朱氏调经方对早发性卵巢功能不全的疗效及炎症免疫损伤的影响.pdf

基金项目：国家中医药管理局全国中医学术流派传承工作室第二轮建设项目“朱氏妇科流派传承工作室”（）；上海市“科技创新行动计划”临床医学领域项目（）；上海市卫生健康委员会卫生行业临床研究专项项目（）；上海中医药大学预算内项目（）作者简介：夏艳秋（），女，硕士，副主任医师，研究方向：妇科生殖内分泌，：通信作者：董莉（），女，博士，主任医师，教授，研究方向：妇科生殖内分泌，：朱氏调经方对早发性卵巢功能不全的疗效及炎症免疫损伤的影响夏艳秋杨亚林杨佩诗黄宏丽董莉（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院妇一科，上海，）摘要目的：观察朱氏调经方对肾虚血瘀型早发性卵巢功能不全（）患者的疗效并探讨其治疗 的潜在作用机制。方法：选取 年月至 年月岳阳医院收治的肾虚血瘀型早发性卵巢功能不全患者 例作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组（）和对照组（），观察组给予口服朱氏调经方，对照组给予口服西药芬吗通，经过 个月经周期连续治疗，对治疗前后临床症状疗效、血清激素水平、超声影像指标及外周血肿瘤坏死因子 （）与 干扰素（）水平进行比较。结果：观察组中医证候评分显著改善（），中医证候疗效观察组优于对照组（），组月经症状均得到改善（），其中对照组改善月经周期作用优于观察组（），组血清促卵泡素（）、黄体生成素（）水平均降低（均 ），雌二醇（）、抗米勒管激素（）水平均升高（，），水平观察组优于对照组（），组 、水平均下降（），其中观察组 下降较对照组明显（），组卵巢动脉收缩期血流流速峰值（）均上升（），观察组动脉阻力指数（）较治疗前降低（）。结论：朱氏调经方提高患者卵巢储备功能，抑制炎症免疫损伤，对 有治疗作用。关键词早发性卵巢功能不全；朱氏调经方；卵巢储备功能；炎症免疫损伤；肿瘤坏死因子 ；干扰素 ，（，）：（），：，（）（），（）（）：（）（）（），（）（）（）（）（）（）（，），（）（），（），（）（）（）（）：；中图分类号：文献标识码：，早发性卵巢功能不全（，）指女性 岁以前出现的卵巢储备功能减退，临床以月经失调、促性腺激素水平升高 促卵泡素（，）、雌激素水平波动性下降为主要特征 。自身免疫反应所介导的卵巢颗粒细胞异常凋亡而引起的卵泡提前闭锁是本病发生的重要因素 。课题组前期研究已证实，朱氏调经方对改善卵巢功能临床疗效显著，能通过升高调节性 细胞和降低辅助性 细胞，抑制炎症反应，降低炎症介质对卵巢的损害 。本研究拟进一步探讨补肾活血方对于肿瘤坏死因子 （，）与 干扰素（，）表达的影响，探讨朱氏调经方治疗 的潜在作用机制，现报道如下。资料与方法 一般资料选取 年 月至 年 月岳阳医院收治的肾虚血瘀型 患者 例作为研究对象。根据随机数字表法将分组结果装入不透明信封，按照患者进入研究的先后顺序，根据相应信封中的分组进行入组，分为观察组（，脱落例），对照组（，脱落 例）。观察组年龄 岁，平均年龄（）岁；病程小于 年有 例，年共 例，大于年有例；平均病程（）年。对 照 组 年 龄 岁，平 均 年 龄（）岁；病程小于 年有 例，年共 例，大于 年共 例；平均病程（）年。组患者年龄、病程差异无统计学意义（），具有可比性。研究经由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会审核批准（伦理审批号：伦理审查 号）。