CKD-MBD与新型磷结合剂.ppt

11thApr2013,ShanghaiCKD-MBD与新型磷结合剂与新型磷结合剂2目录CKDMBD与高磷血症定义与诊断高磷血症是CKD-MBD的核心环节高磷血症的危害高磷血症治疗及磷结合剂选择高磷血症的治疗策略传统磷结合剂碳酸镧不含钙的新一代强效磷结合剂CKD-MBD与高磷血症与高磷血症To be as brave as the people we help4CalciumPhosphateParathyroid hormoneVitamin DBone turnoverMineralisationVolumeLinear growthStrengthVascular or soft tissue calcificationMoe et al KI 2006CKD-MBD临床危害National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2003;42(suppl 3):S1-S201.Block GA,et al.J Am Soc Nephrol.2004;15:2208-2218.Kestenbaum B,et al.Eur J Clin Invest.2007;37:607-622.Goodman WG,et al.Am J Kidney Dis.2004;43:572-579.Moe S,et al.Kidney Int.2006;69:1945-1953.实验室检查异常实验室检查异常血管及软组织钙化血管及软组织钙化肾性骨病肾性骨病骨痛骨折甲旁亢心血管事件增加住院率增加死亡率增加临床危害临床危害高磷血症是CKD-MBD发生的关键高磷血症的危害死亡率增加死亡率增加高磷血症继发性甲旁亢骨代谢紊乱血管及软组织钙化抑制活性vitD合成血磷水平每升高1mg/dl,CKD患者死亡风险升高18%JAMA 2011,305:1119-1127Block GA et al.JASN 2004;15:220818N=40,538血磷,mg/dL3(9(2.9)34(0.971.3)0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2死亡风险(RR,95%CI)K/DOQI目标范围3.55.5mg/dL(1.11.78mmol/L)2.4高磷血症高磷血症是死亡率的一个独立危险因素是死亡率的一个独立危险因素高磷血症治疗及磷结合剂选择高磷血症治疗及磷结合剂选择随CKD进展，血磷水平逐渐升高10CraverL,etal.NephrolDialTransplan.2007;22(4):1171-1176.*P0.05CKD3vsCKD4;*P0.05CKD4vsCKD53.03.54.04.55.05.5血磷平均浓度(mg/dL)CKD1期CKD2期CKD3期CKD4期CKD5期*血磷水平从CKD3期开始呈进行性上升，4期显著升高我国高磷血症的患病率明显高于西方发达国家11高磷血症的发生率(%)研究显示：我国超过半数以上的透析患者血磷水平5.5mg/dL（1.78mmol/L）1.DialysisOutcomesandPracticePatternsStudy:DOPPSannualreport.:;2010.http/www.dopps.org/annualreport/index.htm;2.KongXL,etal.BMCNephrol.2012;21;13(1):116.高磷血症的治疗策略饮食限制：依从性差；过度限制会导致营养不良，增加死亡率。透析：透析患者每天至少摄入800-1000mg磷(每周摄入5600-7000mg)，而每次血液透析仅能清除800mg磷，每周3次透析最多可以清除2400mg磷，显著少于每周摄入量，长久下去必然导致体内磷超负荷。磷结合剂磷结合剂的种类含铝磷结合剂，如：氢氧化铝，由于铝在人体蓄积易导致铝中毒，因此氢氧化铝目前已很少使用。含钙磷结合剂，如：碳酸钙、醋酸钙，长期服用增加体内钙负荷，易发生高血钙，增加血管钙化风险，使用受限制。非铝非钙类磷结合剂，如：碳酸镧、司维拉姆，新一代磷结合剂，不含铝和钙元素，是高磷血症患者的新选择。含铝的磷结合剂有效、短期迅速降磷铝中毒：贫血、骨病、中枢神经系统损害仅作短期治疗脑部病变&痴呆小细胞性贫血软骨病含钙磷结合剂显著增加动脉钙化风险存在冠状动脉钙化（CAC）的患者口服钙剂的剂量显著高于不存在CAC的患者1一些研究显示，与含钙磷结合剂相比，非钙磷结合剂可延缓动脉一些研究显示，与含钙磷结合剂相比，非钙磷结合剂可延缓动脉钙化进展钙化进展2,3钙剂日均剂量(mg/日)不存在CAC的患者(n=25)存在CAC的患者(n=14)P=0.021.GoodmanWG,etal.NEnglJMed.2000;342(20):1478-1483.2.KalilRS,etal.JAmSocNephrol.2009;20:399A.3.ChertowGM,etal.KidneyInt.2002;62(1):245-252.15血管钙化的后果高磷血症若未得以控制，其长期最显著的并发症为血管钙化1。