PK-PD理论在抗菌素应用中的意义.ppt

抗生素的PK/PD理论及其在重症感染中的应用 一、药动学及药效学相关概念二、抗生素的PK/PD分类及依据三、PK/PD指导不同类抗菌药物的应用四、重症感染治疗的几个原则 PK/PD 基本概念 PKPK（药物代谢动力学）：（药物代谢动力学）：机体对药物产生的处置机体对药物产生的处置作用，作用，包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄(ADME)(ADME)的动态变化过程。的动态变化过程。PDPD（药物效应动力学）：（药物效应动力学）：药物对机体产生的生物药物对机体产生的生物效应，效应，包括药物对机体的治疗作用和不良反应。包括药物对机体的治疗作用和不良反应。PK相关参数峰浓度（峰浓度（peak concentration,peak concentration,CmaxCmax）：）：药物吸收过程中的最大浓度药物吸收过程中的最大浓度达峰时间（达峰时间（peak time,peak time,TmaxTmax）：）：药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间血药浓度时间曲线下面积（曲线下面积）：血药浓度时间曲线下面积（曲线下面积）：（area under the curve,area under the curve,AUCAUC）描述吸收到体内药物的总量描述吸收到体内药物的总量PD相关参数最低抑菌浓度最低抑菌浓度(MICMIC)、最低杀菌浓度、最低杀菌浓度(MBCMBC)：指抑制指抑制(或杀灭或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度细菌的抗菌药物最低浓度抗菌素后效应抗菌素后效应(postantibiotic effect,(postantibiotic effect,PAEPAE)：指细菌与抗生素短暂接触指细菌与抗生素短暂接触,当药物清除后当药物清除后,细菌生长仍然细菌生长仍然受到持续抑制的效应。受到持续抑制的效应。PAEPAE机理：机理：在药物清除后，药物在细菌靶位仍然结合而在药物清除后，药物在细菌靶位仍然结合而致细菌非致死性损伤、再生长延迟。致细菌非致死性损伤、再生长延迟。影响影响PAEPAE的因素：的因素：细菌的种类和接种量；细菌的种类和接种量；细菌与药物接触时间；细菌与药物接触时间；抗菌药物种类和浓度；抗菌药物种类和浓度；联合用药联合用药PD相关参数防耐药突变浓度（防耐药突变浓度（MPCMPC）：）：防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度耐药突变选择窗（耐药突变选择窗（MSWMSW）：）：是是MPCMPC与与MICMIC之间的浓度范围之间的浓度范围这些参数主要着眼于控制感染的同时限制耐药突这些参数主要着眼于控制感染的同时限制耐药突变体的选择能力变体的选择能力PK/PD相关参数突变选择窗（MSV）及防突变浓度（MPC）一、药动学及药效学相关概念二、抗生素的PK/PD分类及依据三、PK/PD指导不同类抗菌药物的应用四、重症感染治疗的几个原则 根据根据药物的抗菌作用与血物的抗菌作用与血药浓度或作用度或作用时间的相关性，的相关性，大致可将其分大致可将其分为三三类：浓度依度依赖性：性：抗生素抗生素杀菌作用与菌作用与临床效果与床效果与药物物浓度相关。度相关。时间依依赖性：性：抗生素的抗生素的杀菌作用随抗生素作用菌作用随抗生素作用时间 增加而增加。增加而增加。与与时间有关但半衰期有关但半衰期较长或或PAE较长：此种分此种分类也也为不同不同药物依据物依据PK/PD参数参数设计给药方案方案提供重要依据。提供重要依据。抗生素的分类及依据依据PK/PD抗菌药物分类浓度依赖性浓度依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长杀菌作用取决于峰浓度杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用取决于与细菌接触时间时间依赖性且PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、棘白菌素类多数-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类、利奈唑胺阿奇霉素、四环素类、糖肽类、唑类抗真菌药 主要参数AUIC=AUC0-24/MIC90 Cmax/MIC90 主要参数TMIC主要参数 AUIC=AUC/MIC 一、浓度依赖性抗菌素1.代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素氨基苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B B2.药物特点：其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。不密切。可以通过提高可以通过提高CmaxCmax来提高临床疗效，但来提高临床疗效，但CmaxCmax不能超过最低毒不能超过最低毒性剂量性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。