阿奇霉素分散片处方设计及质量研究.doc

目 录
一、前言..............................................................................................................................4
1.1 抗生素概述..................................................................................................................4
1.1.1 抗生素的发现.................................................................................................. ....... 4
1.1.2 抗生素的发展........................................................................................................ 4
1.2.阿奇霉素概述............................................ ........................................................ ........ 6
1.2分散片的优缺点............................................................................................................7
1.2.1 阿奇霉素的发现及发展.......................................................................................... 8
1.2.2 阿奇霉素的相关剂型...............................................................................................9
1.3、分散片简介............................................................................................................... 10
1.3.1 分散片的定义及发展............................................................................................ 10
1.3.2分散片的优缺点.......................................................................................... ........... 10
1.3.3 工艺设计的要求及注意点.................................................................................... 11
二、 阿奇霉素的理化性质及合成.................................................................................. 11
2.1. 阿奇霉素的理化性质.............................................................................................. 11
2.2. 阿奇霉素的合成...................................................................................................... 12
2.2.1仪器..........................................................................................................................12
2.2.2药品...........................................................................................................................12
2.2.3制备过程.................................................................................................................. 12
三、阿奇霉素分散片的处方设计方案和质量研究........................................................ 13
3.1 实验仪器................................................................................................................... 13
3.2 实验药品................................................................................................................... 13
3.3 处方设计................................................................................................................... 14
3.4 阿奇霉素分散片的制备........................................................................................... 14
3.5 相关辅料的选择…………………………………………………………………... 14
3.5.1润滑剂的选择. ....................................................................................................... 15
3.5.2稀释剂的选择......................................................................................................... 15
3.5.3矫味剂的选择.......................................................................................................... 16
3.6 分散片的检查........................................................................................................... 16
3.6.1外观检查.................................................................................................................. 16
3.6.2重量差异限度的检查.............................................................................................. 16
3.6.3硬度检查.................................................................................................................. 17
3.6.4溶出度检测.............................................................................................................. 17
3.6.5脆碎度检查.............................................................................................................. 19
3.6.6崩解时限检查.......................................................................................................... 20
四、结论............................................................................................................................21
参考文献...........................................................................................................................22
致 谢.............................................................................................................................24

阿奇霉素分散片的处方设计和质量研究

[摘 要] 阿奇霉素是一种常用的大环内酯类抗生素，本文以红霉素为原料经贝克曼（Beck- man）重排反应、还原、水解、N-甲基化还原反应制得到备大环内酯类药物阿奇霉素。采用湿法制粒压片法制备阿奇霉素分散片，并进行了阿奇霉素分散片的处方设计和质量研究，主要通过控制变量法来对阿奇霉素的种类、用量以及配伍组合进行研究探讨，从而得出最适宜的处方为：主药：32.5g、PVPP（交联羟甲基吡咯烷酮）6g、CCNA（交联羧甲基纤维素）6g、CMS-Na（羧甲基淀粉钠）1.5g、MCC（羟甲基纤维素）15g，各种崩解剂的混合使用。这样所得的阿奇霉素分散片的外观光洁美观、硬度检查、崩解时限等指标最好。
[关键词]阿奇霉素 分散片 处方设计 质量研究

Azithromycin Dispersible Tablets prescription design and quality research
Song Xuemei
0901 chemical pharmaceutical

Abstract:Azithromycin is a commonly used macrolide antibiotics, taking erythromycin as raw material by Backman ( Beck - man ) rearrangement reaction, reduction, hydrolysis, N methylation reaction has been preparing macrolides azithromycin. The use of wet granulation tabletting preparation of Azithromycin Dispersible Tablets, and for Azithromycin Dispersible Tablets prescription design and quality research, mainly through the control variables of azithromycin species, dosage and combination of study, thus obtains the optimum prescription is: the main drugs: 32.5g, PVPP ( a cross-linked hydroxyalkyl methyl pyrrolidone ) 6G, CCNA ( cross-linked carboxymethyl cellulose ) 6G, CMS-Na ( sodium carboxymethyl starch ), MCC 1.5g ( carboxymethyl cellulose ) 15g, various disintegrants mixed use. Such income of azithromycin dispersible tablet hardness inspection, the appearance is smooth and beautiful, disintegration index best.
