MM诊疗进展.ppt

*首都医科大学附属北京朝阳医院首都医科大学附属北京朝阳医院北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心李李 燕燕 郴郴*WHO诊断标准诊断标准主要标准：主要标准：1.血清血清M蛋白蛋白30g/L，尿轻链，尿轻链1.0g/24h2.骨髓浆细胞骨髓浆细胞30，或活检或活检证实为浆证实为浆细细胞瘤胞瘤*WHO诊断标准诊断标准次要标准：次要标准：1.存在存在M成分但低于主要标准成分但低于主要标准2.骨髓浆细胞骨髓浆细胞10%-30%3.溶骨性损害溶骨性损害4.正常正常Ig下降下降50%*SMM诊断标准诊断标准1.M蛋白达到骨髓瘤标准蛋白达到骨髓瘤标准2.骨髓克隆性浆细胞骨髓克隆性浆细胞10%3.无相关器官、组织损害或无相关器官、组织损害或MM相关相关症状症状*Durie和和Salmon的分期标准的分期标准分期分期分期标准分期标准期期血红蛋白血红蛋白100g/L血血清钙正常清钙正常无骨质破坏无骨质破坏IgG50g/L，IgA30g/L，尿轻，尿轻4g/24h期期介于介于期期-期期之间之间期期血红蛋白血红蛋白70g/L，IgA50g/L，尿轻链，尿轻链12g/24hA组：组：sCr10%，或活检或活检证实为浆细胞瘤证实为浆细胞瘤2.下列和一项骨髓瘤确定性事件：下列和一项骨髓瘤确定性事件：A.可归因于浆细胞增生的靶器官损害：可归因于浆细胞增生的靶器官损害：高钙血症高钙血症肾功能不全，肾功能不全，CCR177 mol/L贫血贫血溶骨性损害溶骨性损害B.下列任何一项异常：下列任何一项异常：BM浆细胞浆细胞 60%FLC比值比值100MRI证实骨破坏证实骨破坏1处处MM的R-ISS分期系统IMWG2014ISS分期下的OS曲线PR.Greipp,et al.International Staging System for Multiple Myeloma.JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY.2005,23(15):3412-3420.R-ISS分期下的预后曲线IMWG2014*Acta Haematol.2011;126(3):163-168.分级分级描描述述GFRml/min/1.73m21肾损伤伴肾损伤伴GFR正常或升高正常或升高902肾损伤伴肾损伤伴GFR轻度降低轻度降低60-893GFR中度降低中度降低30-594GFR重度降低重度降低15-295肾衰肾衰15或透析或透析分级5：终末期肾病分级4：前终末期肾病GFR：肾小球滤过率GFR(ml/min/1.73m2)=186(Sc)-1.154(年龄)-0.203(0.742女性)*MaleFemaleEur J Haematol,1994,53:207-212.*何时开始治疗何时开始治疗MGUSSMMMMBM浆细胞比例60%FLC比值100MRI证实骨破坏范围1处*如何开始如何开始MM的初始治疗的初始治疗*TreatmentsequenceInductionConsolidationFront line treatmentPost consolidationMaintenanceRescueRelapsedOLDVADDEXSCTNothingPrednisoneThalidomideFew optionsNEWThal/DexRev/DexCyclo/vel/dexVDRev/VelVTDSCTVD/VRDMPT?VMP?NothingThalidomide?Bortezomib?Lenalidomide?BortezomibLenalidomideThalidomideCarlfilzomibPomalidamideElotuzumabHDACBendamustine常用一线化疗方案比较Cavo M,et al.Blood.2011 Jun 9;117(23):6063-6073Stewart AK et al.blood.2009,114(27);5436-5443*硼替佐米为主诱导硼替佐米为主诱导+ASCT可以获得更深缓可以获得更深缓解解*硼替佐米为主方案治疗非移植硼替佐米为主方案治疗非移植患者患者获得更深缓解获得更深缓解CR/nCR（%）硼替佐米方案沙利度胺方案来那度胺方案不同新药为基础的治疗方案的CR/nCR率1.Mateos MV,et al.J Clin