3.评价参数 ：SBA SBA（血清杀菌活性）、（血清杀菌活性）、FBAFBA AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)、Cmax/MIC Cmax/MIC4.合理应用的关键：增加增加AUCAUC0-240-24/MIC/MIC 和和Cmax/MIC Cmax/MIC 保证每日剂量，而给药次数参考半衰期尽可能减少。氟喹诺酮类、保证每日剂量，而给药次数参考半衰期尽可能减少。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可每日一次给药。氨基糖苷类等可每日一次给药。SBA或FBASBA：指给药后在指给药后在1818-24h24h内可以杀灭内可以杀灭99.9%99.9%细菌的最大血清或体液稀释细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与倍数，它与血药浓度成正比，与MBCMBC成反比，是反映成反比，是反映PK/PDPK/PD的综合参数。的综合参数。研究表明研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值等严重感染，峰值SBASBA应大于应大于8 8，临床治疗方有效。，临床治疗方有效。FBA：可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。1 1、王睿主编，临床抗菌治疗手册、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版第一版.人民军医出版社，人民军医出版社，19941994；79-82 79-82 2 2、Lorian V.Antibiotics in Laboratory Medicine.4th edit,Williams&WilkinsLorian V.Antibiotics in Laboratory Medicine.4th edit,Williams&Wilkins AUIC 指给药指给药24h24h内的内的AUCAUC与与MICMIC比值比值 氟喹诺酮类氟喹诺酮类或或氨基糖苷类氨基糖苷类药物对药物对G-G-杆菌的杆菌的AUICAUIC应至少应至少125 SIT-1h 125 SIT-1h，对，对G+G+球菌则为球菌则为30 SIT-1h30 SIT-1h。(SIT(SIT：serum inhibitory titreserum inhibitory titre，血清抑菌滴度，血清抑菌滴度)临床应关注临床应关注AUCAUC与与MICMIC的比值。如体外的比值。如体外MICMIC值过值过高，而该药高，而该药24h AUC24h AUC面积小面积小,增加药物剂量，提高增加药物剂量，提高其其AUCAUC面积会带来毒副作用，尤其是氨基糖苷类抗面积会带来毒副作用，尤其是氨基糖苷类抗菌素。菌素。Schentag JJ.J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Schentag JJ.J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD.et al.J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86Lister PD.et al.J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86 Cmax/MIC 氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MICCmax/MIC至至8-108-10之间，临床才能达到之间，临床才能达到较高有效率。较高有效率。MIC对浓度依赖性抗生素PD的影响MICMIC升高：升高：Cmax/MIC Cmax/MIC AUC 0-24h/MIC AUC 0-24h/MIC 明显降低明显降低 抗菌活性明显下降抗菌活性明显下降二、时间依赖性抗菌素1.代表药物：-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类2.药物特点：当血药浓度致病菌4-5倍MIC时，其杀菌效果达到饱和；随药物浓度MIC的时间（占24小时的百分比）增加，杀菌活性不断增加 3.评价参数：%TMIC 血药浓度超过MIC90维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%of dose interval）4.合理应用的关键：优化细菌暴露于药物的时间超过用药间歇 40%为敏感限40%用药间歇抗菌素血清浓度(C)用药间歇(hours)PD 敏感限(mg/L)Acar.J Chemother 1999;11:4450MICTMIC与疗效的关系对于-内酰胺类药物，%TMIC的时间达到40%-50%，细菌的清除率可达85%以上%TMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%TMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意 但对于多重耐药菌，%TMIC需要大于90%以上MIC与TMIC的关系三、时间依赖且PAE较长的抗菌药物代表药物：阿奇霉素等部分大环内酯类阿奇霉素等部分大环内酯类 、碳青霉烯类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。