Key words:Azithromycin disperible tables Prescription design quality of design

一、前言
1.1 抗生素概述
20世纪20年代末青霉素的发现，开辟了抗生素化疗的新时代，许多感染性疾病从此得到了有效控制。随后，各种抗生素的研制、开发与利用得到迅速发展。 就其发展历程来说，抗生素的开发研究以及生产可分为天然抗生素、半合成抗生素和药理活性物质三个发展阶段。
最初认为，抗生素是在微生物的代谢过程中产生，在低浓度下就能抑制他种微生物的生长活动，甚至杀死这些微生物的一种特殊的化学物质[1]。 随着抗生素的迅速发展，这一定义很快就突破了：在来源上，已不局限于微生物，它不仅包括高等动植物产生的代谢产物，也包括用化学方法全合成或半合成的化合物。同时，在性能上，抗生素已从抗菌发展到抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫等物质的范畴。
1.1.1 抗生素的发现
很早以前，人们就发现某些微生物对另外一些微生物的生长繁殖具有抑制作用，人们把这种现象称为抗生。随着科学的发展，人们终于揭示出抗生现象的本质，从某些微生物体内找到了具有抗生作用的物质，并把这种物质称为抗生素，如青霉菌产生的青霉素，灰色链丝菌产生的链霉素都有明显的抗菌作用。所以人们把由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质称为抗生素。
由于最初发现的一些抗生素主要对细菌有杀灭作用，所以一度将抗生素称为抗菌素。但是随着抗生素的不断发展，陆续出现了抗病毒、抗衣原体、抗支原体，甚至抗肿瘤的抗生素也纷纷发现并用于临床，显然称为抗菌素就不妥，还是称为抗生素更符合实际了。抗肿瘤抗生素的出现，说明微生物产生的化学物质除了原先所说的抑制或杀灭某些病原微生物的作用之外，还具有抑制癌细胞的增殖或代谢的作用，因此现代抗生素的定义应当为：由某些微生物产生的化学物质，能抑制微生物和其他细胞增殖的物质叫做抗生素[2]。
1.1.2 抗生素的发展
纵观抗生素的发展史，抗生素的研究、生产大体可分三个发展阶段：
（1）天然抗生素的发展阶段
1928 年，英国科学家A lexander Fleming (1881-1955) 偶然发现了青霉素。
1938 年，Chain 和Florey 等科学家又成功地从点青霉( penicilli um nat ure) 的培养液中分离制得青霉素。40年代初期，随着培养方法的改良，青霉素的生产成本大幅度下降，从而很快开始了大规模的工业化生产， 产量迅速增加[2] 。 由于青霉素的发现，挽救了无数感染性病人的生命，被当时的人们誉为黄色的魔物，科学家Fleming、Florey 和Chain 因此同时获得了1945 年诺贝尔医学生理奖。 之后，一系列新抗生素如链霉素(1945) 、氯霉素(1947) 、金霉素(1948) 、新霉素(1949) 、土霉素(1950) 、红霉素(1952) 等相继被发现 ，对如肠伤寒、斑疹伤寒及赤痢等有特效。 随着抗生素的广泛应用，细菌对抗生素的耐药性问题也日益引起人们的关注。 例如青霉素G开始使用时只有8 %葡萄球菌对它有耐药性，而到了1962 年，耐药的葡萄球菌增加到70 %，呈现逐年上升的趋势[3] 。 因此，对抗生素的结构改造及其衍生物的研究显得日益重要。
（2）半合成抗生素的发展阶段