诊断标准 西医诊断标准根据 早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识 拟定 ：）年龄 岁；）月经量少、稀发或停经个月（排除妊娠）；）血清性激素指标：至少 次基础血清 （次检查需要间隔至少 周）。全部符合上述 点时方可诊断。中医辨病辨证标准参照 中药新药临床研究指导原则 及 中医妇科学 拟定 肾虚血瘀型辨证标准 。其中主证包括：经期不规则（月经先期或后期）、经量减少、经行血块或经闭不行、腰膝酸软、肢倦神疲、可伴不孕。次证：潮热出汗、感觉异常、易激动、失眠、抑郁、眩晕、性交痛、性欲淡漠、骨关节肌肉痛、头痛、心悸、皮肤蚁行感、健忘。舌脉：舌质淡红或淡黯，苔薄，脉沉细、沉涩或沉弦。其中主证必备，次证兼有 项或 项以上，结合舌脉即可诊断。纳入标准）年龄 岁发育正常的育龄期女性；）符合上述 的西医诊断标准及肾虚血瘀证的中医辨证标准；）患者入组前 个月未接受激素治疗；）自愿参加本研究，遵从本研究治疗方案并签署知情同意书。排除标准）处于急性炎症期或肿瘤疾病使用放化疗患者；）合并器质性疾病如生殖道畸形、性腺发育不全等或已经行双侧卵巢切除术；）合并严重原发基础疾病，如糖尿病、免疫系统疾病等；）合并严重的心理障碍、癫痫等精神神经疾病；）重度过敏性体质及对本研究涉及药物过敏；）正在使用其他药物治疗该病或参与其他药物临床试验。脱落与剔除标准）不能遵从本研究方案治疗；）因身体情况变化而符合排除标准；）被误纳；）出现严重不良事件经评估不再适合继续参与研究；）主动要求退出；）治疗过程中妊娠。治疗方法观察组采用朱氏调经方治疗，方药组成：巴戟天 、黄芪 、当归 、菟丝子 、党参 、紫河车粉 、覆盆子 、熟地黄 、淫羊藿 、丹参 ，统一由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院中药房提供代煎服务，每贴中药煎汁 袋，袋，次 ，袋 次，口服时冲入紫河车粉 ，不间断连续服用 个月经周期，月经期间不停药。对照组采用雌二醇片 雌二醇地屈孕酮片复合包装 芬吗通，规格：雌二醇 （白）雌二醇 地屈孕 酮 （灰）（，荷兰，生产批号：）口服序贯治疗，从月经第 天开始，前 ，每日口服雌二醇片（白）片，后 ，每日口服雌二醇地屈孕酮片（灰）片，共服 为 个疗程。并于第 天起继续按上述方法开始下一个疗程，连续服用 个疗程。观察指标 中医证候评分参照 中药新药临床研究指导原则制定中医证候评分标准并观察中医证候的变化及改善情况。肾虚血瘀型中医证候评分包括腰膝酸软、潮热汗出、耳鸣、失眠、易激动、抑郁、眩晕、疲乏、骨关节和（或）肌肉疼痛、头痛、心悸、皮肤蚁行感、性交痛、性欲淡漠、健忘。每种症状按轻重程度评为 分，乘以症状评分指数，满分为 分。世界中医药 年 月第 卷第 期 月经症状评分月经症状评分包括月经周期是否规律；经期长短；经量；经色；经质。每种症状按轻重程度评为 分，满分 分。血清性激素水平患者月经周期第 天时抽取上肢静脉血 ，闭经或月经逾期 个月未至者抽血时间不限，测定患者 、黄体生成素（，）、雌二醇（，）、抗米勒管激素（，）水平。将采集血液室温静置 后，用 低温离心机离心 （离心半径 ）转速 ，吸取上清液，采用酶联免疫吸附试验法测定。血清 、水平患者月经周期第 天时抽取上肢静脉血 ，闭经或月经逾期 个月未至者抽血时间不限。于离心机中离心 （离心半径 ）转速 ，取上清液，采用酶联免疫吸附试验法测定。卵巢超声影像学检测于月经周期第 天由岳阳医院超声科程遵华副主任医师行子宫及双侧卵巢超声检测（如月经超 个月未至则于就诊当日行超声检查），将彩色多普勒框置于卵巢，测量双侧卵巢动脉收缩期血流流速峰值（，）及动脉阻力指数（，）。