糖肽类、唑类抗真菌药等。评价指标：AUC/MIC AUC/MIC，TMIC TMIC T1/2 T1/2 PAE PAE 如氟康唑，如氟康唑，AUCAUC0-0-/MIC=20/MIC=20可获得较好疗效。可获得较好疗效。一、药动学及药效学相关概念二、抗生素的PK/PD分类及依据三、PK/PD指导不同类抗菌药物的应用四、重症感染治疗的几个原则 1、氨基糖苷类日剂量单次给药1 1、氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷、氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类类Cmax/MICCmax/MIC与临床疗效呈正相关。与临床疗效呈正相关。2 2、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的多次给药更高的CmaxCmax，使，使Cmax/MICCmax/MIC比值增大，从比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。而明显提高抗菌活性和临床疗效。3 3、其耳、肾毒性较大，其耳、肾毒性较大，应注意应注意CmaxCmax不得超过最低不得超过最低毒性剂量，应注意单次投药最大剂量。毒性剂量，应注意单次投药最大剂量。氨基糖苷类药物每日一次和每日三次 使用之间的比较2、氟喹诺酮类药物PK/PD研究1.1.氟喹诺酮类抗菌药属于浓度依赖性抗菌药物，氟喹诺酮类抗菌药属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。且具有较长的抗生素后效应。2.2.评价参数：评价参数：Cmax/MICCmax/MIC、AUC/MICAUC/MIC 研究表明对革兰阴性菌的研究表明对革兰阴性菌的2424小时小时AUC/MICAUC/MIC比值应比值应在在100100以上；对肺炎链球菌的以上；对肺炎链球菌的2424小时小时AUC/MICAUC/MIC比值比值应达应达25-3025-30；Cmax/MICCmax/MIC达达8-108-10较为合适较为合适3.3.给药间隔时间可参考给药间隔时间可参考Cmax/MICCmax/MIC、AUC/MIC AUC/MIC、T1/2T1/2和和PAEPAE，多数为日剂量，多数为日剂量1-21-2次给药。次给药。3、-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素为时间依赖性，评价参数内酰胺类抗生素为时间依赖性，评价参数:%TMIC:%TMICT1/2 T1/2 为为1-21-2小时的小时的-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日啶、头孢噻肟等，每日2-32-3次给药，即可使大部分给药间隔时间中药次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于物浓度高于MICMICT1/2T1/2为为30-60min30-60min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药药碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAEPAE，因此临床应用该类药物时，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-32-3次的给药方案次的给药方案 增加每天给药次数 延长点滴时间ParameterParametera a (U)(U)1g,q8h1g,q8h间歇注射间歇注射 q8h,3hq8h,3h 注射 1 g1 g2 g2 gC Cmaxmax (g/ml)g/ml)112.52 112.52 34.33 34.3330.24 30.24 10.71 10.7167.09 67.09 31.00 31.00 MIC%MIC%T T MIC(MIC(g/ml)g/ml)161628.33 28.33 11.67 11.6737.78 37.78 20.57 20.5757.89 57.89 24.26 24.26 8 845.89 45.89 22.90 22.9058.11 58.11 24.38 24.3872.89 72.89 22.40 22.404 457.00 57.00 24.82 24.8272.67 72.67 21.97 21.9785.56 85.56 16.42 16.421 174.67 74.67 17.94 17.9493.56 93.56 6.84 6.8498.56 98.56 3.28 3.28美平：半小时注射和延长注射时间的药效学比较Jaruratanasirikul S,Antimicrob Agents Chemother.2005;49(4):1337-9.