1958 年，发现了青霉素的活性母核6-氨基青霉烷酸(6- APA) ，并通过6-APA 的酰化反应合成了一系列新的青霉素。 随后，对头孢菌素C 结构进行改造研究，分离出母核7 -氨基头孢霉烷酸(T-ACA)。 目前，大多数半合成头孢菌素均为母核7-ACA 中的7 位氨基酸及3 位乙酰甲基进行化学改造制得的衍生物。1960年，通过对四环类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酰抗生素、利福平类抗生素等相继进行化学改造，获得了大量具有抗菌谱广、抗菌活力强、稳定、毒性小、易吸收等优点的半合成抗生素。 目前，半合成青霉素和半合成头孢菌素品种已不下70 个，其产量和销售额占据着抗生素的大半壁江山。
（3） 药理活性物质的发展阶段
80 年代后，又出现了抗生素发展的第三个高峰，这一时期发现的新抗生素的特点是酶抑制剂、免疫调节剂、抗肿瘤活性物质、杀虫剂等药理活性物质占有相当大的比例。 下面列举一些临床上主要的药理活性物质分类统计表(表1)。

表1 微生物产生的药理活性物质分类统计表
种类
药理
活性
产 生 菌 种 类
细菌
霉菌
放线菌
其他
总计
抗炎症
5
27
46
0
78
免疫调节
8
32
75
0
115
抗神经疾病
1
43
26
0
70
抗胶原病
2
0
6
0
8
抗血凝
9
20
17
1
47
降血压
1
13
27
0
41
血管扩张
1
28
39
0
68
降胆固醇
2
93
5
5
105
抗过氧化
8
4
33
0
45
胃激素
0
5
4
0
9
性激素
2
4
10
0
16
抗分解代谢
0
12
42
1
55
合计
39
281
330
7
657

1992年在中国抗生素杂志社举办的“抗生素之友”会上，我国一些学者甚至建议把抗生素和生物药物素统称微生物药物。这些表明，抗生素研究的领域，已不单纯局限于“抗菌”抗生素，抗生素研究进入一个开发微生物产生的有实用价值的生理活性物质的新阶段。
至此，抗生素的历史暂可划上一个逗号，但其历史还远未结束。寻找新抗生素的工作还在继续进行，每年都能看到介绍一些新的化合物。这些状况犹如细菌和微生物学家之间的赛跑。细菌不断地产生对那些常用抗生素有抗药性的突变菌株，而微生物学家则百折不挠地寻找细菌还没来得及形成抗药性的新化合物[4]。新的抗生素的发现是无止境的，在人类医疗需要和相关学科技术不断发展等因素的推动下，相信将会开发和生产出更多理想的抗生素，为人类的健康事业服务。
1.2.阿奇霉素概述
1.2.1 阿奇霉素的发现及发展
阿奇霉素是一种常用的大环内酯类抗生素，于1980年被发现，1981年将其推出。又翻译作阿红霉素或阿齐红霉素。与红霉素等抗生素类药物相似，它主要是通过阻碍细菌转肽过程并与其核糖体的亚单位结合（但不影响生物体核酸的形成），从而干扰其蛋白质的合成，最终实现抑制细菌的作用。
阿奇霉素最早是由南斯拉夫的克罗地亚普利瓦公司（Sourplive）开发研制而成，不久后在本国上市销售。经过一段时期的发展，Sourplive为了获取更大的市场利润便将生产和市场开发权转让给美国的辉瑞公司和意大利Sigma-Tau公司，后经辉瑞公司将其推向了国际医药市场。1990年9月该产品在英国市场上市，1991年下半年经FDA批准后在美国医药市场正式上市，辉瑞公司将其商品名称定为希舒美（Zithromax）。该产品于2005年底专利期满。
阿奇霉素在上市后的二十多年中，其在全球范围内的医药市场上的销售量和销售额一直保持着稳步上升的趋势。2000年，其销售额在全球处方药市场上位居前三十，进入“重磅炸弹”药品行列。
在国内市场上，阿奇霉素是我国避开行政保护开发的产品之一。但相对于国际市场而言起步较晚，阿奇霉素在1995年经国家卫生部才正式批准北京太阳药业进行阿奇霉素的开发生产。经过近十年的发展，到2005年初，经抽样检查推算出全国各医院所使用的阿奇霉素总金额高达约20亿美元，阿奇霉素原料药出口总额近3000万元，约占大环内酯类原料药出口总额的11.1%。2006年和2007年我国共有关于阿奇霉素的新批文高达190个之多[5]。