疗效判定标准参照 中药新药临床研究指导原则 制订中医证候疗效判定标准，分为痊愈、显效、有效、无效。痊愈：证候基本消除，疗效指数 。显效：证候明显好转，疗效指数 。有效：证候有所好转，疗效指数 。未愈：证候无变化甚或加重，则疗效指数 。疗效指数 （治疗前中医证候评分 治疗后中医证候评分）治疗前中医证候评分 。总有效率 （痊愈例数 显效例数 有效例数）总病例数 。统计学方法采用 统计软件进行数据分析，取 ，计量资料若符合正态分布且方差齐性以均数 标准差（珋 ）表示，组间比较采用独立样本 检验，组内比较采用配对 检验；计量资料不符合正态分布即使用中位数（四分位间距）统计，组间比较用秩和检验进行统计；计数资料使用频数、百分比统计描述，并采用 检验统计分析。结果 治疗前后中医证候评分比较组患者治疗前证候评分差异无统计学意义（），与对照组比较，治疗后观察组患者中医证候评分明显降低，差异有统计学意义（）。见表 。表 组患者中医证候评分比较（珋 ，分）组别治疗前治疗后治疗前后差值观察组（）对照组（）注：与本组治疗前比较，；与对照组同期比较，中医证候疗效比较治疗后，观察组患者对中医证候疗效优于对照组中医证候疗效，差异有统计学意义（）。见表 。表 组患者中医证候疗效比较 例（）组别显效有效无效总有效观察组（）（）（）（）（）对照组（）（）（）（）（）注：与对照组比较，治疗前后月经症状比较治疗前 组患者月经症状评分、周期评分、经期评分、经量评分差异均无统计学意义（均 ），治疗后 组患者月经症状评分均较前改善，差异均有统计学意义（均 ），组评分比较，差异无统计学意义（）。治疗后，组患者月经周期、经期和经量均比治疗前得到明显改善，差异均有统计学意义（均 ）。对照组改善月经周期作用优于观察组，差异有统计学意义（），观察组与对照组在改善经期与经量方面比较，差异均无统计学意义（均 ）。见表 。治疗前后血清激素水平比较治疗前 组患者血清激素水平比较，差异无统计学意义（）；与治疗前比较，组患者治疗后血清 、水平下降，差异均有统计学意义（均 ），组患者 水平比较，差异无统计学意义（）、观察组 水平优于对照组，差异有统计学意义（）；与治疗前比较，治疗后 组患者血清、水平均上升，差异均有统计学意义（均 ），组治疗后差异无统计学意义（）。见表。治疗前后血清 、水平比较组患者治疗前的血清 、水平差异均无统计学意义（均 ）；与治疗前比较，组患者治疗后血清 水平均下降，差异均有统计学意义（均 ），治疗后 组比较差异无统计学意义（）。与治疗前比较，组患者治疗后血清 水平均下降，差异均有统计学意义（均 ）；组患者治疗后血清 水平治疗，差异有统计学意义（），观察组变化显著大于对照组，差异有统计学意义（）。见表 。，表 组患者月经症状评分比较（珋 ，分）组别月经症状月经周期月经经期月经经量观察组（）治疗前 治疗后 对照组（）治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组同期比较，表 组患者血清激素水平比较（珋 ）组别 （）（）（）（）观察组（）治疗前 治疗后 对照组（）治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组同期比较，表 组患者治疗前后血清 、比较（珋 ）组别 （）（）观察组（）治疗前 治疗后 对照组（）治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组同期比较，治疗前后超声影像学指标比较组患者卵巢动脉 、在治疗前差异均无统计学意义（均 ）。