美平不同给药方案抗铜绿假单胞菌达标率 MIC MIC%抑菌率抑菌率1g q8h 1g q8h 3h3h1g q8h 1g q8h 1h1h0.5 q8h 3h0.5 q8h 3h0.5 q8h 1h 0.5 q8h 1h 0.5 q6h 1h0.5 q6h 1h0.250.2510010099.9799.9710010098.6598.6599.8499.840.50.510010099.8299.8210010095.495.499.3699.361 110010099.2899.2810010089.6589.6597.0497.042 210010096.2196.2199.2599.2565.4565.4588.0488.044 499.199.181.0881.0879.679.631.931.963.0263.028 879.679.623.1223.1214.214.24.44.419.0819.08161614.214.20 00 00 00 032320 00 00 00 00 086.486.479.579.579.379.367.567.576.476.4 Lomaestro,Antimicrob.Agents Chemother.2005;49(1):461-463.4、大环内酯类PK/PD研究大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。有较长的抗生素后效应。评价参数：评价参数：TMIC TMIC、T1/2T1/2和和PAEPAE某些大环内酯类药物某些大环内酯类药物T1/2T1/2较长，可考虑特殊的给较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆药方案。如阿齐霉素血浆T1/2T1/2 为为24h24h，组织，组织T1/2T1/2可达可达72h,72h,连续三日给药，停药七天，仍可使连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。组织中保持有效浓度。一、药动学及药效学相关概念二、抗生素的PK/PD分类及依据三、PK/PD指导不同类抗菌药物的应用四、重症感染治疗的几个原则 来自WHO的警告 在发达国家无效抗菌素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗菌素终将导致耐药菌株的不断生长。（Reuters Health Information Sept.12,2001）临床不规范的给药方式的不良后果常见不规范的给药方式：1.抗菌谱未完全覆盖 2.给药延迟 3.剂量不足不良后果：1.细菌不能彻底清除 2.耐药细菌的产生 无药可用花费大临床失败重症感染治疗的几个原则1.及时应用及时应用2.负荷剂量负荷剂量3.联合用药联合用药4.充分剂量充分剂量 1.脓毒症休克患者：低血压出现后应尽可能早的应用抗生素！2012年SEPSIS指南建议应于入院后1小时内小时内开始应用广谱杀菌药物！2.复杂危重病患者，高度怀疑球菌、杆菌及真菌混合感染者，“重拳出击”：广谱、杀菌、全覆盖！及时应用负荷剂量 1一.MRSA的治疗 1.替考拉宁 血清蛋白结合率高，负荷剂量有助于尽快达到有效杀菌浓度 负荷剂量：400mg，Ivggt，q12h，3次，不管肾功能情况 维持剂量：400mg，Ivggt，qd，需要根据肾功能减量 2.万古霉素 预测万古霉素药效的重要参数AUC/MIC应400mg/(Lh)。当MIC1mg/L时，为使AUC/MIC达标，应保持谷浓度在15-20mg/L,因此正常成人推荐剂量是每次15-20mg/kg,8-12h一次，肾功能减退酌减。若用于严重MRSA感染，需要先给与25-30mg/kg的负荷剂量，并保证谷浓度在20-25mg/L。当MIC2mg/L时，应换用利奈唑胺，因为增加剂量也无效，且会增加肾毒性。负荷剂量 2二.多耐药G-杆菌的治疗 1.替加环素：首次负荷剂量100mg，以后50mg，Q12h 2.美罗培南：先给与0.5g，中心静脉缓慢推注，接着按照1g，3小时匀速输注，Q8h 3.多粘菌素B、E 三、抗真菌药物首剂 mg维持剂量 mg频次疗程氟康唑800400mgQd伏立康唑400200Q12h卡泊芬静7050Qd联合用药 1.对于多耐药菌常规给药剂量不能达到有效杀菌浓度，尤其是MIC较高的菌株，需要联合用药并给与充分剂量 碳青霉烯类耐药的G-杆菌常用的联合用药方案：1.碳青霉烯类联合舒巴坦或舒普深 2.碳青霉烯类联合替加环素或者多西环素 3.替加环素联合舒巴坦2.复杂危重病患者，高度怀疑球菌、杆菌及真菌混合感染者，“重拳出击”：广谱、杀菌、全覆盖充分剂量 1 作为联合方案中的基本药物，碳青霉烯类应给与充分剂量：1.美罗培南：2g，Q8h，静滴3-4小时 2.亚胺培南：1g，Q6h，静滴 3.舒巴坦总量：9-12g/d，分次静滴，6-8h一次 4.替加环素首剂 200mg，以后100mg，Q12h，静滴充分剂量 2浓度依赖性抗生素在严重耐药菌感染治疗：1.氨基糖苷类：阿米卡星 ICU和癌症合并粒细胞缺乏患者：20-25mg/kg 需要检测血药浓度和肾功能 2.喹诺酮类 环丙沙星 400mg，Q8h，静滴 左氧氟沙星 500mg，Q12h，静滴