质膜膜泡关联蛋白的生物学功能研究进展.pdf

综述基金项目:国家自然科学基金I n c R NA TUG 1/m i R-1 4 2-3 p/P L VA P信号轴调控糖尿病肝脏微循环障碍的机制研究(8 2 1 6 0 1 6 6);甘肃省自然科学基金o x-L D L/P L VA P介导的肝窦功能障碍的分子机制研究(2 0 J R 1 0 R A 3 8 9)通信作者:张琦,Em a i l:1 5 2 9 3 2 2 2 0 1 21 6 3.c o m质膜膜泡关联蛋白的生物学功能研究进展郭文惠1,雷皓月1,潘友卓1,张 琦2(1.甘肃中医药大学 第一临床医学院,甘肃 兰州7 3 0 0 0 0;2.甘肃省人民医院 老年医学科,甘肃 兰州7 3 0 0 0 0)摘 要:内皮细胞包含几个特殊的纳米级结构域,例如小窝、窗孔和跨内皮通道,它们可以调节信号传导和内皮通透性。窗孔覆盖着一层薄的纤维隔膜,该隔膜由聚集形成筛板的质膜膜泡关联蛋白(p l a s m am e m b r a n ev e s i c l e-a s s o c i a t e dp r o t e i n s,P L VA P)组成。P L VA P蛋白已被证明是形成内皮细胞隔膜所必需的。P L VA P是一种内皮细胞特异性蛋白,形成气孔隔膜和窗孔隔膜,调节血管通透性、白细胞迁移和血管生成。小鼠P L VA P缺失会导致体内平衡紊乱而过早死亡。以往研究表明,P L VA P与多种疾病的发生均有关,其潜在的临床应用价值亟待进一步探索。本文就P L VA P的结构、功能、疾病发展及其治疗靶点的作用作一综述。关键词:质膜膜泡关联蛋白;生理功能;治疗靶点中图分类号:R 3 4 文献标志码:A 文章编号:1 0 0 4-5 8 3 X(2 0 2 3)0 7-0 6 4 7-0 7d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 4-5 8 3 X.2 0 2 3.0 7.0 1 1 内皮细胞是血液与组织之间的关键守门人。在正常条件下,内皮细胞调节组织的发育、稳态和代谢。在病理条件下,它与炎症和 肿 瘤 发 生 密 切 相关1-3。内皮隔膜是一种约4 08 0n m的亚细胞结构,对生命至关重要4,它们存在于特定血管床的毛细血管和小静脉的内皮细胞中。隔膜是与内皮特异性结构(即窗孔、跨内皮通道、小窝和囊泡-空泡细胞器)相关的薄层蛋白质屏障,在维持血管通透性、血液及组织稳态和免疫功能方面发挥作用5。小窝、跨内皮通道和窗孔存在于内皮细胞子集中的亚细胞器,可 调 节 微 血 管 通 透 性6。质 膜 膜 泡 关 联 蛋 白(p l a s m a l e mm av e s i c l e-a s s o c i a t e dp r o t e i n-1,P L VA P)是隔膜已知唯一的分子成分7。P L VA P于全身各组织广泛存在,多项研究表明P L VA P与细胞膜流动性、内皮开窗功能、白细胞迁移以及血管生成功能相关8-1 0。P L VA P的表达和许多疾病有关,如肿瘤、非酒精性脂肪肝病、蛋白丢失性肠病、缺血性脑病及糖尿病视网膜病变1 1-1 4。P L VA P在这些疾病中表达上调,伴随着促血管生成或促炎反应。因此,P L VA P除了被认为是一种内皮细胞标记物外,还被认为是一种新的治疗靶点。本文就P L VA P的结构、功能及其在病理生理过程中的作用作一综述。1 P L V A P的蛋白结构P L VA P是一种脊椎动物基因,是高度糖基化的型整合膜糖蛋白,这种蛋白质,也称为P V-1、P A L-E和ME C A-3 2抗原1 5。P L VA P相对分子质量为5 5 6 5k,可原位形成二聚体并在生理p H下与肝素结合1 5。在人类中,P L VA P有一个短的(2 7个氨基酸)细胞内尾巴和一个长的(3 5 8个氨基酸的)细胞外C端结构域1 5-1 7。P L VA P的胞内结构域由两段相同的短氨基酸组成:一个紧邻跨膜区(8个氨基酸),包含一个假定的小窝蛋白-1结合域1 8,另一个位于N端(8个氨基酸),可能在P L VA P的生物学中起作用。胞外结构域由4个N-糖基化位点、1个靠近C端的富含脯氨酸的区域和2个大的卷曲螺旋结构域组成。卷曲螺旋结构域的螺旋的每7个氨基酸都是疏水的,以促进分子间超螺旋的形成1 9。见图1。P L VA P是以八角形的轮状对称性排列在隔膜中,P L VA P二聚体可形成放射状纤维1 8。