Oncol.2010;28(13):2259-2266.2.San Miguel JF,et al.N Engl J Med.2008;359(9):906-917.3.Palumbo et al.ASH 2012(Abstract 200),oral presentation.4.Mateos MV,et al.Blood.2012;120(13):2581-2588.5.Rajkumar SV,et al.J Clin Oncol.2008;26:21712177.6.Morgan GJ,et al.Blood 2011;118:12311238.7.Palumbo A,et al.Blood 2008;112:31073114.8.Palumbo A,et al.N Engl J Med.2012 May 10;366(19):1759-69*EngelhardtM,etal.Haematologica.2014;99(2):232-42.*硼替佐米的剂量效应曲线硼替佐米的剂量效应曲线OSJagannathS,etal.Blood2007;110:11ASH2007,abstract#2717Updated survival analysis of CREST*累积剂量达标仍可获得累积剂量达标仍可获得最佳疗效最佳疗效VISTA亚组的分析结果Maria-VictoriaMateos,etal.Blood2013122:1968界标时间点开始的中位OS60.4个月50.3个月天HR 0.533；P0.0001（似然比检验）1.000.750.500.2500250500750100012501500175020002250硼替佐米累积剂量39 mg/m239 mg/m2HR 0.709;P0.0356（时序检验）MP 41.0个月OS*合并肾功能损害的初治患者合并肾功能损害的初治患者*主要一线药物主要一线药物MM肾损伤逆转肾损伤逆转的比较的比较肾功改善（部分改善）的中位时间（月）肾功改善（部分改善）的患者比例患者比例（%）*P=0.011*P=0.028*DimopoulosMA,etal.leukemia2013;27;423-429*硼替佐米不良事件的管理硼替佐米不良事件的管理*硼替佐米硼替佐米3/4级的级的PN发生率发生率Harousseau JL,et al.Haematologica.2006;91(11):1498-505.Jagannath S,et al.Br J Haematol.2005;129(6):776-83.San Miguel JF,et al.N Engl J Med.2008;359(9):906-17.总PN,2/W总PN,1/W3/4级PN,2/W3/4级PN,1/W*新药时代是否需要新药时代是否需要ASCTl402 patients(younger than 65 years)randomized from 62 centerslPatients:Symptomatic disease,organ damage,measurable disease 新药是否可以取代移植Rd*four 28-day coursesMPRsix 28-day coursesMEL200two coursesNOMAINTENANCEMAINTENANCE28-day courses until relapseR:10 mg/day,days 1-21RANDOMIZATIONPalumbo,etalASH2011RANDOMIZATION*ASCT的时机的时机*巩固和维持治疗巩固和维持治疗1.维持治疗强于不维持维持治疗强于不维持2.何种药物维持、怎么维持、维何种药物维持、怎么维持、维持时间均不清楚持时间均不清楚3.未达到未达到VGPR以上疗效，或存以上疗效，或存在高危预后者需在高危预后者需要巩固治疗要巩固治疗4.