血管钙化是一个动态矿化的过程，高磷血症可诱导血管平滑肌细胞转化为成骨样细胞，成骨样细胞可引起局部钙化2。血管钙化的后果1毛细血管和小动脉钙化可导致坏死性皮肤病变或皮下出血性病变。钙在心瓣膜的沉积可作为全身血管钙化的标志。钙沉积于心脏组织会扰乱心脏传导系统，导致严重的心律失常。对于CKD5期的血液透析患者，动脉内壁钙化可增加死亡风险。161.LedererE.Hyperphosphatemia.Availablefrom:http:/ VP et al.:Semin Dial.2006;19:195成骨细胞成骨细胞类骨质类骨质钙化骨钙化骨钙化前缘钙化前缘骨组织无毒性证据Dammentet al,2004.JASN,15,271A(AbstractF-P0948).StudiesLAM-IV-301,LAM-IV-303andLAM-IV-307接受治疗接受治疗ESRD患者骨患者骨镧水平镧水平15年预测值年预测值所有吸收入骨的药物所有吸收入骨的药物量量不被清除不被清除(46g/g)动物实验中的最高动物实验中的最高浓度浓度(90g/g)无毒性发生无毒性发生镧暴露镧暴露1年，年，2次骨活检次骨活检对照组对照组1年，年，2次骨活检次骨活检307镧镧307对照对照301镧镧所有镧所有镧线性相关性（所有镧）线性相关性（所有镧）治疗年数治疗年数骨镧（骨镧（g/g净体重）净体重）LanthanumCalcium碳酸镧治疗1年改善骨活性DHaesePC,etal.KidneyInt2003;63(S85):73-78.MallucheHH,etal.ClinNephrol2008;70:285-2953839396年延长研究：碱性磷酸酶和骨钙素的稳定性HutchisonAJ,etal.NephronClinPract2008;110:c15-c23.骨钙素(mmol/L)碱性磷酸酶(ng/ml)碱性磷酸酶碱性磷酸酶:n 44 46 45 18 33 18 4骨钙素骨钙素:n 43 47 45 17 35 20 5碱性磷酸酶(ng/ml)骨钙素(mmol/L)4M32 bl 1dik gn Pb#DAA接受氯化镧治疗大鼠肝组织电镜扫描剂量:0.3mg/kg/天IV,4周肝细胞肝细胞肝细胞胆小管紧密结合镧镧镧碳酸镧在肝脏的转运碳酸镧在肝脏的转运RoelsFBervoetsA.etal.KidneyInt2009;75:389-39840肝脏镧局限肝脏镧局限于溶酶体中于溶酶体中SPD0099研究Spraque-Dawley大鼠混合型(雄性+雌性)数量/时间点=12剂量=1500mg/kg/天La2(C03)3给药途径=胃管治疗时间=4周样本=停药后4,26周值=均值SD;n=12肝脏血药浓度变化停止碳酸镧治疗停止碳酸镧治疗*:p0.05 vs.NRF#:p0.05 vs.previous time point 碳酸镧治疗碳酸镧治疗LAN05研究Wistar大鼠雄性数量/时间点=6剂量=1000mg/kg/天La2(C03)3给药途径=胃管治疗时间=20周样本=第1天,1,3,6,12,26周给药值=均值SD;n=6BervoetsA.etal.KidneyInt2009;75:389-398414时肝脏镧在肝脏的转运途径肝脏镧在肝脏的转运途径内吞体内吞体-溶酶体胆小管途径溶酶体胆小管途径lysosomesendosomesNoaccumulationTranscellularTransportBervoetsA.etal.KidneyInt2009;75:389-39842ALTAST均值均值(U/L)221814106200123456年年ALT:n8789854935225n4650461833225AST:0123456年年00.10.20.30.40.5均值均值(mg/dL)胆红素胆红素n8889844935225ALT=alanineaminotransferase;AST=aspartateaminotransferaseHutchisonAJ,etal.ClinNephrol.2009;71:286-295转氨酶或胆红素在临床上无显著变化转氨酶或胆红素在临床上无显著变化无急性肝损伤或慢性肝病发生无急性肝损伤或慢性肝病发生接受碳酸镧治疗患者肝脏耐受性(欧洲和美国延伸研究)43镧对认知功能无影响 镧不通过血脑屏障镧不通过血脑屏障 碳酸镧治疗和标准治疗对患者的认知功能评分结果类似碳酸镧治疗和标准治疗对患者的认知功能评分结果类似CI indicates confidence interval.Altmann P et al.Kidney Int.2007;71(3):190-192.