P L VA P大部 分 由 其 细 胞 外 结 构 域 组 成,跨 膜 结 构 域 占P L VA P总质量的1 5%,通过跨膜结构域附近的显著糖基化位点防止P L VA P二聚体塌陷1 9。此外,细胞内通过直接结合或细胞骨架连接分子与细胞骨架的连接,进一步稳定膜内P L VA P。2 P L V A P的蛋白表达模式P L VA P基因编码于哺乳动物中高度保守的蛋白质家族,P L VA P mR NA在大多数器官和组织中表达,在肺、肾、脾、所有内分泌腺和消化道中水平最高1 5,在大血管、心脏、骨骼肌、皮肤、脑和睾丸中的水平适中1 9。遗传谱系显示P L VA P在心内膜的毛细血管和小静脉的内皮细胞中特异性表达,而在淋746 临床荟萃 2 0 2 3年7月2 0日 第3 8卷 第7期 C l i n i c a lF o c u s,J u l y2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.7巴管内皮细胞中不存在。然而,也有研究发现在外周淋巴结的窦淋巴管内皮细胞中证实了P L VA P表达,同时证实了在其他的外周淋巴管中不存在7。图1 P L VA P的蛋白结构3 P L V A P的调控血管内皮生长因子(v a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r,V E G F)可刺激血管通透性增加和血管生成,是P L VA P的主要调节因子。多项研究表明,V E G F正向 调 节P L VA P的 表 达。S t r i c k l a n d等2 0证 明V E G F通过激活V E G F受体2增加了人脐静脉内皮细 胞(h u m a n u m b i l i c a l v e i n e n d o t h e l i a l c e l l s,HUV E C s)上P L VA P的mR NA和蛋白质表达水平,用 磷 脂 酰 肌 醇3激 酶(p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l3-k i n a s e,P I 3 K)抑制剂L Y 2 9 4 0 0 2或p 3 8丝裂原活化的蛋白 激酶(p 3 8 m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e,P 3 8MA P K)抑制剂S B 2 0 3 5 8 0可导致P L VA P表达水平降低。因此推测V E G F诱导P L VA P的表达可能与P I 3 K和P 3 8MA P K信号通路有关。与此相一致,H o f m a n等2 1研究得出微血管渗漏条件下视网膜内皮细胞上P L VA P表达增加与V E G F有关,提示V E G F可直接或间接诱导P L VA P。然而,关于V E G F调节P L VA P的表达也有争议。有研究表明在小窝蛋白-1缺失的小鼠中肺P L VA P的表达受到负向调控,而相同实验条件下,小窝蛋白-2缺失的小鼠P L VA P的表达未受影响2 2。引起这些结果的原因可能与其他内皮蛋白,如小窝蛋白-1有关。此外,V E G F对P L VA P表达的影响可能因不同器官或者不同物种而异。肉豆 蔻 酸 佛 波 醇(p h o r b o lm y r i s t a t ea c e t a t e,PMA)是蛋白激酶C的激活剂,P L VA P的表达已被证明受PMA的调节2 2。PMA在原代培养的内皮细胞中可以诱导 大量窗孔、跨 内皮通道 和小窝形成2 3。除此之外,PMA还可诱导P L VA P的表达。有研究用PMA作用于HUV E C s,P L VA P mR NA显著增加;然而,当存在蛋白质合成抑制剂环己酰亚胺(c y c l o h e x i m i d e,CHX)的情况下,P L VA PmR NA及蛋白质表达没有增加。在下游通路方面,抑制丝裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 激 酶1(m i t o g e n-a c t i v a t e dp r o t e i n k i n a s ek i n a s e1,ME K 1)/细胞外信号调节激酶1/2(e x t r a c e l l u l a rr e g u l a t e dp r o t e i nk i n a s e s1/2,E R K 1/2)抑制P L VA P的上调,而抑制p 3 8和J NKMA P激酶或P I 3 K和A k t对PMA诱导的P L VA P表达无影响。