巩固治疗的方案、疗程尚不明巩固治疗的方案、疗程尚不明确确*MM是否需要分层治疗是否需要分层治疗Multiple Myeloma:Risk CategoriesKumar SK,et al.Mayo Clin Proc.2009;84:1095-1110.Fonseca R,et al.Leukemia.2009;23:2210-21.Kyle RA,et al.Clin Lymphoma Myeloma.2009;9:278-288.Munshi N,et al.Blood.2011;117:4696-4700.Risk FactorsStandard Risk(Expected OS:6-7 Yrs)High Risk(Expected OS:2-3 Yrs)FISHt(11;14)t(6;14)HyperdiploidyDel(17p)Del(1p)Gain(1q)t(4;14)*t(14;16)Hypodiploidy2-M*Low(3.5 mg/L)High(5.5 mg/L)Isotype-IgAGene expression profileGood riskHigh risk*Patients with t(4;14),2-M ULN and 2-M 5.5 may indicate worse prognosis.Prognosis is worse when associated with high 2-M and anemia.t(11;14)may be associated with plasma cell leukemia.IMWG2014*复发复发MM的再治疗的再治疗*MM治疗焦点的转移治疗焦点的转移1.提高生活质量提高生活质量2.延长生存延长生存3.有效诱导、长期维持有效诱导、长期维持4.关注首次复发，关注再治疗，关注首次复发，关注再治疗，延长延长PFS2获获得得CR后复后复发发，即符合以下任一，即符合以下任一项项：1)免疫固定免疫固定电电泳或常泳或常规电规电泳泳检查检查血血/尿尿M蛋白再次出蛋白再次出现现2)骨髓骨髓浆细浆细胞比例胞比例5%3)出出现现疾病疾病进进展的任何其他指征（新展的任何其他指征（新发浆细发浆细胞瘤、溶胞瘤、溶骨性病灶或高骨性病灶或高钙钙血症）血症）AntonioPalumbo,etal.JClinOncol,2013.48.7934.IMWG关于复发的定义获获得最大得最大缓缓解后以下任一解后以下任一项项比基比基线值线值升高升高25%：1)血清血清M蛋白升高，且升高的蛋白升高，且升高的绝对值绝对值5g/L2)24h尿尿M蛋白升高，且升高的蛋白升高，且升高的绝对值绝对值200mg/24h3)如如M蛋白无法蛋白无法检测检测，则则FLC的差的差值值升高，且增加的升高，且增加的绝对值绝对值必必须须10mg/dl4)骨髓骨髓浆细浆细胞比例升高，且胞比例升高，且绝对值绝对值10%5)现现存骨病存骨病变变或或软组织浆细软组织浆细胞瘤增大，或出胞瘤增大，或出现现新的溶骨性病新的溶骨性病变变或或软组织浆细软组织浆细胞瘤胞瘤6)出出现仅现仅与与浆细浆细胞异常增殖有关的高胞异常增殖有关的高钙钙血症血症IMWG关于进展的定义AntonioPalumbo,etal.JClinOncol,2013.48.7934.IMWG2014版共版共识识增加增加M蛋白蛋白显显著快速上升亦著快速上升亦为为需要治需要治疗疗的复的复发发，即符合以下任一，即符合以下任一项项：1)2个月内个月内M蛋白翻倍，蛋白翻倍，连续连续两次血清两次血清M蛋白升高的蛋白升高的绝对值绝对值10g/L2)2个月内个月内M蛋白翻倍，蛋白翻倍，连续连续两次尿两次尿M蛋白升高的蛋白升高的绝对值绝对值500mg/24hIMWG关于快速复发的定义AntonioPalumbo,etal.JClinOncol2013.48.7934.*复发复发/进展后治疗的时机进展后治疗的时机缓慢，无症状复发 快速，症状性复发o惰性、缓慢的生化学 复发/进展o无靶器官损害 Wait and Seeo显著的生化学复发/进展o具有侵袭性的临床行为oHB下降o不能解释的严重的临床 症状Immediate Treatment挑战：确定正确的开始治疗时间复发MM的治疗策略患者特点患者特点疾病特点疾病特点既往治既往治疗疗特点特点年年龄龄年年轻轻患者推荐患者推荐ASCT预预后后良好良好重复原重复原诱导诱导方方案案缓缓解深度及解深度及PFS满满意，患者耐意，患者耐受性良好受性良好再治再治疗疗周周围围神神经经炎炎Borsc.及周方案及周方案或避免使用或避免使用Bor和和Thal症状性症状性的或快的或快速速进进展展更更换换方案方案或使用新或使用新药药疗疗效不效不满满意意更更换换方案方案轻链轻链所所致致肾损肾损害害BorLen-剂剂量校正量校正Poma高危高危细细胞胞遗传遗传学学预预后后推荐含推荐含Bor的的方案方案所有常用方案所有常用方案均已使用均已使用DECPDT-PACE临临床床试验试验Ludwig H,et al.Leukemia.2014;28:981-992.