现在，阿奇霉素已经是临床上应用比较成熟的抗生素类药物之一，其原料药及其制剂已被载入2000、2005版中国药典。
阿奇霉素主要应用与以下几个方面：
⑴非多种耐泄淋病奈瑟菌及沙眼衣原体所致的单纯性生殖器感染（需排除梅素螺旋体的合并感染）；
⑵敏感性细菌引起的急慢性鼻窦炎、急慢性支气管炎、中耳炎、急慢性咽炎及软组织感染；
⑶流感嗜血杆菌、肺炎链球菌以及肺炎支原体所致的肺炎；
⑷化脓性链球菌引起的急性扁桃体炎、急慢性咽炎等。
与红霉素相比，阿奇霉素在抗菌机理上具有许多共同之处，均是通过阻碍细菌转肽过程并与其核糖体的亚单位结合，从而干扰其蛋白质的合成，最终实现抑制细菌的作用。
但是由于其结构已经发生改变，阿奇霉素具有更广泛的抗菌广谱，因此能更好的抑制嗜肺军团菌、衣原体、支原体、以及多种革兰氏阳性球菌(如流感杆菌、副流感杆菌、卡他菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、百日咳杆菌)等，尤其是对一些重要的革兰明性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯类对嗜血杆菌作用差的不足。其对淋球菌、嗜血杆菌的作用比红霉菌强4倍，对军团菌比红霉素强2倍，对流感杆菌、卡地莫拉菌、淋球菌等的抗菌作用也比红霉素强2 ～4倍。该品是2009年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》和《国家基本药物目录》中的大环内酯类抗生素强势品种之一，其被誉为“当家花旦”。 因此，阿奇霉素在临床上得到了广泛的应用。
1.2.2 阿奇霉素的相关剂型
目前国家批准生产的阿奇霉素的剂型主要有片剂、胶囊、颗粒剂、粉针剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂和输液等多种类型。国内目前批注生产、销售和使用的阿奇霉素的相关药物主要有：阿奇霉素片、阿奇霉素分散片、富马酸阿奇霉素片、阿奇霉素胶囊、阿奇霉素软胶囊、阿奇霉素颗粒、阿奇霉素细粒剂、阿奇霉素预混剂、乳糖酸阿奇霉素注射液、阿奇霉素注射液、阿奇霉素氯化钠注射液、阿奇霉素葡萄糖注射液、注射用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、注射用盐酸阿奇霉素等等。
但是由于阿奇霉素味极苦，患者一般都难以吞服。阿奇霉素还具有生物利用度较低、水溶性差的特点，也就是不易与水发生互溶，从而导致其在生物体内的溶出和吸收效果较差。目前，阿奇霉素的常用剂型有颗粒剂、针剂、分散片、干混悬剂等多种类型，但其中尤以阿奇霉素分散片发展较快，主要是因为其解决了阿奇霉素生物利用度低、水溶性差、固体制剂崩解慢、以及液体制剂稳定性差等难题，特别适用于感染性疾病的治疗。同时阿奇霉素分散片既可以直接口服，也可以将其快速分散在水中后饮用，奇效速度较快[6]。
随着人们生活条件的的提高，人们对药物的要求也有了相应的提高，目前阿奇霉素分散片已被广大患者认可并得到广泛应用。阿奇霉素分散片与其他剂型相比具有如下几个优点：
⑴ 提高了药物的溶解度和崩解度
⑵ 患者服用极为方便
⑶ 大大提高了主药的生物利用度
⑷ 制备工艺简单，原辅材料简单易得
说到阿奇霉素分散片已得到人们的广泛认可还可以从相关的投标数据看出。