因此,可推断PMA上调P L VA P是通过ME K 1/E r k 1/2信号通路来发挥作用2 4。总之,V E G F与其他分泌蛋白协同作用,以ME K 1/E r k 1/2依赖性方式上调P L VA P,使我们进一步了解内皮隔膜的基本结构P L VA P的起源。见图2。V E G F通过激活P I 3 K和P 3 8 MA P K信号通路刺激P L VA P的表达。P I 3 K抑制剂L Y 2 9 4 0 0 2和P 3 8 MA P K抑 制 剂S B 2 0 3 5 8 0降 低P L VA P的mR NA和蛋白表达水平。PMA通过激活ME K 1和E R K 1/2信号通路刺激P L VA P的表达,并诱导窗孔、跨内皮通道和窗孔生成。在最近的研究中发现,刺激性G蛋白亚基(s t i m u l a t o r yG-p r o t e i ns u b u n i t,G s)通过环磷酸腺苷c AMP/c AMP反应元件结合蛋白(c y c l i c-AMPr e s p o n s eb i n d i n gp r o t e i n,C R E B)信 号 传 导 刺 激P L VA P基因表达2 5。此外,P L VA P还受血管紧张素2 6、WNT/-连环蛋白信号1 4、N o t c h信号2 7、转化生长因子-、炎症 介 质 如 肿 瘤 坏 死 因 子-和 剪 切 应 力 等 的 调控2 8。4 P L V A P的生理功能4.1 P L VA P形成气孔隔膜和窗孔隔膜 P L VA P是气孔隔膜和窗孔隔膜的唯一已知的分子组分,可形成同源二聚体1 5,2 9。PMA作用于内皮细胞后,P L VA P的表达上调与气孔和窗孔的形成有关,这些气孔和窗孔被证明含有P L VA P2 9。此外,P L VA P基因沉默后会抑制小窝、跨内皮细胞通道和窗孔的隔膜形成3 0。P L VA P基因敲除后导致了气孔隔膜846 临床荟萃 2 0 2 3年7月2 0日 第3 8卷 第7期 C l i n i c a lF o c u s,J u l y2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.7和窗孔隔膜的完全缺失。这些发现提示,内皮细胞中气孔隔膜和窗孔隔膜的形成需要P L VA P。目前,尚不清楚P L VA P是否是隔膜中存在的唯一蛋白质。图2 P L VA P表达的调控4.2 P L VA P调节血管通透性 P L VA P对于生成跨越内皮细胞小窝颈部区域的辐条状隔膜结构至关重 要。S t a n等5证 明 了 在B A L B/c-C 5 7 B L/6 J-1 2 9 S v/J混合背景的小鼠中,敲除P L VA P基因会由于缺乏隔膜而导致小鼠存活率降低。因为隔膜的丧失破坏了窗孔上毛细血管的屏障功能,血浆蛋白大量丢失,从而导致低蛋白血症、高甘油三酯血症和乳糜微粒残留物的血浆浓度增加,最终小鼠由于严重的肠道、肾脏和胰腺水肿而死亡。因此,P L VA P对血管通透性的调节可能由于其屏障功能而起着至关重要的作用。在连续型血管内皮中,烧瓶状小窝的颈部(脑和骨骼肌除外)被一个57 n m的隔膜所覆盖5。小窝隔膜在小窝的形成、形态和运输中的作用仍然知之甚少4。现 已 知 这 些 隔 膜 的 唯 一 蛋 白 质 组 分 是P L VA P,能产生高度有序的寡聚体,负责隔膜的形成5,2 9。有研究发现敲除内皮细胞特异性P L VA P基因小鼠会出现腹腔积液和肺部出血,肺血管外水分含量也明显高于对照组,且观察到肺对液体和白蛋白的内皮通透性增加3 1。J o n e s等3 2研究表明在敲除P L VA P基因的小鼠中,可观察到小窝隔膜的丢失及肺血管对液体和白蛋白的通透性增加。由于水和蛋白质的渗出而导致动脉压降低,包括肺在内的多个组织的水肿形成。还观察到,在内毒素导致的小鼠急性肺损伤模型中,P L VA P的表达显著减少,因此肺内皮细胞的通透性增加。基于上述研究,我们推测P L VA P的主要功能是通过限制血浆蛋白如白蛋白进入小窝并通过内皮屏障转运的能力来调节肺内皮通透性。这些结果共同表明,P L VA P是小窝隔膜的关键组成部分,是白蛋白摄取的关键限制性屏障,也是肺血管内皮细胞通透性的决定因素。P L VA P是内皮血管通透性的重要调节因子。