与治疗前比较，治疗后 组患者卵巢动脉 均上升，差异均有统计学意义（均 ），组比较差异无统计学意义（）。与治疗前比较，治疗后观察组 降低，差异有统计学意义（），与对照组比较，差异有统计学意义（）。见表 。表 组患者治疗前后卵巢动脉 、比较（珋 ）组别 （）观察组（）治疗前 治疗后 对照组（）治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组同期比较，讨论国医大师朱南孙教授认为 的病因可从 金匮要略 提及的“因虚、积冷、结气”个方面解释：“经水出诸肾”，肾虚则气血生化无源，冲任衰少，胞宫失养；现代人生活方式多贪凉饮冷，不重保暖，肾阳受损而失温煦之职，寒凝胞脉，闭阻不行；更有妇人心思婉曲，情志不遂，气机郁滞，不能行血，而成血瘀之证。以上种种皆导致胞宫不得按时满溢，发为本病。据此，朱南孙教授将 年行医经验总结为朱氏调经方 ，该方以巴戟天、淫羊藿为君，温复下焦阳气，使血得温则行；臣以党参、丹参、当归、黄芪 味益气健脾，养血活血；佐以熟地黄滋补肾精；使药以菟丝子、覆盆子平补肝肾，更加入紫河车益精填髓。该方寓通于补，共奏补肾调经，益气活血之功。研究结果提示观察组治疗后月经情况及中医证候较治疗前显著改善，证候疗效优于对照组，充分显示了中医整体观和辨证论治优势，证实朱氏调经方在临床上可有效缓解多种不适症状，提高 患者生命质量、减轻患者思想负担，缓解焦虑情绪，更有利于患者积极主动配合治疗。的发病机制众说纷纭，免疫因素引起的慢性低度炎症可能是导致 的重要因素 。国外一项研究发现，患者的中性粒细胞 淋巴细胞比值明显升高，并且和 水平正相关 ，这提示了机体炎症状态可能是 发病过程中的关键环节。是由 细胞所分泌的细胞因子，它可以促进 细胞增殖分化、分泌抗原及诱导杀伤细胞分化和增强其功能，诱发自身免疫性卵巢炎，破坏卵泡的颗粒细胞 ，。而 由巨噬细胞产生，作为重要的炎症介质，也可作用于 细胞，促进其世界中医药 年 月第 卷第 期增殖、分化及抗体产生，诱导局部炎症反应，免疫攻击可造成卵巢组织形态及卵巢功能损伤，诱导颗粒细胞凋亡的发生，加速卵巢储备的消耗 。研究表明，与 在卵巢组织的蛋白及基因表达增多，可能增强卵巢颗粒细胞上一系列细胞因子的表达产生自身免疫反应，导致卵泡提前闭锁 。综上所述，朱氏调经方能够有效改善 患者中医证候及月经症状，调节下丘脑 垂体 卵巢轴的功能，增加卵巢血供同时显著降低外周血 及 水平，通过抑制机体炎症反应，改善免疫平衡状态，从而改善卵巢功能。这可能是朱氏调经方针对 疗效的作用机制之一。从长远角度来看，朱氏调经方在安全性评估、远期疗效、提高有生育需求 患者妊娠率及改善负性情绪和抑郁状态方面均有很大的挖掘潜力，在未来希望能进行更多大样本、多中心的临床研究，以期在改善育龄女性生命质量，保护生育力方面做出更大的贡献。利益冲突声明：无。参考文献 陈子江，田秦杰，乔杰，等 早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识 中华妇产科杂志，（）：中华医学会妇产科学分会绝经学组 早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识 中华妇产科杂志，（）：袁丽芳，黄伟育，覃爱平，等 免疫抑制剂在卵巢功能保护应用中的研究进展 生殖医学杂志，（）：程姣姣，阮祥燕，冯欣，等 生育力保护保存与早发性卵巢功能不全的防治 临床药物治疗杂志，（）：夏艳秋，宋靖宜，董莉 补肾活血方治疗卵巢早衰 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