自国家基本药物制度于2009 年8 月18 日起在我国正式实施后的一段时间，相关人士对阿奇霉素的不同剂型的投标数据进行记录和分析。从相关的文件中可以知道在阿奇霉素被列入国家基本药物目录以来的招标项目中，阿奇霉素药品共涉及15 种剂型，如片剂、粉针剂、胶囊等。在不同的剂型中，投标率最高的是最新发展起来的分散片，阿奇霉素分散片的投标数为797 条，投标率为27.92%；投标率排名第二的剂型为胶囊剂，阿奇霉素胶囊剂的投标数为540 条，其投标率为18.91%；投标率排名第三的剂型为颗粒剂，阿奇霉素颗粒剂的投标数为432条，其投标率为15.13%。
表2 阿奇霉素各剂型投标率分布表
剂型
投标数
投标率
剂型
投标数
投标率
分散片
797
27.92%
干混悬剂
66
2.31%
胶囊剂
540
18.91%
软胶囊
36
1.26%
颗粒剂
432
15.13%
肠溶胶囊
18
0.63%
薄膜衣片
341
11.94%
注射液
16
0.56%
素片
302
10.58%
细粒剂
15
0.53%
粉针剂
131
4.59%
散剂
4
0.14%
冻干粉针剂
79
2.77%
糖浆剂
4
0.14%
肠溶片
74
2.59%
总计
2855
100.00%

图1 阿奇霉素各剂型中标率统计图
从相关的数据统计图表我们可以了解各种剂型阿奇霉素产品的投标率分布情况，此外，数据也充分显示了分散片被人们的认可度相对较高。
1.3、分散片简介
1.3.1 分散片的定义及发展
分散片是指在水中能迅速崩解并分散均匀的一种特殊的片剂类型。其中口服固体制剂（如片剂、胶囊等）是最常用的药物剂型之一，但普通的片剂和胶囊两种剂型本身存在一定的缺点，如崩解速度慢、服用不方便、起效慢，这些缺点在老人和小孩身上尤为突出[7]，为了克服这些缺点，相关的医药行业的研究人员通过多次的研究探索，终于研发出了一种遇水可迅速崩解并分散均匀的粘性悬液的水分散片，简称分散片，英文名为Disperible tables，一般情况下，分散片可加水分散后口服，也可将其含于口中嚼食，亦可用水吞服。
1.3.2分散片的优缺点
自然界有一种生存法则叫优胜劣汰，药物剂型的发展也不例外。分散片这一特殊的片剂类型之所以能迅速稳定发展，就说明它有自己独具特色的优点，现将其优点简述如下：
（1）服用方便
普通的片剂、胶囊等固体剂型的体积都比较大，且一般情况下一次要服用数粒或数片且需用水冲服，服用上有很大的不便，又是对小孩、老人及有吞咽障碍的病人来说，服用就更为困难，而分散片既可吞食又可嚼食，还可用水溶解后服用，从而在很大程度上解决了服用困难的难题。
（2）药物的生物利用度高
由于分散片崩解后极易形成均一的混悬液，所以其吸收更快更充分，从而大大提高了药物的生物利用度。
（3）崩解迅速
胶囊和普通片剂存在着崩解速度慢的缺点，对药物的吸收具有一定程度的影响，分散片在（20±1）°C的水中一般只需3min即可崩解完全，这主要是由于分散片在制备的过程中所选择的崩解剂具有不溶于水或不要完全溶于水及吸湿性较强的特点。
（4）制备工艺简单、辅料选择要求低
分散片遇水迅速崩解后极易形成可通过710μm孔径筛的清澈或略带乳色的水溶液或混悬液，一般情况下对辅料的选择没有特殊要求，如对水溶性辅料和泡腾性辅料均无特殊的生产要求，分散片崩解后即可口服。
1.3.3 工艺设计的要求及注意点
分散片这些特有的优点为医药行业的研究人员对其工艺的研究提供了强有力的后盾，那么分散片的工艺设计有何特点和要求呢？
首先，处方设计时要突出分散片自身的特点，即崩解速度快。