在胚胎发生过程中,P L VA P可直接促进血管生成或为毛细血管提供机械支持。在成熟的血管系统中,P L VA P具有关键的把关功能,允许小分子进入,但限制血浆蛋白的通过。4.3 P L VA P在免疫中发挥作用 免疫反应的发展与内皮细胞介导的白细胞迁移到炎症部位有关。抑制P L VA P可减轻体内炎症。在小鼠急性腹膜炎模型中,用P L VA P抗体ME C A-3 2,可使白细胞迁移减少约8 5%,且中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的数量均显著减少。T N F 激活HUV E C s,导致P L VA P重新分布到细胞的外周区域。此外,使用抗P L VA P抗体可显著抑制淋巴细胞通过内皮细胞层的迁移,而滚动和黏附不受影响。这些结果表明,P L VA P是一种控制白细胞转运的重要功能分子1 0。P L VA P是在覆盖远端管道的窦壁淋巴管内皮细胞中合成的一种血管原型内皮蛋白,可调节可溶性淋巴抗原选择性地进入导管和淋巴细胞,通过淋巴窦底部迁移到淋巴结实质。从机制上讲,淋巴窦内皮的过滤功能依赖于P L VA P在内皮通道中形成的隔膜。因此,P L VA P在淋巴窦中形成了一个物理筛子,可调节淋巴细胞和可溶性抗原的进入。敲除P L VA P基因的小鼠表现出通过窦底的淋巴细胞迁移增加。同样,因P L VA P缺失而隔膜无法形成的情况下,淋巴细胞向外周淋巴结的迁移也会增加7。946 临床荟萃 2 0 2 3年7月2 0日 第3 8卷 第7期 C l i n i c a lF o c u s,J u l y2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.7当P L VA P形成的隔膜与抗体相互作用时,在窦-皮层界面处禁止淋巴细胞进入淋巴结。这些结果表明,淋 巴 细 胞 和 抗 原 选 择 性 进 入 淋 巴 结 需 要P L VA P,且淋巴细胞通过淋巴结窦-皮质界面的迁移是由P L VA P介导的7。综上,P L VA P通过促进炎症部位的白细胞渗出、控制外周淋巴结形态和可溶性抗原进入淋巴结导管而在免疫中发挥作用3 3。5 P L V A P与疾病5.1 肿瘤 关于癌组织,首次在恶性胶质瘤微血管中观察到P L VA P与窗孔增加、灌注不良和高渗透性有关3 4。P L VA P通常在成人肺、肾和内分泌组织中表达,但在中枢神经系统中被抑制,并与血脑屏障的 完 整 性 有 关。C a r s o n-W a l t e等3 5研 究 表 明,P L VA P在多形性胶质母细胞瘤患者的内皮细胞中显著上调,但在颞叶癫痫患者(非肿瘤对照)中表达降低,且发现在HUV E C s上P L VA P表达是上调的,证实了中枢神经系统恶性肿瘤和P L VA P表达之间的直接联系3 6。此外,发现了V E G F和肝细胞生长因子可诱导P L VA P表达,这表明神经胶质瘤分泌这些生长因子可能会增加P L VA P的表达。W a n g等3 7研究发现与非肿瘤组织相比,胆管癌组织中的P L VA P表达水平显著更高。另外,熊志勇等3 8研究了肝癌组织及癌旁组织中P L VA P的表达水平,结果显示肝癌组织中P L VA P明显高于癌旁组织。因此,证明了P L VA P表达水平与肝癌的发生发展密切相关。除上述疾病,在近年来的研究中发现,P L VA P与结 直 肠 癌3 9、胰 腺 癌4 0、黑 色 素 瘤4 1均 相 关。P L VA P在肿瘤中广泛表达,原因可能是P L VA P通过V E G F促进了血管生长。5.2 中枢神经系统疾病 血脑屏障完整性是维持神经元功能所需微环境的关键4 2。血脑屏障的缺陷会导致神经系统疾病。L a k s i t o r i n i等1 4研究证明将乙醇作用于永生 化人脑微血 管内皮细胞,可导致Wn t/-连环蛋白信号的下调、紧密连接蛋白表达的减少和P L VA P的上调。而Wn t/-c a t e n i n信号可以改善脑内皮细胞血脑屏障表型,导致P L VA P下调。在缺血性脑病中,血脑屏障受损导致微血管通透性增加和细胞外积液,从而出现脑缺血、缺氧并最终导致死亡。在急性缺血患者的脑组织中检测到P L VA P表达上调,推测P L VA P可能在缺氧环境下表达4 3。在患有局灶性脑缺血的C 5 7/B 6小鼠模型中,可观察到P L VA P染色为阳性,并且5天后检测到P L VA P显著上调。