自基线的变化（自基线的变化（ms）180100602020基线基线第第9次随访次随访 第第12次随访次随访第第15次随访次随访第第18次随访次随访最后最后14001741783.515315361211431289121186393244777月月碳酸镧碳酸镧(n)标准治疗标准治疗(n)80400120160碳酸镧碳酸镧标准治疗标准治疗福斯利诺安全性值得信赖451.PersyVP,etal.SeminDial.2006;19:195-199.2.HutchisonAJ,etal.NephronClinPract.2008;110(1):c15-c23.3.HutchisonA,etal.NephronClinPract.2005;100(1);C8-c19.福斯利诺正确使用方法46n适应症：n福斯利诺可用于接受血液透析或持续非卧床腹膜透析(CAPD)的慢性肾衰竭患者高磷血症的治疗。n用法：n福斯利诺为口服用药，应完全嚼碎后与食物同时服用或餐后立即服用，请勿整片吞服。每次服用剂量为每日剂量除以用餐次数。n牙功能不全的患者可在用药前碾碎药片，以便服用。n用量：n福斯利诺起效剂量为750mg/天，临床研究中少数患者的最大剂量可达3750mg/天。多数患者每日服用1500-3000mg/天可将血磷控制在可接受的水平。n使用福斯利诺时应监测血磷，每2至3周逐渐调整使用剂量，直至血磷达到可接受水平，此后需定期监测血磷。福斯利诺产品说明书福斯利诺中国III期临床试验主要研究者（组长单位）梅长林教授上海长征医院(第二军医大学长征医院)研究者(以入组例数排序)1.余学清教授中山大学附属第一医院2.刘志红教授南京军区南京总医院3.王力宁教授中国医科大学附属第一医院4.陈江华教授浙江大学医学院附属第一医院5.范亚平教授南通大学附属医院6.王梅教授北京大学人民医院统计分析负责人姚晨教授北京大学临床研究所7.倪兆慧教授上海交通大学医学院附属仁济医院8.袁发焕教授第三军医大学第二附属医院（新桥医院）9.丁国华教授武汉大学人民医院（湖北省人民医院）10.陈香美教授中国人民解放军总医院11.张爱平教授济南军区总医院福斯利诺中国III期临床试验一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验031FOSRENOL(N=258)N=230482Washout (03 weeks)WeekR 1:1Placebo(N=115)FOSRENOL(N=115)TitrationMaintenance福斯利诺中国III期临床试验FOSRENOL能够迅速有效降低血磷并维持在理想水平能够迅速有效降低血磷并维持在理想水平福斯利诺中国III期临床试验FOSRENOL显著降低著降低钙磷乘磷乘积FOSRENOL显著改善著改善iPTH*#*8周末两组比较，P0.001*8周末与基线差值两组比较，P=0.017基线（滴定期末）8周末（试验组）8周末（对照组）福斯利诺中国III期临床试验：小结福斯利诺（碳酸镧）可以明显降低慢性肾衰竭患者的血磷水平持续服用福斯利诺，可将血磷有效维持在临床可接受的限度范围内，同时可改善钙磷乘积和iPTH福斯利诺可在中国患者中安全使用福斯利诺用法用量福斯利诺在中国市场中以500mg规格出售，剂型为咀嚼片剂。福斯利诺为磷结合剂，用于血液透析或持续非卧床腹膜透析（CAPD）的慢性肾功能衰竭患者高磷血症的治疗。福斯利诺为咀嚼片，不用以水冲服。福斯利诺应按分次剂量随餐或于餐后立即服用，完全咀嚼后再吞咽，不宜整片吞服。推荐福斯利诺的初始剂量为750-2250mg/天。每2-3周进行一次福斯利诺的剂量滴定，直到达到血磷的目标水平；在剂量滴定期间，应进行血磷水平监测，之后维持在一个目标水平。对大多数患者来说，要使血磷水平维持在目标水平，福斯利诺服用剂量应为2250-3000mg/天。福斯利诺特性小结新型磷结合剂，非钙制剂，对血钙水平无显著影响，不增加钙负荷对磷的亲和力最高且不受pH值影响1快速且持续稳定的控磷效果，减少死亡风险2,3更少的剂量负荷:控制血磷时每日药片负荷比其它磷结合剂更低4极低生物利用度，人胃肠道吸收0.002%,长期治疗(长达6年随访)后，无任何全身性的安全问题，包括肝脏系统、骨及中枢神经系统5患者长期服用耐受性好2,3是一种理想的磷结合剂1.Autissier V et al.Poster presented at ASN 2005 2.Hutchison AJ et al.Nephron Clin Pract 2005;100:8193.Hutchison A,Pratt R.Poster presented at ASN 20054.Hutchison A,Gill M.Poster presented at ERAEDTA 20065.Persy VP et al.Semin Dial 2006;19:195954