9,/d 2800 900 280 90 28,例：,lgk,pH,速度图,pH,某些药物的,pH-,速度图呈,S,型，如乙酰水杨酸水解,pH-,速度图，盐酸普鲁卡因,pH,速度图有一部分呈,S,型,37,C,普鲁卡因,pH-,速度图,lgk,pH,pH,调节剂常用的是,盐酸,与,氢氧化钠,。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与,药物本身相同的酸和碱,，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节,pH,值。,此外，为了保持药液的,pH,不变，常用,磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统,来调节，但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。,pH,pH,pH,调节要同时考虑,稳定性,、,溶解度,和,疗效,三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。一些药物最稳定的,pH,见下表。,pH,药物,最稳定,pH,药物,最稳定,pH,盐酸丁卡因,盐酸可卡因,溴本辛,溴化内胺太林,三磷酸腺苷,对羟基苯甲酸甲酯,对羟基苯甲酸乙酯,对羟基苯甲酸丙酯,乙酰水杨酸,头孢噻吩钠,甲氧苯青霉素,3.8,3.54.0,3.38,3.3,9.0,4.0,4.05.0,4.05.0,2.5,3.08.0,6.57.0,苯氧乙基青霉素,毛果芸香碱,氯氮,氯洁霉素,地西泮,氢氯噻嗪,维生素,B,1,吗啡,维生素,C,对乙酰氨基酚,（扑热息痛）,6,5.12,2.03.5,4.0,5.0,2.5,2.0,4.0,6.06.5,5.07.0,影响药物制剂稳定性的,外界,因素及解决方法,温度,光线,空气,金属离子,湿度与水分,包装材料,防止光、热、水汽和空气等因素的影响,避免包装材料与药物制剂间的相互作用,药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。,有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,温度,措施：,光线,有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解,(photodegradation),，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。,药物结构与光敏感性有一定关系，酚类和分子中有双键等的药物，对光比较敏感。,光线,硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品,2%,的水溶液用,100,C,或,115,C,灭菌,20,分钟，都很稳定，但对光极为敏感，临床上用,5%,的葡萄糖配制成,0.05%,的硝普钠溶液静脉滴注，在阳光下照射,10,分钟就分解,13.5%,，颜色也开始变化，同时,pH,下降。室内光线条件下，本品半衰期为,4,小时。,例：,光线,光敏感的药物制剂在制备及贮存中应避光,在处方中加入抗氧剂,在包衣材料中加入遮光剂,使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光,措施：,空气,通入惰性气体以置换其中的氧,固体药物制剂可采用真空包装,加入抗氧剂也是经常使用的方法,抗氧剂协同剂,措施：,金属离子,使用纯度较高的辅料，避免金属器具,加入金属鳌合剂,措施：,湿度与水分的影响,控制生产环境的相对湿度及物料的干燥程度,采用密封性能好的包装材料,控制储存环境的相对湿度,措施：,药物制剂稳定化的其他方法,改进药物剂型或生产工艺,制成难溶性盐,四、药物稳定性试验方法,药物稳定性试验的基本要求,稳定性试验方法,稳定性试验包括,用于进行稳定性实验的原料药供试品及药物制剂供试品。,供试品的质量标准,所用供试品的包装,采用的药物分析与有关物质的检查方法,药物稳定性试验的,基本要求,影响因素试验,：用一批原料药进行,加速试验,：用三批供试品进行,长期试验,：用三批供试品进行,稳定性试验,影响因素试验,加速试验,长期试验,高温试验,高湿度试验,强光照射试验,稳定性试验方法,高温试验,供试品开口置适宜的洁净容器中，,60,C,温度下放置,10,天，于第,5,、,10,天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降,5%,）则在,40,C,条件下同法进行试验。若,60,C,无明显变化，不再进行,40,C,试验。,稳定性试验方法,稳定性试验方法,高湿度试验,供试品开口置恒湿密闭容器中，在,25,C,分别于相对湿度（,90,5,）,%,条件下放置,10,天，于第,5,、,10,天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重,5%,以上，则在相对湿度,75%,5%,条件下，同法进行试验；若吸湿增重,5%,以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。,稳定性试验方法,强光照射试验,供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为,5000,500 Lx,的条件下放置,10,天（总照度量为,120,万,Lxh,），于,5,、,10,天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（,200whr/m,2,）。,加速试验,原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度,40,2,，相对湿度,75%,5%,的条件下放置,6,个月。,稳定性试验方法,长期试验,原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度,25,2,C,，相对湿度,60,10%,的条件下放置,12,个月。每,3,个月取样一次，分别于,0,、,3,、,6,、,9,、,12,个月，按稳定性重点考察项目进行检测。,12,个月以后，仍需继续考察，分别于,18,、,24,、,36,个月取样进行检测。将结果与,0,月比较以确定药品的有效期。,稳定性试验方法,稳定性重点考察项目,剂型,稳定性重点考察项目,原料药,性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目,片剂,性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度,胶囊剂,性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀,注射剂,性状、含量、,pH,值、可见异物、有关物质，应考察无菌,栓剂,性状、含量、融变时限、有关物质,软膏剂,性状、均匀性、含量、粒度、有关物质,乳膏剂,性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象,稳定性重点考察项目,剂型,稳定性重点考察项目,糊剂,性状、均匀性、含量、粒度、有关物质,凝胶剂,性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检查分层现象,眼用制剂,如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、,pH,值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度,丸剂,性状、含量、有关物质，溶散时限,糖浆剂,性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、,pH,值,口服溶液剂,性状、含量、色泽、澄清度、有关物质,口服乳剂,性状、含量、检查有无分层、有关物质,稳定性重点考察项目,剂型,稳定性重点考察项目,口服混悬剂,性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性,散剂,性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度,气雾剂,泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布,粉雾剂,排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布,喷雾剂,每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布,颗粒剂,性状、含量、粒度、有关物质、溶化性,稳定性重点考察项目,剂型,稳定性重点考察项目,贴剂,（透皮贴剂）,性状、含量、有关物质、释放度、黏附力,冲洗剂、洗剂、灌肠剂,性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度,涂剂、涂膜剂、搽剂,性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性,耳用制剂,性状、含量、有关物质；耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查,鼻用制剂,性状、,pH,值、含量、有关物质；鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查,本章重点提要：,影响药物制剂稳定性的因素,pH,温度,溶剂 光线,处方因素 表面活性剂 外界因素 空气（氧）,辅料 金属离子的影响,离子强度的影响,湿度和水分,包装材料,药物稳定性试验方法,影响因素试验,加速试验,长期试验,制剂中药物的化学降解,酯类药物 酚类药物,水解反应 酰胺类药物 氧化反应 烯醇类药物,苷类药物 芳胺等,异构化反应,其他反应 聚合反应,脱羧反应,The End,