此外,有P L VA P阳性表达的细胞均位于缺血性损伤周围的区域4 3。5.3 肝脏疾病 有研究表明P L VA P与肝窦功能障碍有关。H e r r n b e r g e r等4 4研究敲除P L VA P基因,细胞窗孔结构内膜、小窝和跨膜通道的形成均受损。通过敲除P L VA P基因的C 5 7 B L/6 N小鼠研究表明:肝脏P L VA P的缺乏导致肝脏毛细血管床数量显著减少,肝窦内皮窗孔形成受损,窗孔数量明显减少,小鼠出现明显的高脂血症,肝脏发生广泛的脂肪变性和脂肪性肝炎。D e s r o c h e s-C a s t a n等4 5研究发现,敲 除 骨 形 成 发 生 蛋 白9(b o n e m o r p h o g e n e t i cp r o t e i n s,BMP 9)基因的小鼠P L VA P表达下调,窗孔数量显著减少,在肝窦内皮细胞中加入BMP 9可以维持P L VA P的水平,控制去窗孔化,从而防止血管周围肝纤维化。以上研究提示P L VA P在肝窦内皮细胞窗孔调节、基底膜形成、脂质运输及肝窦功能中起重要作用。5.4 蛋白丢失性肠病 蛋白丢失性肠病(p r o t e i n-L o s i n ge n t e r o p a t h y,P L E)是由于黏膜完整性破坏或淋巴管异常导致胃肠蛋白渗出,其主要特点是低蛋白血症和高甘油三酯血症。已有多例病例报告报道了P L VA P基因突变引起P L E。P L VA P的缺失导致内皮窗孔隔膜的破坏。因此,P L VA P突变导致内皮窗孔隔膜缺失,血浆蛋白渗出过多从而导致蛋白丢失性肠病,最终死亡4 6。5.5 糖尿病黄斑水肿 V E G F等因素诱导的血视网膜屏障(b l o o d-r e t i n a lb a r r i e r,B R B)特性丧失是糖尿病性黄斑水肿(d i a b e t i cm a c u l a re d e m a,DME)的重要原因4 6。在之前研究中发现视网膜毛细血管中P L VA P的表达与B R B破坏有关,并且与DME中血管通透性增加相关。DME是糖尿病视网膜病变患者最常见的视力丧失原因4 7。B R B的破坏会导致蛋白和液体异常流入视网膜组织,从而导致中心凹增厚和视力丧失。V E G F-A是血管通透性和血管生成的有效诱导剂,是这一过程中的主要介体4 8-4 9。为了模拟DME体内的病理生理,用V E G F刺激牛视 网 膜 血 管 内 皮 细 胞,小 窝 蛋 白-1和P L VA PmR NA表达水平增加5 0。此外,以细胞为基础的酶联免疫吸附试验检测到,V E G F作用于牛视网膜血管内 皮 细 胞7 2 h后P L VA P含 量 显 著 增 加5 1。W i s n i e w s k a-K r u k等5 2研 究 使 用 慢 病 毒 转 染 的s h R AN或s i R NA来抑制小鼠P L VA P的表达,会导致体内和体外V E G F诱导的荧光示踪剂B R B通透性的降低。P L VA P在正常B R B中表达很低,但高糖和V E G F可诱导其表达,导致通透性会增加。根据以上研究表明,P L VA P在调节B R B的通透性方面发挥重要作用。见表1。056 临床荟萃 2 0 2 3年7月2 0日 第3 8卷 第7期 C l i n i c a lF o c u s,J u l y2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.7表1 P L VA P与相关疾病疾病P L VA P水平可能的机制癌症3 4-4 1升高血管生成、通透性增加急性脑缺血病4 3升高血管生成、通透性增加脂肪型肝炎4 4-4 5降低窗孔调节、基底膜形成蛋白丢失性肠病4 6突变渗透性增加糖尿病性视网膜病变5 1-5 2升高血管生成、通透性增加6 P L V A P作为治疗靶点由于P L VA P可促进癌症中的血管生长,因此它被认为是癌症治疗的新靶点3 5。P L VA P与多种肿瘤的血管生成有关,体内P L VA P靶向治疗已被证明对肝细胞癌和胰腺癌有效4 0,5 3。P L VA P被鉴定为在肝细胞癌血管内皮细胞中特异性表达且在非肿瘤肝组织 中 不 表 达 的 基 因,将 人 组 织 因 子(h u m a nt i s s u e f a c t o r,T F)胞 外 结 构 域 的 重 组 单 克 隆 抗P L VA P抗原结合片段(a n t i g e n-b i n d i n gf r a g m e n t,F a b)输注到主要的肿瘤供血动脉中,可诱导肿瘤血管血栓形成和广泛的肿瘤坏死。