一般情况下分散片适应于难溶性药物和生物利用度较低的药物，不适用于易溶于水、安全系数较低及毒副作用较大的制剂[8]。因此在进行工艺实际时，应首先考虑好原料药的相关性质，不能盲目地将所有的片剂、胶囊、颗粒等随意地改成分散剂。在明白这一重要因素后，我们在将某一种药物制成分散片之前必须慎重的对所要制备药物的主药的相关性质进行仔细研究。
其次，一般情况下，某一种药物其自身的崩解速度是一定的，那么我们就需要寻找合适的添加剂以提高其崩解速度。这就要求我们在进行工艺设计时应选用优质的崩解剂、亲水性的粘合剂和适宜的助流剂，从而确保分解片的质量和品质。
二、 阿奇霉素的理化性质及合成
2.1. 阿奇霉素的理化性质
一般情况下阿奇霉素为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦。略有湿性，易溶于甲醇、丙酮、氯仿或无水乙醇等溶液，但几乎不溶于水，且遇酸很不稳定。其分子式为：C35H72N2O18 ；
分子量：748.99；
熔程：113-115℃。
2.2. 阿奇霉素的合成
2.2.1仪器：四颈烧瓶、
2.2.2药品：红霉素、乙胺（GR）、KH2PO4（AR）、蒸馏水、NaBH4、甲醇、对甲苯磺酰氯、NaOH溶液、18%的稀硫酸、无水氯化钙等。
2.2.3制备过程：
（1）按照相应的实验要求清洗实验仪器并组装，做好初步准备工作[9]。

图2 阿奇霉素合成路线
（2）称量相应的实验原料，如：25ml甲醇溶液、5g红霉素、2g对甲苯磺酰氯等。
（3）向250ml的回颈烧瓶中，加入25ml甲醇溶液，在搅拌下加入5g红霉素，使其充分溶解。待溶冷却至5℃左右，加入2g对甲苯磺酰氯，然后加入10ml蒸馏水。相反应液中滴加20%的NaOH水溶液适量，使得反应液接近中性，即PH=7[10]。反应四十分钟后，向反应液中加入6ml乙胺，同时将反应液温度降至-20℃，继续反应一个小时左右，在向其中加入3.5gKH2PO4和适量的催化剂，此时温度升至5℃，继续反应半小时后，加入100ml蒸馏水将不溶物溶解，加入100ml CHCl3，用20%的NaOH水溶液控制反应液的PH为9,将其转移至分液漏斗中，待其分层后，将油层分离出来，并向其中加入100ml水，用18%的稀硫酸（H2SO4）调节PH=4，静置待其分层后，再向水层中加入50ml乙醇，用混酸调至PH=3，再将其转移到回颈烧瓶中，待其反应半小时后，加入100ml CHCl3[11]，用20%的NaOH水溶液控制反应液的PH为9.5，分层，CHCl3层（油层）用100ml 水分三次洗涤，用无水CaCl2干燥后，得到阿奇霉素的氯仿溶液。
将阿奇霉素的氯仿溶液转移到四颈瓶中升温到40℃后，加入1.8ml的甲醛和1.0ml的甲酸，继续升温回流，反应6h后停止加热，加入50ml乙醇终止反应，加入100ml水，用18%的稀硫酸(H2SO4)调节PH=3.8，分层，用20%的NaOH水溶液调PH=9，析出白色固体，得到阿奇霉素粗品。
三、阿奇霉素分散片的处方设计和质量研究
众所周知，处方设计对任何一种药物来说都极为重要，阿奇霉素也不例外，而阿奇霉素分散片又是在阿奇霉素处方的基础上对相关的崩解剂进行进一步的研究探讨。本论文通过实验研究，探寻各种因素对阿奇霉素分散片的影响，从而找出阿奇霉素分散片最适宜的处方。与其他剂型相比，阿奇霉素分散片的处方的不同之处主要是崩解剂的选择和应用，因此通过本实验主要通过控制变量法来对阿奇霉素的种类、用量以及配伍组合进行研究探讨，从而得出最适宜的处方。
3.1 实验仪器
单冲压片机、溶出度测定仪、片剂四用测定仪、天平、真空干燥箱、研钵、药筛、混合机等。
3.2 实验药品
阿奇霉素粗品、（0.3～6%）硬脂酸镁（润滑剂）、羟甲基淀粉钠（崩解剂 CMS-Na）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、阿巴甜甜、玉米淀粉（崩解剂 填充剂）、淀粉浆（粘合剂）、二氧化硅、交联羟甲纤维素钠