*诱导治疗后短期缓解即诱导治疗后短期缓解即复发复发/进展应换用其他新药进展应换用其他新药HrusovskyI,etal.Oncology.2010;79:247-54.SoodR,etal.AmJHematol.2009;84:657-60.Wolfetal.ClinicalAdvancesinHematology&OncologyVolume6,Issue10October2008.*6个月内复发的个月内复发的MM患者再治疗疗效患者再治疗疗效试验及设计患者（N）Bor再治疗ORR（%）TFI 6个月Hrusovsky等回顾性分析6038Sood et al.开放标签，单组3233*Wolf et al多中心病例系列2233 ORR在33-38%之间*短期缓解后首次复发应换其他新药短期缓解后首次复发应换其他新药IMWG指南（不适合HDT和ASCT）如果短期缓解后复发（缓解持续时间小于该方案的中位PFS），应换用新的治疗方案欧洲专家观点短期缓解复发的患者（TFI1年），应换用其他新药的方案PalumboA,etal.Leukemia.2009;23(10):1716-30.LudwigH,etal.Oncologist.2012;17(5):592-606.长期缓解后首次复发换方案还是再治疗？*Bor再治疗疗效再治疗疗效受初始治疗缓解质量的影响受初始治疗缓解质量的影响ConnerT,etal.Blood2006;108abstract3531.Maria.T.Petruccietal.BritishJournalofHaematology,2013,160,649659初始硼替佐米治疗 硼替佐米再治疗VGPR(n=2)VGPR(n=16)PR(n=5)PR(n=9)VGPR(n=1)PR(n=22)PR(n=4)PR(n=17)VGPR(n=1)PR(n=24)PR(n=2)PR(n=21)ORR 44%ORR 23%ORR 13%初始沙利度胺治疗(n=24)ORR 33%既往接受移植(n=24)ORR 42%ORR 13-44%*复发复发/进展伴随合并症进展伴随合并症*既往既往PN不影响不影响Len的疗效的疗效中位进展时间中位进展时间Len+Dex n中位中位TTPP值值患者既往有患者既往有PN7014.8个月个月0.6488患者既往无患者既往无PN28312.3个月个月Delforge M,et al.Lenalidomide plus Dexamethasone Has Similar Tolerability and Efficacy In Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Patients with or without History of Neuropathy.Blood.2009;114(22):1490 abstract 3873&poster presentation.2.Celgene Data on File既往神经病变史严重度1级2级3级时间（月）发生率（/100人-月）5.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50.0036912151821中位生存期中位生存期Len+Dexn中位中位OSP值值患者既有患者既有PN70未达到未达到0.7848患者既往无患者既往无PN28330.6个月个月IMWG指南对于复发时伴有PN的患者，应避免使用有潜在神经毒性的药物，如硼替佐米或沙利度胺欧洲专家观点在出现过PN的情况下，再使用有潜在神经毒性的药物应非常谨慎虽然可以通过剂量调整、改变给药方式和给药时间等方法减少PN，但理想方式是使用无神经毒性的方案，如以Len为基础的方案*指南推荐复发伴有指南推荐复发伴有PN应应 使用含使用含Len的方案的方案LudwigH,etal.Leukemia2013.293LudwigH,etal.Oncologist.2012;17(5):592-606*主要一线药物逆转主要一线药物逆转MM肾损伤的比较肾损伤的比较肾功改善（部分改善）的中位时间（月）肾功改善（部分改善）的患者比例患者比例（%）*P=0.011*P=0.028*Dimopoulos MA,et al.leukemia 2013;27;423-429*我们真的需要我们真的需要CR么么