这项研究的结果表明,抗P L VA PF a b-T F可用于治疗目前使用经导管动脉化疗栓塞的肝细胞癌病例,并可能避免化疗栓塞乳 剂 黏 度 高 的 缺 点,从 而 改 善 治 疗 效 果。抗P L VA PF a b-T F可能成为晚期肝脏疾病和肝功能受损患者的可行治疗剂5 3。W a n g等3 7研究发现胆管癌细胞中P L VA P表达上调,且增加了内皮细胞的血管生成,可能与P I 3 K/蛋白激酶B,(p r o t e i nk i n a s eB,A k t)/细 胞 骨 架 相 关 膜 蛋 白4(c y t o s k e l e t o n-a s s o c i a t e dm e m b r a n ep r o t e i n,C KA P 4)相关,证明了携带C KA P 4和P L VA P过表达的肿瘤患者预后不良。因此,D i c k k o p f相关蛋白1(d i c k k o p f-r e l a t e dp r o t e i n1,D KK 1)/C KA P 4/P I 3 K/P L VA P通路增加胆管癌的血管生成,是潜在的抗血管生成靶点。除了肝癌、胆管癌,抗P L VA PF a b-T F还可能用于治疗恶性胶质瘤。P L VA P在各类肿瘤中均有表达,因此也可以在这些疾病中被确定为一种可能的治疗靶点。除了作为肿瘤疾病的治疗靶点,P L VA P疗法作为DME更 安 全 的 新 型 治 疗 具 有 巨 大 潜 力5 4。P L VA P在B R B病 理 状 态 下 的 选 择 性 表 达,使P L VA P成为预防DME的一种新的有希望的治疗靶点。以R NA为基础的治疗是新兴的和有前途的一类药物,但技术障碍阻碍了这些药物的广泛应用。脂质纳米粒(l i p i dn a n o p a r t i c l e s,L N P s)作为非常有前景的多种治疗剂载体,已备受关注。因P L VA P维持血管完整性且与小窝蛋白有关联,在肺中高表达,将L N P包裹的mR NA与抗体共价结合,特异性结合P L VA P作为靶向肺组织的手段,以包裹mR NA的非靶向抗体同型L N P作为对照。L i等5 5研究发现与对照L N P s相比,P L VA P靶向L N P s的全身给药显示mR NA向肺部的递送显著增加,并使肺部蛋白质表达提高了4 0倍。将mR NA靶向递送至肺部是治疗 肺部疾病的 一种有前途 的 方 法。同 样 的,M a r c h e t t i等5 6研究发现在博莱霉素诱导的特发性肺纤维化小鼠模型中,P V 1与前列腺素E 2(一种已知的抗纤维化剂)偶联显著降低了胶原蛋白含量和纤维化,而非靶向前列腺素E 2抗体偶联物未能减缓纤维化进展。结果表明,P L VA P靶向给药可用于向肺部提供治疗,这种方法可能适用于各种肺部疾病。除作为上述疾病的治疗靶点,P L VA P在日本脑炎病毒感染的小鼠脑和神经细胞中均显著上调,将P L VA P基 因 沉 默 后 可 致 病 毒 载 量 减 少,表 明P L VA P是控制日本脑炎病毒进入和神经元中繁殖的关键细胞受体5 7。关于P L VA P作为疾病的治疗靶点见表2。表2 P L VA P作为疾病治疗的靶点疾病手段病理机制肝癌5 3 重组单克隆抗P L VA PF a b-T F抗血管生成 胆管癌3 7 增加内皮细胞血管生成胰腺癌4 0s h R ANP L VA P抗血管生成恶性胶质瘤3 6 抗血管生成、免疫细胞的浸润糖尿病视网膜病变5 4靶向V E G F A-P L VA P 抗血管生成、保护血视网膜屏障肺部疾病5 5-5 6脂质纳米粒维持血管完整性病毒性脑炎5 7 P L VA P基因沉默 控制日本脑炎病毒在神经元的繁殖7 小结P L VA P被确定为某些内皮细胞窗孔和小窝相关的隔膜结构成分,由于小窝、跨内皮通道和窗孔都被认为与内皮细胞通透性和(或)跨内皮转运有关,因此P L VA P不仅具有结构重要性,而且还可能参与调节内皮细胞通透性和运输。P L VA P具有血管内皮特异功能,P L VA P基因缺失的小鼠由于严重的肠病和肠道、肾脏和胰腺水肿而过早死亡,这可能是因为小窝横隔膜丢失以及增加了肺血管液体和蛋白质的通透性。P L VA P还在免疫中发挥着重要作用。