3.3 处方设计
处方：阿奇霉素32.5g、羟甲基纤维素15g 、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、交联羟甲纤维素钠(CCNA) 6g 、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）6g、硬脂酸镁 5g、二氧化硅足量等[12]。
3.4 阿奇霉素分散片的制备
分别称取适量的阿奇霉素原料50g、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠（CCNA）并过60目药筛，备用。分别取适量的羧甲基纤维素钠（CCNA）和交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP），采用等量递加法将其混合均匀，然后再称取羟甲基纤维素，用同样的方法将其混合和后，将所得混合物转移到混合机中混合两分钟，使其充分混合均匀[13]。同理向其中加入主要阿奇霉素混合均匀，然后转移到250ml干燥的烧杯中，向其中加入50%的乙醇溶液进行制软材，加入乙醇的量应使得所得的软材轻握成团，轻压即散的状态，也就是不能看到粉末状的原料，也不能使其出现成团物质。过20目筛制粒，然后将所得的是软材转移到真空干燥箱中，在50-65℃下烘干。待其充分干燥后，将其取出用20目筛进行整粒。将整粒后的药物与润滑剂（如滑石粉）、矫味剂、着色剂等混合均匀。最后将所制得的阿奇霉素颗粒转移到单冲压片机进行压片，即可得所需的阿奇霉素分散片。（注意：在制备阿奇霉素分散片的过程中除了几种崩解剂的用量外，其他的原料及条件都应该相同）。

3.5 相关辅料的选择
3.5.1润滑剂的选择
为了使颗粒流动性好、片剂重差异小，需要在颗粒中加入适量的润滑剂。常用的润滑剂有硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，它们的常用量分别为：硬脂酸镁0.1％～l％，微粉硅胶0.1％～0.3％，滑石粉0.1％～3％m，在原料与辅料混合制粒后分别加入各种润滑剂，其中硬脂酸镁0.8％、微粉硅胶0.3％、滑石粉1％、硬酸镁0．8％+微粉硅胶0.3％，充分混匀后对休止角进行测定，然后压片，并按照中国药典2010年版二部附录I A中重量差异项检查法测定其重量差异，结果见表3。
表3 润滑剂选择的实验结果
润滑剂名称
考察指标
休止角
重量差异/%
硬脂酸镁0.8%
34.3
±3.87
微分硅胶0.3%
31.5
±3.15
滑石粉1%
39.2
±5.67
硬脂酸镁0.8%+微分硅胶0.3%
28.6
±2.57
注：流动性判断依据：≤30。时流动性好，30。＜≤40。时可以以满足生产过程中流动性的要求。
实验结果表明：使用单一品种的润滑剂时，助流效果较好的为硬脂酸镁和微粉硅胶，但它们联合使用的效果最佳，故选用硬脂酸镁和微粉硅胶为润滑剂。
3.5.2稀释剂的选择
阿奇霉素为疏水性药物，需要加入适量亲水性辅料。加一定量的稀释剂可改善药物的压缩成型性、提高溶出度及表面光泽度。本文分别选用具有良好稀释效果⋯占总处方量20％的甘露醇、羟甲基纤维素（MCC）、乳糖、预胶化淀粉作为稀释剂，在其它制备因素不变的情况下，压片。根据分散片的外观、分散均匀性、硬度(kg/cm2)、压片难易作为考察指标进行筛选。实验结果见表4。
表 4 稀释剂选择的实验结果
稀释剂名称
外观
分散均匀性
压片难易
硬度是否合格
甘露醇
光洁美观
符合规定
易