P L VA P存在于淋巴窦的淋巴管内皮细胞中,形成了一个物理筛子,有助于抗原和淋巴细胞从淋巴窦选择性进入淋巴结实质。156 临床荟萃 2 0 2 3年7月2 0日 第3 8卷 第7期 C l i n i c a lF o c u s,J u l y2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.7在病理发展过程中,P L V A P参与了肿瘤、肝脏疾病、P L E、DM E等 多 种 疾 病 的 发 生,可 能 是 因 为P L V A P参与对血管屏障的破坏、促进了血管生成,且导致血管通透性增加。且近年来研究发现P L V A P在多种疾病中可作为治疗靶点。但对于P L V A P的产生机制、作用通路等问题还不够明确,需要进一步的研究。随着未来对P L V A P更加深入的研究,P L V A P有望为成为靶向药物提供新的思路。参考文献:1 E e l e nG,T r e p sL,L iX,e ta l.B a s i ca n dt h e r a p e u t i ca s p e c t so f a n g i o g e n e s i su p d a t e dJ.C i r cR e s,2 0 2 0,1 2 7(2):3 1 0-3 2 9.2 R a f i i S,B u t l e rJ M,D i n gB S.A n g i o c r i n ef u n c t i o n so fo r g a n-s p e c i f i ce n d o t h e l i a lc e l l sJ.N a t u r e,2 0 1 6,5 2 9(7 5 8 6):3 1 6-3 2 5.3 N o u r s h a r g hS,A l o n R.L e u k o c y t e m i g r a t i o ni n t oi n f l a m e dt i s s u e sJ.I mm u n i t y,2 0 1 4,4 1(5):6 9 4-7 0 7.4 S t a nR V.E n d o t h e l i a ls t o m a t a la n df e n e s t r a ld i a p h r a g m si nn o r m a lv e s s e l s a n da n g i o g e n e s i sJ.JC e l lM o lM e d,2 0 0 7,1 1(4):6 2 1-6 4 3.5 S t a nR V,T s eD,D e h a r v e n g tS J,e ta l.T h ed i a p h r a g m so ff e n e s t r a t e de n d o t h e l i a:G a t e k e e p e r so fv a s c u l a rp e r m e a b i l i t ya n db l o o dc o m p o s i t i o nJ.D e vC e l l,2 0 1 2,2 3(6):1 2 0 3-1 2 1 8.6 H e r r n b e r g e r L,S e i t z R,K u e s p e r t S,e t a l.L a c k o fe n d o t h e l i a ld i a p h r a g m si nf e n e s t r a ea n dc a v e o l a eo f m u t a n tP l v a p-d e f i c i e n tm i c eJ.H i s t o c h e mC e l lB i o l,2 0 1 2,1 3 8(5):7 0 9-7 2 4.7 R a n t a k a r iP,A u v i n e nK,J p p i n e nN,e ta l.T h ee n d o t h e l i a lp r o t e i n P L VA P i n l y m p h a t i c s c o n t r o l s t h e e n t r y o fl y m p h o c y t e s a n da n t i g e n s i n t o l y m p hn o d e sJ.N a t I mm u n o l,2 0 1 5,1 6(4):3 8 6-3 9 6.8 L i uY,C a r s o n-W a l t e rE B,C o o p e rA,e ta l.V a s c u l a rg e n ee x p r e s s i o np a t t e r n sa r ec o n s e r v e di np r i m a r ya n d m e t a s t a t i cb r a i nt u m o r sJ.JN e u r o o n c o l,2 0 1 0,9 9(1):1 3-2 4.9 K e u s c h n i g gJ,H e n t t i n e nT,A u v i n e nK,e t a l.T h ep r o t o t y p ee n d o t h e l i a lm a r k e rP A L-Ei sal e u k o c y t et r a f f i c k i n gm o l e c u l eJ.B l o o d,2 0 0 9,1 1 4(2):4 7 8-4 8 4.1 0 M i n s h a l lR D,M a l i kA B.T r a n s p o r ta c r o s st h ee n d o t h e l i u m:R e g u l a t i o n o f e n d o t h e l i a l p e r m e a b i l i t yJ.H a n d b E x pP h a r m a c o l,2 0 0 6,(1 7 6P t 1):1 0 7-1 4 4.1 1 W e nY,W a n gY,H u a n gY,e t a l.P L VA Pp r o t e i ne x p r e s s i o nc o r r e l a t e d w i t h m i c r o b i a l c o m p o s i t i o n,c l i n i c o p a t h o l o g i c a lf e a t u r e s,a n dp r o g n o s i so fp a t i e n t sw i t hs t o m a c ha d e n o c a r c i n o m aJ.JC a n c e rR e sC l i nO n c o l,2 0 2 3,9 9(1):1 3-2 4.1 2 T e r k e l s e nMK,B e n d i x e nS M,H a n s e nD,e t a l.T r a n s c r i p t i o n a ld y n a m i c so fh e p a t i cs i n u s o i d-a s s o c i a t e dc e l l sa f t e r l i v e r i n j u r yJ.H e p a t o l o g y,2 0 2 0,7 2(6):2 1 1 9-2 1 3 3.1 3 G o r u k m e zO,G o r u k m e z O,D e m i r o r e n K.N o v e lP L VA Pm u t a t i o ni n p r o t e i nl o s i n g e n t e r o p a t h yJ.F e t a lP e d i a t rP a t h o l,2 0 1 9,3 8(6):5 3 4-5 3 7.1 4 L a k s i t o r i n iMD,Y a t h i n d r a n a t hV,X i o n gW,e t a l.I m p a c to fW n t/-c a t e n i ns i g n a l i n go ne t h a n o l-i n d u c e dc h a n g e si nb r a i ne n d o t h e l i a l c e l l p e r m e a b i l i t yJ.JN e u r o c h e m,2 0 2 1,1 5 7(4):1 1 1 8-1 1 3 7.1 5 S t a nR V,K u b i t z aM,P a l a d eG E.P V-1 i s ac o m p o n e n t o f t h ef e n e s t r a la n ds t o m a t a ld i a p h r a g m si nf e n e s